复发卵巢癌面临的问题和挑战课件

复发性卵巢癌- 面临的问题和挑战 崔 恒 北京大学人民医院妇科肿瘤中心 卵巢癌流行病学数据 一生罹患卵巢癌的风险：1/711 5年生存率(不同诊断年份)2 1990-1992 42.5% 1993-1995 43.5% 1996-2003 45% 得益于诊断、手术、化疗方面的进展，卵巢癌5年生存率 略有提高。 1. SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) Program Web site. /statfacts/html/ovary.html. Accessed April 22, 2007. 2. /csr/1975_2004/results_merged/sect_21_ovary.pdf. Accessed April 22, 2007. 来自中国肿瘤登记年报2008卵巢癌的统计报告 全国肿瘤防治研究办公室/全国肿瘤登记中心 我国的统计资料 年份发病率(/100,000）死亡率 (/100,000 20088.143.13 20098.433.38 201010.133.34 卵巢癌的现状 一个难题：无成熟的早期诊断方法； 二个70%：确诊时约70%已属晚期；治 疗后即使是已达到临床完全缓解的病人 仍有70%最终将复发； 三个进展：手术病理分期、肿瘤细胞减 灭术、紫杉醇+卡铂化疗方案 四个焦点：保留生育/生理功能、早期的 辅助治疗、晚期的治疗、复发的诊断和 治疗 复发性卵巢癌的定义和分类 复发性卵巢癌一般是指卵巢癌经初次 治疗后达到完全缓解，停用化疗6个月 以上再次发现病灶的患者。 原则上真正的复发应该是对化疗敏感 复发可以发生在初次治疗缓解以后的 任何时间, 以2-3年最为常见。 北大人民医院的数据 C组铂敏感 B组铂部分敏感 A组铂耐药 病人可以再次出现腹胀和腹部不适等症状，常 伴有不等量的腹水。 病情严重的复发患者也可根据复发的部位不同 而出现相应的症状，如侵犯膀胱出现血尿；侵 犯直肠出现便血；侵犯输尿管出现肾盂积水等 。 复发病灶广泛而严重时可直接以肠梗阻而就诊 。 妇科三合诊常可发现盆腔，特别是发生于阴道 断端上方的复发病灶；NCCN指南强调2-3个 需要做一次妇科检查 血清CA125等肿瘤标记物可进行性升高； 值得注意的是，部分患者复发初期并无任何症状 和影像学改变，但已出现血清标记物的升高。 对这部分患者，应每个月复查一次标记物，如连 续三次均进行性地成倍增高，方可以考虑复发， 并选择合适的影像学方法以进一步明确诊断。 过早采用影像学检查有可能不仅无助于发现复发 病灶，还会增加病人经济和精神的双重负担。 仅有标记物的升高通常不是治疗开始的指征，一 般认为发现病灶后再开始治疗为宜。 结论 据CA125升高对复发卵巢癌进行早期治 疗 二线治疗较延迟治疗早4.8个月(中位数） 三线治疗较延迟治疗早4.6个月（中位数） 早期治疗没有提高总生存（OS） HR=1.00, 95% CI 0.82-1.22, p=0.98 2年绝对差异（Absolute difference at 2 years ）：0.1% (95%CI -6.8, 6.3%) 早期治疗没有提高生存质量 复发卵巢癌二次减灭术复发卵巢癌二次减灭术 00.1-03.12 REOC接受二次减瘤术者 n=267 DESKTOP I：何为手术终点？ 残瘤=0 中位OS=45.2mos 残瘤 10 mm 中位 OS=19.7mos. 残瘤 1-10 mm 中位OS=19.6 mos. 0 vs 1-10mm: HR: 4.17 (CI 2,42 - 7,16); p60%,生存时间30个月 左右。 The Oncologist 2002;7(suppl 5):20-28 卵巢癌：慢性疾病 卵巢癌的治疗是一个长期过程 症状 化疗 #1 手术分期 初次肿瘤细胞减灭术 间歇性肿瘤细胞减灭术 进展 化疗 #2化疗 #3+ 支持治疗 死亡 巩固/ 维持 缓解 再次肿瘤细胞减灭术 NCCN 2011 刘琦.医学研究生学报 2010;23:1123-6. 晚期卵巢癌患者接受初始治疗(手术+化疗)后，70%的患者仍会复发。 复发性卵巢癌治疗核心问题 制定卵巢癌长期治疗规划 药物疗效 无铂间期 PFI 单药毒副作用 一，药物疗效 药物作用机制总体反应率累积毒性 托泊替康1-5拓扑异构酶I抑制剂 ORR:13-33% 铂剂敏感：33% 铂剂抵抗：12-19% 无 多柔比星脂质体6-7抑制核酸合成 ORR:17-20% 铂剂敏感：28% 铂剂抵抗：12-17% 手足综合征 (PPE) 吉西他滨8-11核苷类似物ORR:13-22%无 依托泊苷12 拓扑异构酶II抑制 剂 ORR:30% 铂剂敏感：34% 铂剂抵抗：27% 继发性白血病 紫杉醇13抑制微管解聚 ORR:7-20% 铂剂敏感：20% 铂剂抵抗：7-17% 周围神经病变 卡铂14-16DNA交联 铂剂敏感：28% 铂剂抵抗：10% 血小板减少症 1.Bookman MA, et al. J Clin Oncol 1998;16:3345-3352. 2.McGuire WP, et al. J Clin Oncol 2000;18:1062-1067. 3. Creemers GJ, et al. J Clin Oncol 1996;14:3056-3061. 