精神分裂症病因学新进展ppt课件

精神分裂症病因学进展 2 提提 纲纲 对精神分裂症病因学探索的历史 神经生化学说 神经发育假说进展 精神分裂症病因学进展对治疗的启发 2 3 精神分裂症研究历史精神分裂症研究历史100100年年 Kraepelin提出 “早发性痴呆” “多巴胺假说” Bleuler 首次提出精 神分裂症的名词 “谷氨酸假说” “神经发育性疾病” Stefan, Murray 1997 灰质体积减小 脑室体积增大 Hegarty, J. D One hundredyears of schizophrenia: a meta-analysis of the outcome Literature.Am. J. Psychiatry151, 14091416 (1994). 3 4 精神分裂症名词的由来精神分裂症名词的由来 精神分裂症被命名于精神分裂症被命名于19081908年年4 4月月2424日日 由由BleulerBleuler医生在为德国精神病学协会的医生在为德国精神病学协会的 一次报告中正式提出，以替代之前的早一次报告中正式提出，以替代之前的早 发性痴呆发性痴呆 BleuleBleule认为，该病既非一种痴呆，也并认为，该病既非一种痴呆，也并 不一定是不一定是“ “早发早发” ”，因此他用希腊语，因此他用希腊语 schizeinschizein( (分裂分裂) )和希腊语和希腊语phrenphren( (灵魂、灵魂、 精神、心灵精神、心灵) )的结合，表达心理功能的断的结合，表达心理功能的断 裂或分裂，而更准确地描述该病症状裂或分裂，而更准确地描述该病症状 该阶段将精神分裂症定义为功能疾病 4 5 对病因学艰难的探索对病因学艰难的探索 临床治疗的不满意源于我们对精神分裂症发病的临床治疗的不满意源于我们对精神分裂症发病的 本质仍然没有充分了解，精神分裂症病因学的研本质仍然没有充分了解，精神分裂症病因学的研 究进展缓慢究进展缓慢 精神分裂症病因和发病机制都还处于研究阶段，精神分裂症病因和发病机制都还处于研究阶段， 没有公认的一致结果没有公认的一致结果 Hegarty, J. D One hundredyears of schizophrenia: a meta-analysis of the outcome Literature.Am. J. Psychiatry151, 14091416 (1994). 5 6 病因学研究的主要方向病因学研究的主要方向 6 7 近年来的新突破近年来的新突破 神经生化假说尤其神经生化假说尤其DADA假说仍然是假说仍然是 解释精神分裂症发病的主流学说解释精神分裂症发病的主流学说 MRIMRI、PETPET、MEGMEG、EEGEEG等研究方等研究方 法广泛应用，转化研究法广泛应用，转化研究 (translational research)(translational research)为精神分为精神分 裂症的诊断和治疗提供了新思路裂症的诊断和治疗提供了新思路 神经发育假说的发展，有望成为对神经发育假说的发展，有望成为对 病程进展的主流解释病程进展的主流解释 7 8 提提 纲纲 对精神分裂症病因学的探索历史 神经生化学说进展 神经发育假说进展 精神分裂症病因学进展对治疗的启发 8 9 9 脑内多巴胺能神经元通路 黑黑质纹质纹质纹质纹 状体通路状体通路 结节漏斗通路结节漏斗通路 ( (抑制催乳素分泌抑制催乳素分泌) ) 中脑皮质通路 减低：减低： 阴性症状阴性症状 认知损害认知损害 亢进亢进: : 阳性症状阳性症状 中脑边缘通路中脑边缘通路 Adapted from Inoue and Nakata. 2001 因此，控制精神分裂症的所有症状，不能单纯的增加或是减少 DA的含量，而是针对不同区域进行调节 9 10 多巴胺假说：第一版多巴胺假说：第一版 20世纪50年代：Carlsson20:140144 20世纪70年代形成第一版多巴胺假说： 抗精神分裂症药物的临床疗效是通过对多巴胺受体抑制实现的 10 11 多巴胺假说第一版的缺陷多巴胺假说第一版的缺陷 未区分精神分裂症复杂症状的不同维度，如阳性症状、 阴性症状，而将其混为一体。