药理学b内酰胺类抗生素珍藏版ppt课件

-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 Beta-lactam antibioticsBeta-lactam antibiotics -内酰胺类抗生素系指化学 结构中具有-内酰胺环的一大类 抗生素。包括青霉素类、头孢菌 素类及非典型-内酰胺类。其基 本结构前者为6-氨基青霉烷酸（ 6-APA ）后者为7-氨基头孢烷酸 （7-ACA）。 第一节 -内酰胺类抗生素的共性 【体内过程体内过程】 吸收后吸收后广泛分布于全身广泛分布于全身组织，组织， 包括关节液、胸膜液、心包液、胆包括关节液、胸膜液、心包液、胆 汁等，但在前列腺、脑组织和眼组汁等，但在前列腺、脑组织和眼组 织中浓度低；多数在织中浓度低；多数在体内不被代谢体内不被代谢 ，主要以，主要以原形原形经肾小管分泌排出；经肾小管分泌排出； T T 1/21/2较较短短，约为，约为0.5-2h0.5-2h。 Common properties of lactam antibiotics -内酰胺类抗生素的共性 结构相似 具有交叉过敏反应 抗菌机制相同 有6种抗菌作用 耐药机制相同 6-氨基青霉烷酸 7-氨基头孢烷酸 机体对一种化学物 质过敏，就会对 结构相似的其他 化学物质也表现 过敏。 【抗菌机制抗菌机制】 干扰细菌细胞壁的生物合成干扰细菌细胞壁的生物合成 1. 与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，使转肽 酶失活，阻碍肽聚糖的合成中的交叉联结 过程，造成细胞壁缺损，失去渗透屏障作 用，致使菌体膨胀、变形、破裂而死亡。 2. 取消细菌自溶酶抑制物的作用，活化自溶酶，促 使细菌裂解、溶化、死亡。 抗菌特点 ： 繁殖期杀菌 对G+作用强 对人体毒性 小 六种抗菌作用六种抗菌作用 窄谱的窄谱的-内酰胺类 广谱的-内酰胺类 不耐酶的青霉素 耐阳性菌产生的-内酰胺酶 耐阴性菌产生的少量的酶 耐阴性菌产生的大量酶 穿过第一道屏障的难易 程度 对细菌产生的-内酰胺 酶的稳定性 对靶位粘肽合成酶的亲 和力 窄谱的窄谱的-内酰胺类 如青霉素G 青霉素V 这类药物很容易透过G+菌的细 胞壁粘肽层，但不能穿过G-菌的酯蛋 白外膜属于只对G+菌有效，而对G- 菌无效的窄谱抗生素 广谱的-内酰胺类 氨苄氨苄 羧苄羧苄 阿洛阿洛 哌拉西林哌拉西林 亚胺培南以及亚胺培南以及 某些头孢菌素类某些头孢菌素类 这些药物能够这些药物能够适度适度地透过地透过G+菌的细胞 壁粘肽层，又能够很好的穿过G-菌的酯蛋 白外膜，具有广谱的抗菌作用。 不耐酶的青霉素 如青霉素如青霉素GG 对对G+菌产生的-内酰胺酶不稳定，易 被该酶灭活。金匍菌易产生该酶。 耐阳性菌产生的-内酰胺酶 如苯唑西林如苯唑西林 氯唑西林氯唑西林 第二代头孢菌素第二代头孢菌素 亚胺培南等亚胺培南等 能够抵抗能够抵抗G+菌产生的-内酰胺酶。对 细菌基因突变造成的靶位改变耐药是无效 的。 耐阴性菌产生的少量的酶 如如 羧苄羧苄 阿洛阿洛 美洛西林美洛西林 及第二代头孢及第二代头孢 这些药可以抵抗这些药可以抵抗G G - - 菌细胞外膜中存在菌细胞外膜中存在 的少量的的少量的-内酰胺酶，当该酶量大时， 药物作用下降或失效。 耐阴性菌产生的大量酶 如第三代、第四代头孢如第三代、第四代头孢 胺曲南胺曲南 亚胺曲南亚胺曲南 它们对它们对-内酰胺酶非常稳定，即使G G - - 菌细胞外膜中存在大量菌细胞外膜中存在大量-内酰胺酶仍然 有效，但对染色体突变造成的PBPS（青霉 素结合蛋白）结构改变仍然无效。 