白血病新（七年制）ppt课件

白 血 病 （leukemia） 湘 雅 医 院 血 液 科 白血病（ leukemia ）是造血干细胞的恶 性克隆性疾病，其克隆中的白血病细胞 增殖失控，分化障碍，凋亡受阻而停滞 在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他 造血组织中白血病细胞大量增生累积， 并浸润其他器官和组织而正常造血受抑 。 一、概 述（general information of leukemia） 我国白血病发病率约为2.76/10万。在恶 性肿瘤所致的死亡率中，白血病居第六 位（男性）和第八位（女性）；但在儿 童及35岁以下成年人中则居第一位。 在白血病类型方面，我国急性多于慢 性（约5.5:1），其中急非淋最多（1.62/10万 ），急淋（0.69/10万），CML（0.36/10万） ，CLL少见（0.05/10万）。男性略高于女性 （1.81:1），成人AL中以ANLL多见。儿童 以ALL多见，CML随年龄增长而发病率逐渐 增多，CLL50岁以上多见。 人类白血病的病因尚未完全清楚，与下列因素 有关。 （一）病毒因素（virus factors） 成人T细胞白血病病毒（ATL）白血病/淋巴 瘤病毒（ human T-cell leukemia/lymphotropic virus-1 ）所引起。日本西南部，加勒比海地区 及中部非州为ATL的高发区。已从ATL的恶性T 细胞中分离出了HTLV-1病毒，一种C型逆转录 RNA病毒。 EB病毒、HIV病毒与淋巴系统恶性肿瘤的关 系也已被认识。 二、病因 （二）放射（Raddation）电离辐射能诱 发引起白血病已被证实，如从事铀矿工人 ，放射线工作人员发生白血病据统计为一 般医生的10倍。 （三）化学因素（Chemical factors） 如 苯引起白血病近年来已被认识，目前国内 外都有苯与白血病发生的有关报告。 （四）遗传因素（Hereditoty factors） 家族性白血病约占白血病的7/1000。单 卵挛生子，如果一个发生白血病，另一 个发病率为1/5，双卵挛生子为1/800。先 天性痴患，此种病儿患白血病的发病率 较正常儿童高15-20倍。 （五）其他血液病、某些血液病的部分病 人最终发展为急性白血病。如CML、 polycythemia vera(PV)、primary thrombocythemia(PT)、myelofibrosis(MF) 、 myelodysplastic syndrome(MDS)、 paroxysmal noctumal hemoglobinuria(PNH) 、lymphoma、maltiple myeloma(MM)、急 性白血病在以上疾病史发病率较低，放、 化疗可增加向AL转化。 三、传统分类 急性白血病(AL)是造血干细胞的恶 性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原 始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量 增殖并广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种 脏器，抑制正常造血。主要表现贫血、 出血、感染和浸润等征象。 急性白血病 （acute leukemia） 1、贫血：为最常见的症状，随疾病的 进展而加重。贫血主要原因：白血病细 胞抑制正常造血干细胞使红系造血细胞 降低，同时白血病细胞破坏了红系生成 的微环境， 而使红细胞生成。 一、临床表现 2、发热：病程中常有不同程度的发 热，热型不定，发热原因：主要由 于成熟粒细胞减少，机体抵抗力 ，而导致各种感染所引起，感染中 以呼吸道炎症，咽炎、肾盂炎及败 血症为最多，常发生的细菌为大肠 杆菌，葡萄球菌、变形杆菌及绿脓 杆菌等。 3、出血：绝大部分病人在病程中或多 或少均有出血，其中以急单、早幼粒为 最严重，出血部位以皮肤及粘膜为最多 见，消化道、泌尿道亦可见，脑出血常 为致死原因之一。 出血原因：主要由于血小板质和量的 异常。血管壁损伤，由于白血病细胞 浸润和大量化疗引起。