4.Kudelka AP, et al. J Clin Oncol 1996;14:1552-1557. 5.Hoskins P, et al. J Clin Oncol 1998;16:2233-2237. 6. Gordon AN, et al. J Clin Oncol 2000;18:3093-3100. 7.Gordon AN, et al. J Clin Oncol 2001;19:3312-3322. 8. Friedlander M, et al. Ann Oncol 1998;9:1343-1345. 9. Shapiro JD, et al. Gynecol Oncol 1996;63:89-93. 10. von Minckwitz G, et al. Ann Oncol 1999;10:853-855. 11.Lund B, et al. J Natl Cancer Inst 1994;86:1530-1533. 12. Rose PG, et al. J Clin Oncol 1998;16:405-410. 13. ten Bokkel Huinink W, et al. J Clin Oncol 1997;15:2183-2193. 14. Gore ME, et al. Gynecol Oncol 1990;36:207-211. 15. Blackledge G, et al. Br J Cancer 1989;59:650-653. 16. Markman M, et al. J Clin Oncol 1991;9:389-393. 比比较托泊替康与较托泊替康与紫杉醇紫杉醇 治疗晚期卵巢癌有效性和安全性的治疗晚期卵巢癌有效性和安全性的 随机化多中心随机化多中心IIIIII期试验期试验 ten Bokkel Huinink W, Gore M, Carmichael J, Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol. 1997;15(6):2183-93 研究设计 *研究目的：比较托泊替康与紫杉醇治疗晚期卵巢癌女性的有效性和安全性 *主要疗效指标：缓解率、缓解时间、进展时间以及生存时间 随 机 分 组 托泊替康组（n=112 ）：1.5mg/m2输注 30分钟，每日一次 共5日，每21天重复 一次 紫杉醇组（n=114 ）：175 mg/m2输 注3小时，每21天 重复一次 以铂类为基础 的方案治疗后 复发患者（ n=226） ten Bokkel Huinink W, Gore M, Carmichael J, Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol. 1997;15(6):2183-93 研究结果有效率 托泊替康和紫杉醇的总缓解率分别为20.5%和13.2% ，两组之间无统计学显著差异（p0.138） ten Bokkel Huinink W, Gore M, Carmichael J, Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol. 1997;15(6):2183-93 20.5 13.2 0 5 10 15 20 25 和美新 (n=112)紫杉醇(n=114) 缓解率（%） 该研究的亚组分析研究结果 该研究方案还对含铂类药物治疗耐药的患 者亚组进行了比较研究 * * *铂类耐药定义为对以铂类为基础的化疗方案无反应或出现缓解后6 个月内病情进展；铂类敏感定义为出现缓解6个月后病情进展 ten Bokkel Huinink W, Gore M, Carmichael J, Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol. 1997;15(6):2183-93 13.3 28.8 6.7 20 0 5 10 15 20 25 30 35 铂类耐药患者铂类敏感患者 缓解率（%） 和美新 (n=112) 紫杉醇 (n=114) 研究结果TTP 15(6):2183-93 无铂间期（月） 二次铂剂治疗反应率（%） Blackledge et alGore et alMarkman et al 0-610 7-12291727 13-1863 19-24942733 245759 大量研究表明，随着无铂间期的延长，再次使用铂剂治疗的反应率也随之增加 。 Blackledge G,et al. Br J Cancer. 1989;59:650-653. Gore ME,et al. Gynecol Oncol. 1990;36:207-211. Markman M, et al. J Clin Oncol. 1991;9:389-393. 二，无铂间期 延长无铂间期可以提高后续治疗的客观缓解率(ORR)1 大部分接受了一线治疗的复发卵巢癌患者，接受二线治疗的时 候会比一线治疗疗效有所降低（肿瘤抵抗）。肿瘤抵抗可能是 原发性的或获得性的，获得性抵抗通常是不稳定的，可以随着 时间而消失2。因此，无铂间期越长，患者发生获得性抵抗的 可能性就越低。 因此，复发性卵巢癌临床治疗的一个重要目标就是尽量延长无 铂间期。 