以多巴胺解释阳性症状尚 可奏效，然而对阴性症状的解释就差强人意 由于当时认识水平，更没有考虑基因、神经发育缺陷对 疾病的影响 缺乏活体影像学技术，无法验证多巴胺理论在人体的真 实表现 O. D. Howes 148:14741486 12 13 多巴胺假说第二版的缺陷多巴胺假说第二版的缺陷 该理论仍然主要来源于动物实验，没有观察到人体额叶 皮层多巴胺水平降低的直接证据 简单的以高多巴胺能、低多巴胺能来解释，后来人们才 明白，皮层功能异常远比简单的高多巴胺水平、低多巴 胺水平复杂 当时神经发育的理论还未出现，多巴胺理论无法解释精 神分裂症的前驱症状，无法解释多巴胺能的异常是如何 出现的 O. D. Howes 20(5):389-409. 17 18 DADA与与5-HT5-HT系统的交互影响系统的交互影响 产生 阳性症状 产生 阴性症状 平衡的 锥体外系统 18 19 PETPET研究多巴胺水平对功能的影响研究多巴胺水平对功能的影响 Okubo Y, Suhara T, Suzuki K, et al. Decreased prefrontal dopamine D1 receptors in schizophrenia revealed by PET. Nature. 1997;385:634636 未治疗精神分裂症患者脑部PET扫描，以11C-FLB标记 D2R分布，红色表示多巴胺水平高，蓝色表示低 纹状体D2R增 高与阳性症状 有关 19 20 多巴胺假说对复发机制的研究多巴胺假说对复发机制的研究 高复发率是精神疾病负担日益加重的主要原高复发率是精神疾病负担日益加重的主要原 因之一，这也已成为全球公共卫生难题因之一，这也已成为全球公共卫生难题 在治疗中的患者，为何会出现复发？新的多在治疗中的患者，为何会出现复发？新的多 巴胺理论亦进行了解释巴胺理论亦进行了解释 20 21 多巴胺受体随社会压力增大而上调多巴胺受体随社会压力增大而上调 37例正常志愿者 以精神心理和生活事件问卷(RLCQ)反映社会压力 可见多巴胺受体随RLCQ评分增高而上调，5-HT受体随 评分增高而下调 The relationships between daily life events and the availabilities of serotonin transporters and dopamine transporters in healthy volunteersA dual-isotope SPECT study 21 22 环境压力作用下复发可能的机制探讨环境压力作用下复发可能的机制探讨 社会压力 环境 DA受体上调 5-HT受体下调 遗传背景 l DA , 5-HT受体数量 DA/5HT 受体比例 药物剂量相对不足 引起复发 22 23 目前的多巴胺假说目前的多巴胺假说 特点是强调环境因素、基因、应激、神经结构改变在精神分 裂症发病的综合作用 The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version IIIThe Final Common Pathway psychosis psychosis 23 24 提纲提纲 对精神分裂症病因学的探索历史 神经生化学说 神经发育假说进展 精神分裂症病因学进展对治疗的启发 24 25 NatureNature：精神分裂症是一种神经发育性疾病：精神分裂症是一种神经发育性疾病 Thomas Insel, Rethinking schizophreniaNature(2010). l 精神分裂症神经发育假说 l 遗传因素以及一些早期环境因素干扰了神经系统的正常发 育，导致神经元增殖、分化异常，胞突过度修剪，突触异 常联系 l 幼年期尚不出现精神症状，仅表现为记忆力下降等认知症 状；青春期后内分泌和其他生理功能剧烈变化，神经发育 系统发育缺陷开始显现，临床表现为分裂样症状。