凝血障碍 尤 以APL常见，因为异常早幼粒细胞，浆 内含有粗大的颗粒，当细胞破坏后，大 量组织因子释放导致DIC。 4、白血病细胞浸润所引起的体征。肝 脾、淋巴结肿大，纵膈淋巴结肿大，常 见于T细胞急性淋巴白血病；骨骼和关 节表现：胸骨下段局部压痛，关节骨骼 疼痛，提示骨髓腔白血病细胞过渡增生 使骨内张力增高；眼部：粒细胞白血 病形成粒细胞肉瘤（granulocytic sarcoma）或称绿色瘤（chloroma）常累 及骨膜以眼眶部位最常见，可引起眼球 突出、复视、失明； 中枢神经系统白血病（central nervous system leukemia, CNSL）：由 于多种化疗药物不易透过血脑屏障，致 使中枢N.S成为白血病细胞的“庇护所”； 睾丸：睾丸受浸润，出现无痛性肿大 ，多为一侧，多见于急性淋巴细胞白血 病化疗缓解后男性幼儿或青年，是白血 病髓外复发根源；口腔和皮肤：急单 和急粒-单细胞白血病时，白血病细胞浸 润可使牙龈增生肿胀，皮肤可出现蓝灰 色斑丘疹或皮肤粒细胞肉瘤，局部皮肤 隆起、变硬，呈紫蓝色皮肤结节。 1、血象：WBC，正常，。 白细胞总数太高5万(50109/L),太低 10%. M2b:骨髓中原始及早幼粒细胞明显增多 ，以异常的中性中幼粒细胞增生为主，其 胞核常有核仁，有明显的核浆发育不平衡 ，此类细胞30%。 M2b染色体有t（8；21 ）易位，可查到AML1/ETO融合基因。 M2, Bone marrow smear, May-Giemsa stain, x1000 （4）. M3急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia,APL） 骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生 为主，30%（非红系细胞），其胞核大小 不一，胞浆中有大小不等的颗粒。可分为二 种亚型 （1）M3a（粗颗粒型） （2）M3b（细颗粒型） 可查到染色体t（15；17）易位和 PML/RAR融合基因。 M3,Bone marrow smear, May-Giemsa stain, x1000 （5）. M4急性粒-单核细胞白血病（ acute myelomonocytic leukemia,AMML） （1）M4a：原始和早幼粒细胞增生 为主，原、幼单核和单核细胞20% （非红系细胞）。 （2）M4b：原、幼稚单核细胞增生 为主，原始和早幼粒细胞 20%（非 红系细胞）,CD14阳性。 （3）M4E0：除M4型各特点外， 嗜酸性粒细胞在非红系细胞中5%， 可查到inv/del（16） 6. M5急性单核细胞白血病(acute monocytic leukemia,AMOL) 分为以下二种亚型: （1）未分化型（M5a）：骨髓中原 单核（非红系细胞）80% （2）部分分化型（M5b）：骨髓中 原始和幼稚单核细胞（非红细胞） 30%，原单核细胞30% ；若血片中原粒细胞或原单核细胞 50%，骨髓非红系细胞中原粒细胞 或原始+幼稚单核细胞20%。 8. M7急性巨核细胞白血病（acute megakaryoblastic leukemia,AMeL） 骨髓中原巨核细胞30%,血小板抗原 CD41、CD61、CD42阳性。 M7,Bone marrow smear, May-Giemsa stain, x1000 急性淋巴细胞白血病共分3型： L1原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径 12m）为主； L2原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径 12m ）为主； L3原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径 12m ）为主，大小较一致，细胞内有明 显空泡，胞浆嗜碱性、染色深。 