精品胃食管反流病课件_1

胃食管反流病 -我们共同面临的我们共同面临的“难题难题” 1 内容 胃食管反流病是全球性的问题 胃食管反流病的诊断 胃食管反流病的症状 胃食管反流病的治疗 胃食管反流病是全球性的问题 GERDGERD症状患病率全球分布图症状患病率全球分布图 Dent J, et al. Gut 2005;54:710-717 GERD症状发病率研究 (据烧心、反流症状诊断） GERD是一种常见病： 西欧和北美发病率1020 南美发病率10 亚洲新加坡发病率5.5（1994）10.45(1999） 中国GERD流行病学研究 （北京 上海） 社区人群整群、分层、随机抽样，n=4992 面对面问卷调查 烧心、反酸、反食为主要症状 症状严重程度与频率为变量进行评分 结果：GERD患病率为5.77% 潘国宗，许国铭等。中华消化杂志 1999;19(4):2236 中国GERD流行病学研究 （西安） 社区人群随机抽样，n=2532 面对面问卷调查,应答率为91.8% 烧心症状发生率 每月1次11% 每周1次4.1% 每日1次1.7% Wang J H, et al. World J Gastroeterol 2004;10(11):164751 广东社区人群烧心症状患病率 Chen M. Scand J Gastroenterol 2005;40:759-67 社区人口整群抽样调查，共3338人 RDQ面对面问卷，应答率95% 18.60 1.60 患病率 % 6.20 与性别年龄匹配的无症状者相比， 烧心症状者生存质量下降（SF-36） Chen M. Scand J Gastroenterol 2005;40:759-67 病人生存质量指标 广东省十三家医院连续内镜病例EE检出情况 EE的内镜总检出率为1.99% (1263/65,439),轻度EE (A级或B级)占82.2% 李初俊，等。中华消化内镜杂志, 2005, 22(5):319-322 EE的内镜检出率（亚洲） Lee et al. N=7015 Kang et al. N=173 Chang et al. N=2044 Maekawa et al. N=2278 GERD对社会的影响 （美国） 为第三常见的消化系统疾患（1998） 1900 万 直接与间接费用最高的消化系统疾病（2000） $ 100 亿 每年死亡人数（1998） 1500 人 Sandler RS et al.Gastroenterology 2002;122:1500-1 什么是胃食管反流病的 症状？ 症状 每周至少2-3次-可能存在胃食管反流病 。 烧心是胸骨后的一种烧灼样的感觉，有 时可以反射至咽喉部，也可能在咽喉部 出现酸的感觉。 我胸骨后出现灼热感或疼痛 口中有酸味 从胃中向上涌出令人厌恶的物质 烧心 症状 胃痛 (上腹部的疼痛) 非烧灼感的胸痛 咽下困难或食物梗噎感 吞咽痛 持续的喉炎或声音嘶哑 持续的喉咙疼痛 慢性咳嗽，新发作的哮喘 ，或夜间单独发生的哮喘 食物和液体的反流，喉咙 口有酸的味道 咽喉部异物感 不明原因的牙龈炎 反复发生的肺炎 慢性鼻窦炎 夜间因窒息而惊醒 和GERD有关的其他症状还有： 反流症状 典型症状典型症状 烧心烧心 反酸反酸 非典型症状 胸痛 消化不良症状 嗳气/腹胀 声音嘶哑 咽痛 咳嗽 报警症状 吞咽困难 吞咽痛 黑粪 呼吸困难 体重减轻 内镜检查内镜检查 什么是胃食管反流病（GERD）？ 定义解释 GERD 是由于胃内容物反流到食管，使食管表面受到刺 激甚至损害引起不适或食管损害的疾病 胃内的内容物（主要是胃酸）反流到食管可以影响到声 带甚至反流到肺（又称为误吸）引起这些组织和器官的 损害 由胃内容物反流引起不适症状和、或并发症的一种疾 病。 胃食管反流的相关症状对患者生活质量产生明显负面影响（影响到 人们的健康时）则称为不适症状 反流症状未使人感到不适，不能诊断GERD 可能没有症状，但存在反流性食管炎或Barrett食管并发症 GERD包括反流性食管炎（RE）、非糜烂性反流病（NERD）和Barrett 食管 较轻症状每周出现2天或以上，中重度症状每周出现1天以上会使人 感到不适 GERD是由胃内容物反流引起不适症状和（或）并发症的一种疾病 食管症状 症状综 合症 1.