随着疾 病进程，神经结构的损害更为严重，造成恶性循环 25 26 John Csernansky. May,2002,China -6 - 4 -2 0 2 4 6 8 10 诊断时间 (年) 阳性症状 阴性症状 认知缺陷 症状严重度 神经发育假说：对精神分裂症进程的最好解释神经发育假说：对精神分裂症进程的最好解释 从精神分裂症症状变化来看，呈发作到缓解、缓解到发作 的波动状态，但多次复发后症状趋向于逐渐加重 这与观察到的神经结构的进展性异常改变相吻合 26 27 目前已经发现目前已经发现的的证据证据 De Lisi, 1997 50 FE SZ 20 NC 5 年 全脑体积减少 侧脑 室增大 Rapoport, 1997, 1999 15 COS 34 NC 3 年 灰质减少 侧脑 室增大 Davis, 1998 22 Kraepelinian SZ 31 non-Kraepelinian 5年侧脑 室增大 Gur, 1998 20 FE, 20 chronic SZ 17 NC 2年前额叶体积减少 Mathalon, 2001 24 SZ 25 NC 4年 额颞 叶皮质减少 脑室体积增加 Lieberman, 2001 51 FE SZ 13 NC 18 个月 疗效不佳的患者脑室体积增大 全脑和灰质体积减小 Cahn, 2002 34 FE SZ 36 NC 1 年侧脑 室增大 Ho, 2003 73 recent onset SZ 23 NC 3年 前额叶白质减少 皮层沟回脑脊液增加 COS=儿童期发病的精神分裂症; CSF=脑脊液; FE=首次发作; FL=前额叶; NC=正常对照者; SZ=精神分裂症 27 28 研究显示，精神分裂症患者较健康人脑萎缩明研究显示，精神分裂症患者较健康人脑萎缩明 显，与病程呈正相关显，与病程呈正相关 侧脑室前角的扩大、颞叶及边缘系统结构存在萎缩侧脑室前角的扩大、颞叶及边缘系统结构存在萎缩 且体积减少约且体积减少约8 8 精神分裂症阳性症状组的病人有白质萎缩或皮精神分裂症阳性症状组的病人有白质萎缩或皮 层下结构萎缩；而阴性症状为主的精神分裂症层下结构萎缩；而阴性症状为主的精神分裂症 病人不仅有上述结构异常，同时有皮层萎缩，病人不仅有上述结构异常，同时有皮层萎缩， 且皮层萎缩可能是继发性的且皮层萎缩可能是继发性的 提示阴性症状为主患者预后更差提示阴性症状为主患者预后更差 Lieberman JA, et al. J Clin Psychiatry1996;57(suppl 9) 5-9. Sheitman BA, et al. Psychiatric Res. 1998:32:143-150. 影像学的研究：大脑灰质进行性减少影像学的研究：大脑灰质进行性减少 28 29 影像学的研究：大脑灰质进行性减少影像学的研究：大脑灰质进行性减少 Lieberman JA, et al. J Clin Psychiatry1996;57(suppl 9) 5-9. Sheitman BA, et al. Psychiatric Res. 1998:32:143-150. 发生于精神分裂症患者早期和晚期的灰质缺失 早期缺失 5年后（相同的受试者） 29 30 首发精神分裂症的脑体积变化首发精神分裂症的脑体积变化: : 一个为期一个为期1 1年的随访研究年的随访研究 首发精神分裂症患者 (n=34) 匹配的健康对照者 (n=36) 在研究入组时点和随访1年时进行 MRI 测量 治疗2年时进行疗效评估 全脑体积和大脑灰质体积显著减小， 与健康对照组比较，患者组的侧脑室 体积显著增大 Adapted from Cahn W et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59:1002-1010. 30 31 -5.05 -6.52 -6.00 -5.05 -7.60 -6.00 -7.00 Talairach coordinate (中轴): z=3 基线线 精神分裂症组在基线和精神分裂症组在基线和5 5年随访时的年随访时的 灰质密度低于健康对照组灰质密度低于健康对照组 van Haren NEM et al. Neuropsychopharmacology. 