2、细胞免疫分型（免疫学检查） 急性白血病一线和二线细胞免疫学标志 细胞系列一线单抗二线单抗 髓细胞CD13、CD17、MPO CD33、CD14、CD15、CD11、 CD61、CD41、CD42、血型糖蛋白A T淋巴系CD2、CyCD3、CD7CD1、CD4、CD5、CD8 B淋巴系 CD10、CD19、CyCD22 、CyD79a CD20、CD24、Cy、SmIg 非系列特异性HLA-DR、TdT*CD34 注：*为胞核表达 四、免疫学检查 根据白血病细胞表达的系列 相关抗原，确定其系列来源，如淋巴系T/B、 粒一单系、红系、巨核系，后三者统称为髓系 。白血病免疫分型欧洲组（EGIL）提出了白血 病免疫学积分系统，见下表。据此将AL分为四 型：急性未分化型白血病（acute undifferentiated leukemia,AUL），髓系和T或B 系抗原积分均2；急性混合细胞白血病或急 性双表型（白血病细胞同时表达髓系和淋巴系 抗原）或双克隆（两群来源于各自干细胞的白 血病细胞分别表达髓系和淋巴系抗原）白血病 ，髓系和B或T淋巴系积分均2； 伴有髓系抗原表达的ALL（ My+ALL），T或B淋巴系积分 2同 时粒-单系抗原表达，但积分2，和 伴有淋巴系抗原表达的AML （ Ly+AML）髓系积分2同时淋巴系 抗原表达，但积分 2 ；单表型 AL，表达淋巴系（T或B）者髓系积 分为0，表达髓系者淋巴系积分为0 。 白血病免疫学积分系统（EGIL，1998） 分值B系T系髓系 2CD79aCD3MPO CyCD22TCR- CyIgMTCR- 1CD19CD2CD17 CD20CD5CD13 CD10CD8CD33 CD10CD65 0.5CD14 CD24CD7CD15 CD1aCD64 3、细胞遗传学及分子生物学分类 急性白血病的染色体异常及分子生物学标志 四、微量残留白血病的诊断 常用MRL的检测方法 方法灵敏度主要优点主要缺点 细胞遗传学1%5%可发现异常核型不敏感且受分裂期 影响 FISH10-210-3可用于间期细胞， 较敏感 受分裂象影响，本 底高 流式细胞仪法10-310-4快速、定量、较敏 感 需特殊探针，有时 与正常细胞难以区 分 分子生物学方法 10-410-6 高度敏感、定量、 可自动分伯 有假阴性或假阳性 （PCR，RT-PCR，实 时PCR） 目前已且于检测急性白血病的基因变异 最常用的有以下几种： 1、PML-RAR融合基因 大多数急性早 幼粒细胞白血病具有特异性的t(15;17)， 由此形成PML-RAR融合基因。患者强 化疗后完全缓解者如RT-PCR持续阴性， 其持续完全缓解期也长，但不是所有 PCR阴性患者都有较长的完全缓解；强 化疗后PCR持续阳性或阴性转阳性，提 示患者易在近期内复发。 2、AML1-ETO融合基因 多数M2b患者有特异 性的t (8；21)，由此导致AML1-ETO融合基因 形成。多数这者研究发现，t（8；21）阳性的 患者，即使长期完全缓解甚至移植后35年， 仍可检测出AML1-ETO融合基因，提示t(8;21) 阳性的AML长期完全缓解者不一定要完全清除 所有白血病克隆，如果检测到AML1-ETO融合 基因水平升高，提示复发可能性大，所以动态 检测对预测复发有指导意义。 3、CBF-MYH11融合基因 多数M4E0患者有 特异性的inv(16)或t（16；16），由此导致 CBF-MYH11融合基因形成，有报道长期完全 缓解患者CBF-MYH11融合基因阴性、阳性均 有，但由于病例较少，目前尚不能得出结论， 不过动态定量检测对个体复发预测有意义。 4、IgH、TCR基因重排 在急性淋巴 细胞白血病中IgH、TCR基因重排率 很高，如前B-ALL有98%发生IgH基 因重排，T-ALL有91%发生TCR基 因重排，T-ALL有96%发生TCR基 因重排，T-ALL有8%发生TCR基 因重排。因此大多数ALL可采用IgH 、TCR基因重排作为急性淋巴细胞 白血病特异性的标志。 根据临床血象和骨髓进行诊断，骨 髓检查是诊断本病的主要方法，按 FAB分型的规定诊断ANLL最低原始 细胞为30%，因此对M3、M2b会造 成一定混淆，因此国内临床上习惯 将原+早30%，为诊断ANLL的最 低标准。诊断急白应确定类型，这 对指导治疗有意义。 