【耐药性耐药性】 1 产生-内酰胺酶 2 PBPs 发生改变 3 降低细胞膜通透性或加 强主 动外排系统 4 细菌缺乏自溶酶 【临床应用临床应用】 1 1溶血性链球菌引起的蜂窝组织炎、丹毒、猩溶血性链球菌引起的蜂窝组织炎、丹毒、猩 红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎。红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎。 2 2肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管 肺炎等。肺炎等。 6 6放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热。放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热。 7 7 各种球菌、杆菌及螺旋体所致感染各种球菌、杆菌及螺旋体所致感染 1 G1 G + + 球菌感染球菌感染 溶血性链球菌引起的蜂窝组织炎、丹毒、猩 红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎。 肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管 肺炎等。 草绿色链球菌引起的心内膜炎。 敏感的金葡菌引起的疖、痈、败血症。 2 G2 G - - 球菌感染球菌感染 淋球菌引起的生殖淋球菌引起的生殖 道淋病。道淋病。 脑膜炎球菌引起的脑膜炎球菌引起的 流行性脑脊髓膜炎。流行性脑脊髓膜炎。 3 3 放线菌、螺旋体感染放线菌、螺旋体感染 4 G4 G + + 杆菌感染杆菌感染 白喉、破伤白喉、破伤 风、气性坏风、气性坏 疽等。疽等。 【抗菌谱抗菌谱】 GG + + 球菌球菌 GG + + 杆菌杆菌 GG - - 球菌球菌 GG - - 杆菌杆菌 其他其他 溶血性链球菌溶血性链球菌 肺炎球菌肺炎球菌 葡萄球菌葡萄球菌 炭疽杆菌炭疽杆菌 破伤风梭菌破伤风梭菌 白喉棒状杆菌白喉棒状杆菌 脑膜炎奈瑟菌脑膜炎奈瑟菌 淋病奈瑟菌淋病奈瑟菌 伤寒沙门菌伤寒沙门菌 副伤寒沙门菌副伤寒沙门菌 百日咳鲍特菌百日咳鲍特菌 大肠埃希菌大肠埃希菌 痢疾志贺杆菌痢疾志贺杆菌 螺旋体、放线菌螺旋体、放线菌 对真菌、原虫、立克 次体及病毒等无作用 【不良反应不良反应】 对人体毒性低，以过敏反应为最常见 不良反应。各种类型变态反应均可出现。 一般过敏反应：一般过敏反应： 药热、药疹、血药热、药疹、血 清病样反应等清病样反应等 严重过敏反应：严重过敏反应： 过敏性休克过敏性休克 第二节第二节 青霉素类青霉素类 O H H H S CH3 R1 C N C6 C5 C B A CH3 C N C COOR2 O H 青霉素酶作用点 青霉素类的基本结构 青霉素的发展历程青霉素的发展历程 英国细菌学家弗莱明英国细菌学家弗莱明 19281928年在年在 一次培养肺炎球菌实验的差错中偶一次培养肺炎球菌实验的差错中偶 然发现了青霉素。然发现了青霉素。19291929年将研究成年将研究成 果以论文的形式发表在英国的实验果以论文的形式发表在英国的实验 病理学上。病理学上。 19351935年澳大利亚病理学家年澳大利亚病理学家FlongFlong和和 英国的生物学家英国的生物学家chainchain合作合作, ,钱恩负责钱恩负责 青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯 和强化，使其抗菌力提高了几千倍和强化，使其抗菌力提高了几千倍, ,弗弗 罗里负责对动物观察试验，青霉素的罗里负责对动物观察试验，青霉素的 功效得到了证明。于功效得到了证明。于19451945年经药效研究分年经药效研究分 离提纯至离提纯至19491949年应用于临床。年应用于临床。 19451945年三人共同获得了医学生理学诺贝尔奖。