典型反流综合症 2.反流胸痛综合症 伴食管损伤 的综合症 食管外症状 已证实相关 1.反流性咳嗽综合症 2.反流性喉炎综合症 3.反流性哮喘综合症 4.反流性牙侵蚀症 1.反流性食管炎 2.反流性狭窄 3.Barrett食管 4.食管腺癌 可能相关 1.咽炎 2.鼻窦炎 3.特发性肺纤维化 4.复发性中耳炎 正常情况的胃食管反流 每个人正常情况下都存在一定程度的反流。通常正 常情况下的反流发生在餐后，历时短暂且没有症状 ，而且很少发生在夜间。当反流导致不适的症状或 食管受到损害时就是病理性的，导致的疾病称为胃 食管反流病。 出现GERD的症状提示由于食管长期或反复地暴露于 酸反流导致食管的组织发生潜在的损害 多少量的反流可以引起食管的损害? 反流过于频繁或过于酸 食管不能够把酸快速地清除出去 对GERD的治疗就是设计防止上述的1项或全部的事件 的发生 正常情况的反流 我们的食管平时如何工作 当我们进食，食物通过食管到胃。食管是一个空腔的管道， 食管表面覆盖的上皮不同于胃，它不能耐受酸的频繁接触。 胃在正常情况下需要胃酸的存在来消化食物。 但若酸在食管 ，可以造成食管不同程度的损害。 食管的主要成分是组织层和肌肉层，后者通过的收缩和推进 形成的一系列的蠕动波把食物推送到胃。 在食管下端和胃的连接处，有一个环绕的肌性结构，称为食 管下端括约肌，当食物通过时能够张开或松弛，以保证食物 进入到胃腔，食物通过后就会关闭以防止频繁胃酸的和食管 接触。 如果LES薄弱，或松弛的时间过长，就可能出现反流 什么是食管裂孔疝 在人体的肺的下面有一层平坦的肌肉层，称为横膈 。当我们吸气和呼气时，横膈也随之收缩和舒张。 食管通过横膈裂隙经过横膈和胃相连接。 在正常解剖，横膈收缩可以加强LES的张力，尤其在 我们弯腰，咳嗽时。当横膈 裂隙的肌肉松弛时，胃的结构 成分会部分通过横膈滑到胸腔， 形成滑动型裂孔疝 什么是食管裂孔疝 食管裂孔疝 裂孔疝的存在使反流更为容易发生。胃滑脱到胸腔 的部分可形成囊状结构，使酸先储存在那里然后在 胃的压力增高时（如咳嗽，弯腰，吃得过饱）或重 力作用下（如餐后过早躺平）再反流到食管 裂孔疝在年龄大于50岁的人群中更为多见。肥胖， 妊娠 也是易患因素。 确切的原因还不清楚，可能随着年龄的增长，横膈 组织松弛有关 目前还没有能够防止裂孔疝形成的手段. 胃食管反流病的诊断 GERD 是一个主要根据症状和治疗反应的诊断。 何时需作特殊检查 诊断有疑问时 患者有报警症状时 需要长期治疗以减少胃酸时 需要排除有威胁生命的疾病，如以胸痛为表现的患 者必须排除心脏疾病 反流问卷调查对GERD的诊断价值 你是否常有起源于胸骨后向上传导的不适？ 这种不适是否常伴有胸部灼热感？ 抗酸剂能缓解你的症状吗？ 过去一周内是否有4天上述症状发作? 如果患者对上述四个问题均回答“是”，其反 流性食管炎和/或食管pH异常的可能性超过85% GERD内镜食管炎检出率 正常 35%35%65%65% 食管炎 内镜只能 查获不到 1/3的反流 病！ 反流性食管炎的洛山矶分类 1 cm LA ALA A级级LA BLA B级级 LA CLA C级级LA DLA D级级 食管粘膜破损局限于一 处（或多处），病变 5mm，局限于2个粘膜 皱襞上层之间，而没有 延伸 1 cm 食管粘膜破损局限于一处（或 多处），病变5mm，局限于 2个粘膜皱襞上层之间，而没有 延伸 1 cm 一处（或多处）的粘膜 病损融合了个或更多 的粘膜皱襞上层，但累 及小于75%的食管周径 1 cm 一处（或多处）的粘膜病损累及 至少75%的食管周径 24-小时食管pH检测 诊断GERD最敏感的检查。 方法：由受检者吞入一根细小的管子，留置在食管 24小时，管道和一小盒相连接，可以记录食管内胃 酸来的次数、时间和强度。这些数据由电脑处理后 可以知晓反流的次数及反流和症状是否有关系。 