帕金森病的治疗现状（孙圣刚教授）课件

帕金森病的治疗现状 华中科技大学同济医学院附属协和医院 孙圣刚 一、PD治疗领域的研究 Parkinson J. An Essay on the sharking palsy. London: Snerwood, Neely and Jones, 1817. It is characterized by“involuntary tremulous”motion, with lessened muscular power, in parts not in action and even when supported, with a propensity to bend the trunk forward, and to pass from a walking to a running pace, the senses and intellect being uninjured. （不自主震颤动作伴肌力减弱，部分患者震颤不仅发生在运动时，而静 止时也有；躯干前屈，步态越走越快，感觉和智能不受损害） Parkinson未提到僵直和运动缓慢，而强调肌力减退，感觉和智能不 受损害 一、PD治疗领域的研究 1960-1967：三位先驱驱的杰出贡贡献 CarlssonHornykiewiczCotzias 发现发现 DA是脑脑内的 神经递质经递质 ，提出 PD与DA有关 PD患者纹纹状体DA缺失越 多，病情越重，首次提 出用L-dopa治疗疗疾病 成功引入L-dopa 治疗疗PD lJames Pakinson： 1817-1967（150年） 一、PD治疗领域的研究 lL-dopa：1967-2009（43年） lL-dopa在PD中的治疗地位：No.1 l评价其它疗法的标准 l所有PD患者最终都要选择L-dopa治疗 一、PD治疗领域的研究 lL-dopa应用中存在的问题： 随着病情加重，左旋多巴反应变差 一、PD治疗领域的研究 lL-dopa应用中存在的问题： 对跌倒、痴呆、姿势障碍无作用：无论如何改进 方法或增加添加剂，均不能克服此缺点 L-dopa：患者受益，但未完全正常 出现运动并发症更不正常 期待无DA类药物问世 Alpha-氨基酰胺衍生物期临床希望 Rascol O, et al. N Engl J Med, 2000, 342:1484-91 Ahlskog JE, et al. Mov Disord, 2001, 16:448-58 Hauser RA, et al. Arch Neurol, 2006, 63:1756-60 Katzenschlager et al. Neurology, 2008, 71:474-80 Parkinson Study Group. Arch Neurol, 2009, 66:563-70 lL-dopa应用中存在的问题： 出现运动并发症几率高（剂量越大越明显） L-dopa Induced Dsykinisa（LID）发生率 发表时间作者 平均随访时间异动症(%)症状波动(%) 2000年Rascol et al 5 年4534 2001年Ahlskog et al4-6 年 4040 2006年Hauser et al 4 年39.255.1 2008年Katzenschlager et al 14 年5850 2009年P.S.G. 6 年36.858.8 一、PD治疗领域的研究 PD病情进展 短半衰期的药物超过了机体的缓冲能力， 造成左旋多巴血药浓度波动 多巴胺神经元进行性变性缺失 纹状体储存和缓冲多巴胺的能力减弱 运动并发症发生 波动性刺激纹状体多巴胺受体 下游信号转导、基因表达异常 基底节放电模式改变 l LID认识现状 一、PD治疗领域的研究 LID发生机制 一、PD治疗领域的研究 lLID认识现状 Continuous Dopamine Stimulation（CDS）理念的提出 PD患者对DA浓度波动的缓冲能力减弱，同时L-dopa 半衰期短，造成对纹状体DA受体的脉冲式刺激 认为LID的发生与DA受体受到脉冲式刺激有关 因此，用DA能药物对纹状体进行持续性刺激， 有可能会推迟或阻止LID的发生 一、PD治疗领域的研究 lLID临床应用 L-dopa i.v 肠道途径 临床不适用 类胰岛素泵 小剂量L-dopa+COMT I COMT I+L-dopa与L-dopa比较：正在研究中 一、PD治疗领域的研究 lLID临床应用 L-dopa+COMT I：减少运动并发症的风险 C. W Olanow, Movement Disorders, 2008 一、PD治疗领域的研究 lCDS潜在的风险 DA受体的脱敏 DA受体的耐受 夜间可出现精神异常 解决办法：白天给药、 晚上停药（DA受体恢复） 二、关于治疗PD的国内外指南 lAmerican Neurological Association （2002年，2006年） lThe New England