年三人共同获得了医学生理学诺贝尔奖。 来源 天然青霉素 从青霉菌的培养液中提得。 半合成青霉素 改造取代基获得 一、天然青霉素一、天然青霉素 Natural penicillinsNatural penicillins 青霉素青霉素G penicillin GG penicillin G 【理化性质理化性质】 钾盐或钠盐干燥粉末室温中稳定， 易溶于水。但水溶液性质不稳定，易被酸 、碱、醇、氧化剂、金属离子破坏，不耐 热，室温下24h大部分降解，且可生成具 抗原性的降解产物，故需现用现配。 【体内过程体内过程】 口服易被胃酸和消化酶破坏， 口服无效，须注射 给药；与血浆蛋 白结合率低，可以到达组织各个器 官，不易透过血脑屏障；原形从肾 小管分泌排出；丙磺舒可竞争肾小 管分泌，延长其作用时间。 【抗菌作用抗菌作用】 抑制细菌抑制细菌细胞壁细胞壁 的生物合成，为的生物合成，为快速杀菌药快速杀菌药 。 对对繁殖期繁殖期 细菌作用强，对静止期细菌作用弱细菌作用强，对静止期细菌作用弱 对对 G G+ + 菌菌 作用强，对作用强，对G G - - 杆菌作用弱。杆菌作用弱。 对人和动物对人和动物毒性小毒性小，对真菌、原虫、立克次，对真菌、原虫、立克次 体及病毒无效体及病毒无效 【临床应用临床应用】 对青霉素敏感的病原体引起的感染 1 A1 A、B B组溶血性链球菌、敏感的肺炎链组溶血性链球菌、敏感的肺炎链 球菌感染的首选药球菌感染的首选药 2 2 流脑首选药流脑首选药 3 3 螺旋体感染首选药螺旋体感染首选药 4 G4 G + + 杆菌感染杆菌感染 常与SD 合用 抗菌作用好 抗菌活性高 对机体毒性小 【不良反应不良反应】 1 1 过敏反应过敏反应 机制：青霉素本身、杂质 或降解产物如青霉烯酸、青霉 噻唑酸等作为半抗原，进入体 内后与蛋白质或多肽分子结合 成为全抗原，刺激机体产生 IgG、IgM和IgE等各种抗体， 抗原-抗体相互作用引起各种 类型的过敏反应。 临床表现： 一般过敏反应： 药热、药疹、血清病样反应等 过敏性休克（最严重）： 呼吸衰竭：喉头水肿、哮喘、紫绀； 循环衰竭：冷汗、四肢冰冷、血压下降； 中枢症状：惊厥、昏迷。 抢救不及时可迅速死亡。 防治措施 详细询问过敏史； 皮肤过敏试验； 严格掌握适应症，避免滥用和局部用药； 避免饥饿时给药，注射后观察30分钟； 现用现配； 做好急救准备。 一旦出现过敏性休克立即停药 并给予 0.1% AD 0.51.0mg i.h或i.m， 维持呼吸、循环等对症治疗。 2 2 赫氏反应赫氏反应 3 3 局部刺激局部刺激 4 4 水电解质紊乱水电解质紊乱 二、半合成青霉素类二、半合成青霉素类 Semisynthetic penicillinsSemisynthetic penicillins 青霉素青霉素G G杀菌力强、毒性低、性质杀菌力强、毒性低、性质 稳定、价格低廉，但抗菌谱窄，不耐稳定、价格低廉，但抗菌谱窄，不耐 酸不耐酶及过敏反应多见，故将其进酸不耐酶及过敏反应多见，故将其进 行结构改造得到多种半合成青霉素，行结构改造得到多种半合成青霉素， 分别具有分别具有耐酸、耐酶、抗菌谱广耐酸、耐酶、抗菌谱广等特等特 点。点。 1 1 耐酸耐酸青霉素青霉素 如青霉素如青霉素V V 2 2 耐酶耐酶青霉素青霉素 如苯唑西林、氯唑西林等如苯唑西林、氯唑西林等 3 3 广谱广谱青霉素类青霉素类 如氨苄西林如氨苄西林 阿莫西林阿莫西林 羧苄西林羧苄西林 美西林美西林 耐酸不耐酶，耐酸不耐酶， 抗菌活性弱。抗菌活性弱。 耐酶耐酸，耐酶耐酸， 可口服可注射，可口服可注射， 排泄慢。排泄慢。 抗菌谱似氨苄西林， 对铜绿假单胞菌有 特效，不耐酶。 