2007 Feb 28; Epub ahead of print 随访访 Talairach coordinate (中轴): z=3 31 32 提纲提纲 对精神分裂症病因学的探索历史 神经生化学说 神经发育假说进展 精神分裂症病因学进展对治疗的启发 32 33 多种学说共同解释精神分裂症全貌多种学说共同解释精神分裂症全貌 33 34 精神分裂症病因学进展对治疗的需求精神分裂症病因学进展对治疗的需求 34 35 非典型抗精神分裂症药物对中脑边缘非典型抗精神分裂症药物对中脑边缘 系统系统D2D2受体强效拮抗作用受体强效拮抗作用 1. Farde J Clin Psychopharmacol 1995, 15:195-235. 2. Norstrome Bio Psychiatry 1993, 33: 227-35. 非典型抗精神病 药物D2受体结合 率与药物治疗窗 6580 35 36 利培酮利培酮5-5-HT2AHT2AD2D2平衡拮抗平衡拮抗 阻滞前额叶皮层阻滞前额叶皮层5-5-HT2AHT2A可以增加可以增加 DADA释放，改善阴性症状、认知损释放，改善阴性症状、认知损 害症状和抑郁症状害症状和抑郁症状 阻滞中脑边缘阻滞中脑边缘DADA受体改善阳性症受体改善阳性症 状，但此状，但此DADA通路缺乏通路缺乏5-5-HTHT投射，投射， 故故SDASDA类不能抑制该部位拮抗的类不能抑制该部位拮抗的DADA 功能功能 阻滞基底节阻滞基底节5-5-HT2AHT2A可以增加可以增加DADA释释 放，减少放，减少EPSEPS Kaplan and Sadocks Synopsis of Psychiatry 36 37 针对进展性脑组织缺失的特点针对进展性脑组织缺失的特点 应采取的治疗策略应采取的治疗策略 Parikh V, et al. Schizophr Res. 2003;60:117-123. l是否可以逆转疾病进程？受损神经元得到修复？ l是否可以延缓神经衰退？ l复发是导致神经衰退的主要因素，是否可以预防 复发？ 37 38 抗精神病药促进神经修复的动物研究 第一代抗精神病药 几项大鼠研究发现氟哌啶醇对神经修复没有作几项大鼠研究发现氟哌啶醇对神经修复没有作 用用 实际上发现氟哌啶醇具有神经毒性：诱导神经实际上发现氟哌啶醇具有神经毒性：诱导神经 元凋亡元凋亡 Henry A Impaired Neuroplasticity in Schizophrenia and the Neuro-regenerative Effects of Atypical Antipsychotics Medscape Psychiatry 38 39 第二代抗精神病药 与氟哌啶醇相反，几种非典型抗精神病药与氟哌啶醇相反，几种非典型抗精神病药 ( (除了氯除了氯 氮平氮平) )均报道可以刺激大鼠的神经元再生均报道可以刺激大鼠的神经元再生 利培酮利培酮 帕立哌酮帕立哌酮 奥氮平奥氮平 喹硫平喹硫平 氯氮平氯氮平 阿立哌唑：没有研究阿立哌唑：没有研究 齐拉西酮：没有研究齐拉西酮：没有研究 Nasrallah HA, 2008 嗅神经上皮细胞数据嗅神经上皮细胞数据 抗精神病药促进神经修复的动物研究 Henry A Impaired Neuroplasticity in Schizophrenia and the Neuro- regenerative Effects of Atypical Antipsychotics Medscape Psychiatry 39 40 抗精神病药神经修复的MRI人体研究 第二代抗精神病药第二代抗精神病药: : l l 利培酮利培酮 : :治疗白质体积增加，显著优于氟哌啶醇和安慰治疗白质体积增加，显著优于氟哌啶醇和安慰 剂剂 ( (BartzokisBartzokis , 2007) , 2007)。作者认为利培酮可以刺激胶质。作者认为利培酮可以刺激胶质 细胞增生，利培酮组灰质体积均比安慰剂大，左侧尾状细胞增生，利培酮组灰质体积均比安慰剂大，左侧尾状 核及腹膈核灰质体积核及腹膈核灰质体积 l l 奥氮平奥氮平 : :防止大脑灰质体积在防止大脑灰质体积在1-21-2年内的年内的缩小，氟哌啶缩小，氟哌啶 醇没有这样的作用醇没有这样的作用( (平均全脑体积缩小平均全脑体积缩小: - 3.7 cc vs. - : - 3.7 cc vs. - 12.8 cc)12.8 cc) l l 奥氮平和喹硫平奥氮平和喹硫平：可以增高首发躁狂患者的：可以增高首发躁狂患者的 NAANAA( (神经神经 元标记元标记) ) ，用，用 MRMR扫描技术扫描技术 