Journal of Medicine （2005年） lEuropean Neurological Association （2006年） lMovement Disorders Association（2006年） lMDS of China（2009年） 三、PD患者治疗的费用 ￥/片￥/天￥/月￥/年￥/片￥/天￥/月￥/年 安坦0.020.04 1.20 13.20 司来吉兰兰0.741.48 44.40 533 金刚烷刚烷 胺0.070.14 4.26 51.83 美多巴2.497.46 223.65 2721 泰舒达3.3310.00 3003600息宁2.188.72 261.60 3183 森福罗罗 （1mg） 22.3633.54 100612072 珂丹10.6732.11 963.30 11720 三、PD患者治疗的费用 l50岁发病80岁：治疗时间30年，￥45万 l60岁发病80岁：治疗时间20年，￥30万 l70岁发病80岁：治疗时间10年，￥15万 PD患者（美多巴3#/d+珂丹3#/d+森福罗1.5mg/d） 73.11元/d，2193.30元/月，26319.60元/年 四、PD治疗现状 l早期PD治疗 何时开始治疗？ 如果决定治疗，应注意什么？ 保护性治疗有作用吗？ 早期治疗的目的及如何选药？ 疗效不满意时怎样调药？ 药物治疗无效怎么办？ 四、PD治疗现状 l晚期PD治疗 症状波动治疗 剂峰异动症的处理 双相（剂峰和剂末）异动症的处理 “开”、“关”现象，冻结有办法吗？ 如何看待DBS在PD治疗中的作用？ l早期PD概定：指患者仅存在典型的PD运动症 状，而不存在治疗诱发的运动并发症，也没 有神经精神病症状和自主神经功能障碍 l治疗目标：控制运动症状、预防并发症 五、早期PD的治疗 五、早期PD的治疗 l患者开始药物治疗的最佳时机尚未明确，如果症 状影响到患者的生活，建议开始药物治疗 l开始药物治疗时应重点考虑以下两个问题：控制 症状和预防运动并发症 l其他需要考虑的因素： 社会因素 患者因素药物因素 控制症状、预防运动并 发症、安全性、使用是 否方便、价格等 症状严重程度、年龄、患 者期望值、个人体验、并 存疾病、社会经济阶层等 五、早期PD的治疗 l神经保护治疗 MAO-BI：推迟L-dopa治疗时间6个月，作用不持久（ I 、II级研究） L-dopa：无法区别是症状改善还是保护（1项研究） DA激动剂：溴隐亭、普拉克索、罗匹尼罗保护作用证据不 充分（3项研究） 抗胆碱能、金刚烷胺和COMTI无证据 利鲁唑、辅酶Q10，GDNF：用于保护治疗（现有证据不支 持） VitE：可降低PD发病率，已发病者无保护（荟萃分析） 迄今为止，临床研究尚未证实某种药物有神经保护作用 早期PD治疗药物 药物 推荐级别 控制症状预防运动并发症 左旋多巴有效 (level A)无效 (level A) 左旋多巴控释剂有效 (level A)无效 (level A) 普拉克索有效 (level A)有效 (level A) 罗匹尼罗有效 (level A)有效 (level A) 司来吉兰有效 (level A)无效 (level A) 雷沙吉兰有效 (level A)无相关推荐c 金刚烷胺有效 (level B)无相关推荐c 抗胆碱药物有效 (level B)无相关推荐c 吡贝地尔有效 (level C)无相关推荐c 恩托卡朋d无相关推荐c无相关推荐c 托卡朋d无相关推荐c无相关推荐c 外科治疗不用不用 康复治疗无相关推荐c无相关推荐c 阿普吗啡不用a不用a 双氢麦角隐亭b有效 (level A)无相关推荐c 培高力特b有效 (level A)有效 (level B) 溴麦角环肽b有效 (level B)有效 (level B) 卡麦角林b有效 (level B)有效 (level A) 麦角已脲b有效 (level B)有效 (level C) a、 早期PD 不用皮下注 射阿普吗啡 治疗 b、 培高力 特、溴隐亭 、卡麦角林 和其他麦角 衍生物有心 瓣膜纤维化 的风险，不 推荐作为一 线治疗 c 、证据不 足，不能给 出相关推荐 d、 恩托卡 朋和托卡朋 必须与左旋 多巴合用， 因为托卡朋 具有肝毒性 ，因此不推 荐用于早期 PD的治疗 五、早期PD的治疗 l早期PD治疗建议 口服DA受体激动剂。推荐年轻患者（65岁）选 择DA受体激动剂作为起始治疗。 L-dopa是控制症状最有效的药物（A级推荐）。治 疗数年后经常出现运动并发症。推荐老年人选用L -dopa。 使用L-dopa控释剂并不能减少运动并发症（A级） 可以选择低剂量DA受体激动剂和低剂量L-dopa合 用，尽管尚未明确该疗法是否具有优势。 五、早期PD的治疗 PD患者起始单药治疗后疗效不满意的调整 没有采用DA能治疗的患者，可以采取以下策略： 加用L-dopa或DA受体激动剂 是否选用L-dopa还是DA受体激动剂主要考虑以下几个因素： 控制症状：L-dopa较好 运动并发症风险：DA受体激动剂较少 神经精神并发症：DA受体激动剂较多 l年轻患者推荐选用DA受体激动剂 l老年患者推荐选用L-dopa 五、早期PD的治疗 PD患者起始单药治疗后疗效不满意的调整 已经开始DA能治疗的患者，需要根据病情进展情况调整治 疗策略： 1、如果患者在服用DA受体激动剂 l增加DA受体激动剂的剂量 l换用另一种DA受体激动剂（C级推荐） l加用L-dopa 2、如果患者在服用L-dopa l增加L-dopa剂量 l加一种DA受体激动剂 五、早期PD的治疗 PD患者起始单药治疗后疗效不满意的调整 患者出现持续性严重的震颤 如果DA受体激动剂和金刚烷胺常规治疗无效，可以考虑采 用以下策略控制静止性震颤： l抗胆碱能药物（可能有效，尽管证据不足）：但应注意其 损害认知功能的副作用 l氯氮平（B级推荐）：因为存在副作用的风险，不推荐氯 氮平作为常规治疗 l受体阻滞剂（心得安）（不能给出相关推荐） l考虑深部脑刺激术：丘脑底核刺激术应用较多，而丘脑刺 激术应用较少 五、早期PD的治疗 DA受体激动剂具体应用 l首选一线药：森福罗、泰舒达、罗匹尼罗（国内暂无） l次选二线药：溴隐亭、克瑞帕 l剂量滴定 l激动剂之间无明显优势 l不主张联合应用 l建议用推荐量 l推荐量：森福罗1.5-4.5mg/d，泰舒达100-150mg/d l激动剂间互换有效 六、晚期PD的治疗 l运动并发症的诊断应注意以下几个因素： 应注意很多患者宁可忍受开期有异动症，也不愿处于关期 运动并发症的 类型 开-关周期 运动并发 症与左旋 多巴的关系 患者日记 六、晚期PD的治疗 症状波动 l剂末现象处理建议 调整L-dopa剂量及给药次数，4-6次/d 标准片改为控释片（C级） 加用长半衰期DA激动剂：森福罗、罗匹尼罗（B级 ） 加用COMTI：珂丹（A级）、托卡朋（B级），可缩 短关期1-1.5h/d 六、晚期PD的治疗 症状波动 l剂末现象处理建议 加用MAO-BI：不推荐雷沙吉兰与司来吉兰合用， 增加心血管副作用（C级） 加用DA激动剂：无证据证明某种激动剂优于其它 激动剂，互换可有效（B级） 年轻者可加用金刚烷胺或安坦 重新分配每天饮食中蛋白量（L-dopa餐前1h，餐 后1.5h IV级） 六、晚期PD的治疗 症状波动 l剂末现象处理建议： 口服药物无效者 丘脑底核DBS（B级） 阿扑吗啡皮下注射笔（A级）或注射泵（C级） 口服L-dopa口腔崩解片，改善开期（A级） 难治性症状波动：胃造瘘灌注L-dopa肠溶胶（B级 ） 六、晚期PD的治疗 异动症的处理 l剂峰异动症的治疗 金刚烷胺（A级）：200-400mg/d 减少单次L-dopa量，增加给药次数或DA激动剂（C级） 加用氯氮平（A级）：12.5-75-200mg/d 丘脑底核DBS 持续皮下注射阿普吗啡 L-dopa控释片改为标准片（累积效应） 六、晚期PD的治疗 异动症的处理 l双相异动症的治疗 目前无特别针对双向异动症-级研究 处理剂峰异动方法适合处理双向异动 可增加L-dopa量和给药次数（有加重或诱发剂峰 异动症的可能） 六、晚期PD的治疗 l不可预测的开关现象处理 针对“off”、“on”现象临床研究少（5%） 无特别方法处理on、off现象 无证据证明剂末现象、异动症疗法对开关现象有效 专家仍建议用上述两种方法处理开关现象 七、DBS在PD治疗中RCT证据 （ANN 2006年） l丘脑底核（STN）DBS可以考虑作为PD患者改善运动功能、减少运动波动、异 动症和抗PD药物用量的治疗选择（C级） l苍白球内侧部（GPi）和丘脑腹中间核（VIM）DBS作为PD患者改善运动功能、 减少运动波动、异动症和抗PD药物用量的治疗选择的支持/不支持证据不足（ U级） l术前对左旋多巴反应性应作为丘脑底核（STN）DBS术后预后的一个预测因素 （B级） l年龄和病程可以作为丘脑底核（STN）DBS术后预后的一个预测因素（C级） 低年龄、短病程患者术后预后比高年龄、长病程患者好 l苍白球内侧部（GPi）和丘脑腹中间核（VIM）DBS术后预后的预测因素证据不 足（U级） 八、PD药物治疗总结 L-dopa总结 l谨慎地缩短给药间期，能够弥补每次服药作用时间的缩 短（剂末现象） l降低单次左旋多巴剂量能够防止单次药物作用过强（剂 峰异动症） l采用以上方法可能能够延迟运动并发症的发生 l左旋多巴的周围副作用包括胃肠道症状和心血管副作用 l左旋多巴的中枢性副作用包括症状波动、异动症、肌张 力障碍和精神症状（如意识模糊、幻觉和睡眠障碍） 八、PD药物治疗总结 多巴激动剂的总结 l早期PD推荐： 开始单用DA受体激动剂，如果不能有效控制症状加用L-dopa 开始合用L-dopa+DA受体激动剂 现在还没有研究对比这两种疗法的疗效 l大部分研究中报道的各种DA受体激动剂的UPDRS评分改善程 度都优于MAO-B抑制剂，提示DA受体激动剂的疗效可能更好 lDA受体激动剂治疗幻觉和嗜睡的副作用发