对某些对某些G G - - 肠杆菌肠杆菌 属细菌作用强属细菌作用强 对对G+G+和和G-G-菌都有杀菌作用，菌都有杀菌作用， 对对G-G-杆菌抗菌作用较强，杆菌抗菌作用较强， 对铜绿假单孢菌无效，对铜绿假单孢菌无效， 耐酸不耐酶，可口服可注射耐酸不耐酶，可口服可注射抗菌谱与抗菌活性抗菌谱与抗菌活性 与氨苄西林相似，与氨苄西林相似， 口服吸收迅速、完全口服吸收迅速、完全 第三节第三节 头孢菌素类头孢菌素类 O H H H S CH3 R1 C N C C C B A CH3 C N C CH2 R2 O C COOH 头孢菌素类的基本结构 与青霉素G相比，头孢菌素类 抗生素具有以下特点： 1. 化学结构相似，均有-内酰胺环； 2. 抗菌机制相似，主要抑制细菌细胞壁 的生物合成； 3. 抗菌谱广，杀菌力强； 4. 耐酶，耐酸； 5. 过敏反应较少； 根据头孢菌素的抗菌谱、抗菌强度、对 酶的稳定性及其肾毒性可将其分为四代 第一代：头孢氨苄（）、头孢唑啉（）、 头孢拉定（）、头孢噻吩（I）、 头孢噻啶（）。 第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛。 第三代：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他定、 头孢曲松 第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定 四代头孢菌素类抗生素的特点比较四代头孢菌素类抗生素的特点比较 对G+菌：第一代第二代第三代 对G-菌：第三代第二代第一代 肾毒性：第一代第二代第三代（无） 对酶稳定性：第三代第二代第一代 第四代对G+菌、 G-菌均有高效，对 -内酰胺酶高度稳定，无肾损害报道。 再见！再见！ THE ENDTHE END 谢谢观看！ 哺乳动物细胞没有细胞 壁，故-内酰胺类抗生素 对人和动物的毒性小；细菌 细胞在分裂繁殖阶段合成旺 盛，故-内酰胺类抗生素 对繁殖期细菌的作用较静止 期强。 对大多数对大多数G G + + 球菌、球菌、G G + + 杆菌、杆菌、G G - - 球菌、螺旋体、放线菌均有球菌、螺旋体、放线菌均有 强大抗菌作用，对强大抗菌作用，对G G - - 杆菌作用较弱，对真菌、原虫、杆菌作用较弱，对真菌、原虫、 立克次体及病毒等无作用；立克次体及病毒等无作用； GG + + 球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、敏感的葡球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、敏感的葡 萄球菌；萄球菌； GG + + 杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、 GG + + 厌氧杆菌、破伤风杆菌、厌氧杆菌、破伤风杆菌、 产气荚膜杆菌、难辨杆菌等；产气荚膜杆菌、难辨杆菌等； GG - - 球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌；球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌； 放线菌放线菌 螺旋体：青霉螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体；螺旋体：青霉螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体； 金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和淋球菌对该药易产生耐药。金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和淋球菌对该药易产生耐药。 溶血性链球菌感染通常见于咽