Henry A Impaired Neuroplasticity in Schizophrenia and the Neuro-regenerative Effects of Atypical Antipsychotics Medscape Psychiatry 40 41 长效利培酮注射剂与口服利培酮对首发精长效利培酮注射剂与口服利培酮对首发精 神分裂症患者髓鞘改变的作用神分裂症患者髓鞘改变的作用 影像证据显示，精神分裂症患者存在额叶髓鞘的衰退，表 明白质体积的减少 临床证据显示，尽早治疗可以增加额叶白质体积，延缓疾 病的进程 慢性期白质体积的减少与药物不依从有关，因此长效针剂 有可能改变这一过程，进而改善额叶白质相关的认知功能 l Keith H. Nuechterlein UCLA精神卫生中心（2011.7 ） Long acting injection versus oral risperidone in first-episode schizophrenia: Differential impact on white matter myelination trajectory Schizophr Res. 2011 Jul 16. Epub ahead of print 41 42 研究方法研究方法 随机对照试验，观察随机对照试验，观察6 6个月个月 长效利培酮组：长效利培酮组：1111人人 口服利培酮组：口服利培酮组：1313人人 健康对照组：健康对照组： 1414例例 使用使用MRIMRI的的IRIR序列观察额叶白质体积，并采用定量评序列观察额叶白质体积，并采用定量评 分进行研究分进行研究 通过反应时间测试患者的认知功能通过反应时间测试患者的认知功能 Long acting injection versus oral risperidone in first-episode schizophrenia: Differential impact on white matter myelination trajectory Schizophr Res. 2011 Jul 16. Epub ahead of print 42 43 结果：长效针剂组白质体积保持稳定结果：长效针剂组白质体积保持稳定 随访随访6 6个月后个月后 长效针剂组额叶白质长效针剂组额叶白质 体积保持稳定体积保持稳定 口服利培酮组白质体口服利培酮组白质体 积显著下降，具有统积显著下降，具有统 计学显著差异计学显著差异 白质体积下降显示髓白质体积下降显示髓 鞘功能的衰退鞘功能的衰退 Long acting injection versus oral risperidone in first-episode schizophrenia: Differential impact on white matter myelination trajectory Schizophr Res. 2011 Jul 16. Epub ahead of print 43 44 研究还显示，白质体积的减少与反应时间的延长具有显著研究还显示，白质体积的减少与反应时间的延长具有显著 相关性，显示认知功能的下降相关性，显示认知功能的下降 结果：白质体积、髓鞘功能与认知功能相关结果：白质体积、髓鞘功能与认知功能相关 白质体积 白质体积 工作记忆测试反应时间 情景转移测试反应时间 Long acting injection versus oral risperidone in first-episode schizophrenia: Differential impact on white matter myelination trajectory Schizophr Res. 2011 Jul 16. Epub ahead of print 44 45 研究结论研究结论 长效利培酮针剂可以抑制首发患者髓鞘功能的衰长效利培酮针剂可以抑制首发患者髓鞘功能的衰 退，增加额叶白质的体积，从而达到改善认知功退，增加额叶白质的体积，从而达到改善认知功 能的疗效能的疗效 长效针剂的作用与其增强患者依从性有关长效针剂的作用与其增强患者依从性有关 研究还提示，通过研究还提示，通过MRIMRI测量患