如果患者对一线治疗药物产生抵抗(比如DDP或CBP) ，二线 药物可以选用与一线药物无交叉耐药的药物（如托泊替康 ） 。 1.Armstrong DK. The Oncologist 2002;7(suppl 5):20-28. 2. Herzog TJ, et al.Society of Gynecologic Oncologists 33rd Annual Meeting, 2002. 多线治疗药物毒性累积 例如：卡铂的累积毒性主要是骨髓抑制（主要是血小板减少） 毒性累积后续治疗药物需减量 后续药物减量药物疗效降低 因此，有必要从治疗开始做整体治疗（包括后续）的 规划，以确保毒性累积最小，各线治疗能达到有效的 治疗剂量 三，药物毒性 托泊替康中性粒细胞减少与之前多线治疗引起的 骨髓抑制有关 4级中性粒细胞减少3/4级血小板减少症 发热性中性粒细胞减少症 血小板输血 既往使用化疗次数 既往使用化疗次数 既往使用化疗次数既往使用化疗次数 Armstrong DK. The Oncologist 2002;7(suppl 5):20-28. 托泊替康剂量限制性毒性 为中性粒细胞减少，是可预测的 托泊替康剂量限制性毒性为中性粒细胞减少，是可预 测的 重度中性粒细胞减少（4度，500细胞/mm3）最常 发生在第一疗程（60%病人），其发生率占全部疗程 的39%，中位持续时间为7天，白细胞降至最低的中 位时间为第12天 和美新产品说明书 临床试验提示（n=879），超过70%的治疗疗程中，中性粒细胞减 少能在一周内恢复（下一疗程治疗前） 后续治疗中，中位中性粒细胞最低值不再降低 托泊替康治疗后中性粒细胞减少是非蓄积的 Armstrong DK, Spriggs D, Levin J. et al. Hematologic Safety and Tolerability of Topotecan in Recurrent Ovarian Cancer and Small Cell Lung Cancer: An Integrated Analysis. Oncologist 2005;10;686-694 和美新治疗后的中性粒细胞减少是可控制的 在任何疗程中，若出现严重中性粒细胞减少，可采用 以下措施： 后续疗程中托泊替康的治疗剂量减少0.25mg/m2 可先不考虑减量，而在下一疗程治疗第6天（即完 成托泊替康治疗后24小时）使用粒细胞集落刺激 因子（G-CSF） 延迟给药 和美新产品说明书 统筹策略选择分析（一） 第一次复发首选托泊替康 毒性非蓄积，短期内消失，不影响后续治疗 毒性发生在第一、二周期，且随着治疗减退或消失 托泊替康血液学毒性与之前多线治疗引起的骨髓抑制有关 延长无铂间期 Armstrong DK. The Oncologist 2002;7(suppl 5):20-28. Armstrong DK,et al. The Oncologist 2005;10;686-694. Armstrong D,et al.The Oncologist 1998;3:4-10. 复发性卵巢癌推荐治疗策略统筹策略 药物一线治疗首次复发第二次复发第三次复发第四次复发第五次复发 铂剂 (包括卡铂和顺铂) 紫杉醇 托泊替康 多柔比星脂质体 口服依托泊苷 吉西他滨 Armstrong DK. The Oncologist 2002;7(suppl 5):20-28. 第二次复发选择铂类 恢复铂敏感 第三次复发选择多柔比星脂质体 延缓手足综合征的发生 第四次复发选择VP16 病程晚期，继发性血液病不再是主要问题 统筹策略选择分析（二） 和美新（托泊替康）耐药复发卵巢癌 疗效与紫杉醇及脂质体阿霉素相当 延长无铂间期，提高再次使用铂类的有效性 血液学毒性反应可预测、非蓄积、可控制 非血液学毒性（脱发，神经毒，手足综合证等）轻微 耐药复发卵巢癌临床研究进展 Patupilone Iniparib PARP1 inhibitor Sorafenib Bevacizumab Eligible Patients Recurrent epithelial ovarian, primary fallopian, or primary peritoneal cancer Resistant/refractory, previous IV/IP platinum- based chemo (up to 3 regimens) Failed platinum-based therapy after at least 4 cycles while on therapy or relapsed within 6 mos of completion (N = 810) Second-Line (Resistant) Patupilone The study is recruiting participants Stratified by measurable vs nonmeasurable disease 1 regimen vs multiregimen prior therapy ClinicalT. NCT00262990. R A N D O M I Z E Patupilone 10 mg/m2 IV q 3 wks Pegylated