五、诊断及鉴别 鉴别诊断：注意排除以下疾病 1、骨髓增生异常综合征：该病RAEB及RAEBT 除病态造血外，外周血中有原始细胞和幼稚细 胞，全血细胞减少，染色体畸变，易与白血病 混淆，但骨髓中原始细胞小于30%，WHO分 类法已将RAEB-T划归AL。 2、传染性单核细胞增多症：血象中出现异形淋 巴细胞，但形态与原始细胞不同，血清中嗜异 性抗体效价逐步增高，无贫血及血小板减少， 病程短，可自愈。 3、巨幼细胞贫血：可与红白血病混淆，但骨髓 中原始细胞不增多，幼红细胞PAS反应常为阴 性。 过去将急白“判为不治之症”，近20 多年来，由于新的药物不断发现， 以及新的治疗方法的开展，疗效有 很大提高，有的存活可长达10多年 。 目前治疗主要包括几个方面：联 合化疗；支持治疗；脑膜白血 病防治；免疫治疗；造血干细 胞移植。 六、治疗 （一）联合化疗 原则：早期、联合、足量、间歇、多疗程 。化疗分为诱导缓解、巩固、强化治疗。 1、诱导缓解 目的：迅速将白血病细胞减少，使骨髓造血功 能恢复达到CR。完全缓解，即患者体内白血病 细胞经治疗从1012108以下，白血病的症状体 征完全消失。外周血Hb100g/L，WBC正常或稍 ，N绝对值1.5109/L， Pt100109/L。 骨髓中原+早（幼）5%，红细胞及巨核细胞系 列正常。 成人急性淋巴细胞白血病诱导联合化疗方案 药物剂量（mg）用法备注 VP方案一般3-4周CR率 50% VCR1-2/W2mg+NS20ml iv 1次/W P40-60/d每日分次口服 VDPCR率74% VCR1-22mg+NS20ml iv 第一天 DNR40-60/d40mg+NS250ml，Iv gtt 第二天起，2-3次 P40-60/d分次口服 药物剂量（mg ） 用法备注 VAP方案 CR85% VCR1-22mg+NS20ml iv 第一天 ADM20-6020mg+NS250ml，Iv gtt 第2，3，4天 P40-60每日分次口服 VLP方案CR率72% VCR1-22mg+NS20ml iv 第一天 L-ASP10000u/d10000u+NS250ml，Iv gtt 第2-6天 P40-60分次口服 药物 剂量（mg ） 用法备注 VLDP方案CR77.8% VCR1-22mg+NS20ml iv 第一天 DNR4040mg+NS250ml，Iv gtt 第2，3，4，5，6天 L-ASP10000u/d10000u+NS250ml，Iv gtt 第16天开始每日一次， 共5天 P40-60分次口服，共21天 急性非淋巴细胞白血病联合化疗 药物剂量（mg ） 用法备注 HA方案 H3-4/d3mg+NS250ml iv gtt 1-5天或7天 Ara-c100-200/d50mg/100mg，im Bid ,1-5天或 7天 HOAP方案 CR率60% VCR1-22mg+NS20ml iv 第一天 H3/d3mg+NS250ml, iv gtt, 2-6天 Ara-c100-200/d50mg/100mg，im Bid ,2-6天 P40-6015mg Po Tid 7天 药物剂量（mg ） 用法备注 DA方案 CR75-85% DNR或 ADM 20-4040mg+NS250ml iv gtt 1-3 天 Ara-c100-200/d100mg，im Bid ,1-5天 DATP方 案 CR率50-85% 6-TG100-150/d50mg tid7 天 DNR或 ADM 20-4040mg+NS250ml iv gtt 1-3 天 Ara-c100-200/d50mg，im Bid ,1-5天 P40-6015mg tid7 天 药物剂量（mg ） 用法备注 DAVP-16 方案 DNR20-40/d40mg+NS250ml iv gtt 1-3天 Ara-c100-200/d50mg，im Bid ,1-5天 VP-16100/d100mg+NS250ml iv gtt 1- 天 急性非淋巴细胞白血病M3： 全反式维甲酸 20mg tid CR率70- 95% 缓解后采用联合化疗与维甲酸交替 用。 ANLL M3复发： 0.1%As2O3 10ml+5%葡萄糖500ml iv gtt 3-4h