食管pH监测：仍是诊断酸反流的金标准 pHpH4 4的时间的时间4%4% 如何提高pH监测阳性率及适应症 症状与反流是否相关? 抑酸强度是否足够? 为什么做? 治疗无效，同时内镜检查阴性 正规治疗不能完全控制症状 何时做? 如何提高阳性率？ 多次检测、延长检查时间 食管 pH 检测进展 食管Bravo 胶囊pH检测 经口将胶囊固定在食管粘膜上 减少患者不适 可连续检测48小时或96小时 能检查酸反流，非酸反流 最新型的食管阻抗检查 食管测压 方法：吞入一根细小软管，通过软管上的传感器测 定食管的收缩，并确定食管下端括约肌是否功能正 常 何时做 经过其他检查诊断仍不明确 准备考虑外科手术治疗胃食管反流病 反流病的诊断策略 HH + + 症状症状 - - 反流症状问卷调查反流症状问卷调查 治疗试验治疗试验 - - 大剂量大剂量PPIPPI 内镜检查内镜检查 食管食管pHpH 有选择性 胃食管反流病的并发症 大多数的GERD患者并不发展为严重并发症，尤其是 反流经治疗获得控制。然而，在严重GERD患者会发 生下述严重并发症 溃疡 食管溃疡是胃酸反流的结果，部分食管溃 疡的患者可以出现出血，但因量大多较少而不受到 注意，但可以在大便标本化验时发现 狭窄 反流物损坏可以导致食管的疤痕和狭窄， 导致食管梗阻，使食物或药丸在吞咽时被卡住。狭 窄常由于食管反复受损和愈合发展为疤痕组织所造 成 肺和咽喉 反流物到咽喉部，造成声带的炎症，产 生咽痛，声音嘶哑的不适如果反流物到肺，可造成 吸入性肺炎和哮喘症状。慢性酸反流到肺可造成持 续的肺损害，形成肺纤维化或支气管扩张症 Barretts esophagus 食管下端的正常的上皮 被柱状或肠上皮替代。这一过程往往是由于食管下 端的上皮受到反复破坏所导致。最常见的原因是长 期的胃食管反流病。食管下端的上皮被肠上皮覆盖 后往往较鳞状上皮更能够抵抗耐受酸的暴露，提示 可能是对酸的一种适应过程。 问题的产生：肠上皮具有潜在的转化为癌细胞的可 能。由于这种潜在的危险，建议Barrett食管的患者 定期作胃镜检查以发现癌的早期信号 Barretts 食管患者男性多于女性，大于50岁的多 见，但也可能发生在年轻人 食管癌 食管癌有两种类型：食管鳞癌和食管腺癌。食管腺 癌的主要危险因素是Barretts 食管，而 Barretts 是由于长期的GERD。而鳞癌和GERD无关 联。 近年来，虽然全世界的食管腺癌的发病率增加，但 实际上只有少部分的GERD患者发展到Barretts 食 管，而发展为食管腺癌的比例更少 胃食管反流病的治疗 轻症患者改变生活方式 停止吸烟 吸烟减少你口腔和咽喉中的唾液。唾 液有助于中和反流的胃酸。吸烟还减少 食管下端括约肌的压力，诱导咳嗽， 导致酸频繁反流到食管。同样戒酒。 避免诱导反流的食物：有些食物可以引起食管下端 括约肌的松弛，如，过多的咖啡，巧克力，酒，薄 荷。有些食物可能加重症状如脂肪类食物， 是否提醒病人避免酸性食物？ 但到多数GERD患者的症状是由 胃里的酸造成的而不是摄入的食物 避免餐后就躺 胃内过饱就躺下使反流更易发生 ，建议餐后2-3小时后才躺下 减轻体重：体重减轻有助减少反流 抬高床头15-20厘米 如果你在夜间容易发生烧心 ，最好把你的床头抬高。使头和肩膀高于胃的水平 ，可以避免胃酸的反流。可以在床垫下用木材和泡 沫嵌入。不要用枕头垫高，这样会造成身体不适当 的弯曲造成对胃的压力增加，反而造成反流增加。 轻症患者改变生活方式 避免穿紧身衣：过紧的衣服可增加胃的压力，促使 胃内容物反流到食管 可通过咀嚼口香糖或润喉糖来增加唾液，可以帮助 把进入到食管的胃酸清楚掉 少量进餐：每餐食少量进餐有助于 防止胃过饱，后者加重反流，睡前 3h不进食 检查你服用的药物：有些药物 可能会加重反流。 轻症患者改变生活方式 初始治疗试验的选择 推荐的选项由生活方式的措施转变为有效的抑酸剂推荐的选项由生活方式的措施转变为有效的抑酸剂 中度到严重症状 中-重度症状 轻度症状经上述生活方式改变无效 有并发症：如食管溃疡，Barrett食管等 需要有效抑制胃酸才能有效 快速缓解症状，促进破坏的粘膜愈合 那些患者需要用药？ 哪些药物有效？ GERD 治疗目的 GERD治疗目的 缓解症状、治愈食管炎 烧心 反酸 治愈食管炎 减少风险 Barrett 狭窄 腺癌 不同抑酸药物在治疗GERD中的作用 H2RA在治疗中的作用 PPI在治疗中的作用 不同PPI在治疗中的作用 PPI抑酸治疗最佳 长期PPI治疗安全、有效 各种PPIs均有效，合适选用可达最优化治疗 早餐前服用（1次/天） 晚餐前服对夜间抑酸效好 需加大剂量： - 非心源性胸痛 - GERD食管上段症状 - 一般剂量疗效欠佳 - 伴发新症状 - GERD伴食管动力低下 - Barrett食管 按需服药仍需研究 其他药物 抗酸剂 作为“救急”的辅助治疗，如：达喜。 促动力药物： 单独应用，疗效不确切，辅助用药，如：吗丁啉、 莫沙比利 针对食管下括约肌松弛药物：目前无理想药物。 两个治疗阶段 初始治疗（48周） 目的：缓解症状，治愈食管炎 维持治疗（612月）-停药后复发率70以上。 目的：巩固疗效，预防复发 方法： 维持原剂量或减量 间歇用药 按需治疗 GERD能否治愈 药物治疗还不能治愈GERD，但能够缓解症状和防止 对食管的损害 外科手术 抗反流手术能够修复裂孔疝，增强下 食管括约肌的。在强效的抑酸剂问世前，外科手术 可以用于严重的，用药物治疗无效的病例。随着新 的强效抗酸药物如耐信的问世，目前外科仅用于相 对年轻的需要长期服药的患者。但由于外科 手术还没有达到长期疗效的结果， 还有许多手术失败率存在， 所以需谨慎选用 当GERD抑酸治疗无效时 患者的依从性 - PPI每日2次早餐及晚餐前30min 胃酸未被有效抑制 - 抑酸剂强度不够 - 夜间酸突破 非酸性反流 食管高敏感 反流并非全部由酸造成 食管动力异常 GERD治疗研究展望 有证据表明,在未来1020年内,GERD的治疗将会有很大的进展,包括更好 的酸抑药物或新型的PPI,还包括抑制tLESR的药物如氨基丁酸受体激 动剂和mGluR5拮抗剂等将会应用于临床 近来,内镜下介入治疗也引起了广泛的关注,但到目前为止尚无确切满意 的方法。腹腔镜下抗反流手术治疗也正在开展,但目前尚无与药物治疗相 比较的资料。 在过去的100年内,GERD从一种很少见的诊断成为目前上消化道疾病中最 常见的诊断之一,虽然GERD患病率可能有一些升高,但更主要的是人们在 这100年内对GERD症状模式的认识以及诊断方法的进步。未来对GERD的更 深入认识将为患者带来更有效的新治疗方法。 谢谢 &s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A- x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A- x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z- w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A- w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A- w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A- w*t$qYnVkSg9H6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z- w&t!pYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z- w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A- w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A- x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6Ex*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK