shanghai vwd 2010年14届血栓止血瑞金培训班课件讲义 血管性血友病的诊断与_第1页
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苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所 王兆钺 血管性血友病(von Willebrand disease, VWD)是一种由于血管性血友病因子(von Willebrand factor, VWF)质或量异常所引 起的最常见的遗传性出血性疾病,发病率约 1/10,000。由于vWD 的类型不同,临床症状 轻重不等。轻者仅在拔牙或其他小手术后出血 不止,或在家系调查时才被发现。但重症(3 型)患者出血明显,也可像血友病那样发生自 发性关节与肌肉出血 。 VWF由血管内皮细胞合成,贮存于Weibel-Palade 小体内,骨髓巨核细胞也合成VWF,并贮存在颗 粒中。VWF单体由2050个氨基酸残基组成,在内 皮细胞内聚合为超大分子量的VWF多聚体,释放 入血后经VWF裂解蛋白酶(VWF-CP,亦称 ADAMTS13)降解成分子量800-12000 kD不等的 多聚体。正常人血浆VWF浓度约为10 mg/L。 VWF and Normal Hemostasis VWF is the consort for factor VIII, and many hematologists care more that VWF brings factor VIII to the party than getting to chat with VWF. This is unfair to VWF, of course. VWF is also essential for normal hemostasis and mild VWD, due to partial deficiency of VWF, is more common than hemophilia A. Gary E. Gilbert. Blood, 2008, 112:1549 UL-VWF blood vessel VWF-CP normal VWF multimers blood vessel VWF-CP deficiency TTP Micro-thrombus formation VWD 多为常染色体显性遗传,少数为常染色体隐 性遗传,男女均可患病。患者有皮肤粘膜出血的 倾向,以鼻衄与牙龈出血最常见,这与血友病以 关节及软组织出血为主的临床表现有很大不同。 女性患者常有月经过多或分娩后大量出血。由于 VWD 的类型不同,临床症状轻重不等。轻者(1 型)仅有月经过多,在拔牙或其他小手术后出血 不止,或在家系调查时才被发现;2型出血危险为 中度;重症(3型)患者出血明显,也可像血友病 那样发生自发性关节与肌肉出血。家族中不同成 员的出血表现及严重者也不相同。 患者有明显的出血史吗? 患者应有3个不同部位的出血史,但1 型 VWD患者可无明显出血。25%正常人自诉 有一个部位的出血症状,8%有二个部位的 出血症状。如按每个部位出血严重程度积 分(0-3分),超过3分对诊断VWD有意义 (特异性99.5%,敏感性50%)。 Rodeghiero: Blood. 2009; 114: 1158 也有人加用出血时间(BT)和/或血小板功能分析器(PFA-100)做 VWD过筛实验。BT为非特异性,易受操作的影响(如压脉带控制的血 压水平,切口的部位、方向与深度)。在较重的1型VWD与3型VWD ,PFA-100的测定结果异常;但对较轻的1型VWD与大多数2型VWD 无价值。BT与PFA-100的测定结果有时不相吻合。 VWF:Ag测定选用ELISA法或乳胶免疫测定,各型VWD患者往往有不同程 度的VWF:Ag水平减低。瑞斯托霉素能改变VWF的构型,促进VWF与血小 板GPb-复合物相互作用。将不同浓度的患者血浆与正常人(新鲜的或 福尔马林固定的)血小板混合,加入瑞斯托霉素后观察聚集情况。本实验 为VWD诊断的一项常用方法,但变异系数可达30%,在VWF:RCo值低于 12-15 IU/dL时变异系数更大,影响对结果的分析。因子测定用血浆凝固 法,反映VWF与因子的结合能力与保护循环中因子的能力。 Define/Diagnose VWD, and Classify Subtypes VWF multimer analysis to differentiate the type 2 VWD variants from types 1 or 3 VWD. RIPA and VWF platelet-binding assay (VWF:PB assay) to aid in diagnosing type 2B VWD. VWF collagen-binding (VWF:CB) assay to measure binding of VWF to collagen. VWF:FVIII binding (VWF:FVIIIB) assay to diagnose type 2N VWD. DNA has been used to make a molecular diagnosis of variants of type 2 VWD, and some type 3 VWD. In most persons who have type 1 VWD, the genetic mutations have not been established, although several studies are being conducted at present to characterize these mutations. Accurate diagnosis of type 1 VWD remains a clinical challenge. In many instances, there is great overlap between VWD patients and normal individuals in both clinical and laboratory outcomes. To address these difficulties, provisional diagnostic criteria established by experts focus on 3 components of disease: (1) presence of bleeding symptoms, (2) reduced VWF levels, and (3) autosomal inheritance of the phenotype. Misdiagnosis of VWD is possible in the case of blood group O. Type 1 vWD studies Study EU Canadian Median vWF:Ag IU/dL 47 36 Mean vWF:RCo IU/dL 45 34 % with vWF mutation 55 63 我院近年来已发现了130例VWD患者,(1型vWD 占 62.6%),与同期诊断的血友病患者数相比约为 0.8:1。 血管性血友病: 3型vWD ser71stop无义点突变 2A型vWD Ala737Glu错义突变 2N型vWD Gly22Gln与Met37Val错义突变 vWF定量测定(SZ-29,-34) vWF多聚体凝胶电泳(SZ-29) vWF与因子的结合试验 vWF与胶原的结合试验 G4121A Arg611His Family Studies and Prenatal Diagnosis in Severe vWD by PCR Amplification of a VNTR Region of the vWF Gene In the family of a patient with type 3 severe vWD who was shown to be a compound heterozygote. In a family with a child with severe type 3 vWD, prenatal diagnosis by vWF. VNTR analysis on DNA obtained by chorionic villus sampling at 10 weeks gestation during a subsequent pregnancy indicated a severely affected fetus. This diagnosis was confirmed by fetal blood sampling at 18 weeks. Blood. 1990;76(3):555 英国血液学会VWD诊断指南(2004年) 出血时间敏感性较低,在轻症患者可能正常或轻度延长,不 做为过筛试验,但对综合判断止血状态有价值;血小板功能 分析仪可代替出血时间用于检测可疑的出血性疾病,但往往需 重复测定,如重复测定结果均正常,可排除VWD;VWF抗 原应选用能检测到1%的方法。应该用血小板检测VWF:RCo。 现有的ELISA测定不是确定2型VWD的敏感方法;同时做 VWF:RCo与VWF胶原结合试验以确定VWF活性可提高对2型 VWD的检测能力,并确定1型VWD;做RIPA时,瑞斯托霉 素的终浓度应至少选用0.5与1.25 mg/mL两种;VWF多聚 体分析有助于VWD分型,在VWD确诊后再进一步做VWF多聚 体分析;为减少误诊率,应至少在两份不同时间的标本检测 到相同的VWF抗原与活性结果。 1-去氨基-8-D-精氨酸加压素(DDAVP, desmopressin,商品名弥凝)促进内皮细胞释 放vWF,同时通过间接机理促进因子释放或 因vWF增加而使血浆因子水平增高,同时出 血时间缩短。常规剂量为0.3g/kg,在注射后 30分钟内血浆因子与vWF升高35倍,1224 小时后可重复给药一次。弥凝对型vWD有良 好的治疗效果,对2A与2N型可使血浆因子水 平暂时增高,对2M型反应不佳。在2B型患者 弥凝可能导致血小板减少,应视为禁忌。3型应 用弥凝无效。 The obvious advantage of this compound is that it is relatively inexpensive and carries no risk for transmitting blood-borne infectious agents. Because the response in each patient is consistent on different occasions, a test dose of desmopressin administered at the time of diagnosis helps to establish the individual patterns of response. Infusions can be repeated every 12 to 24 hours, if necessary. Side effects of desmopressin are usually mild tachycardia, headache, and flushing. Hyponatremia and volume overload are relative rare. 血浆制品 新鲜血浆或新鲜冰冻血浆,但大量输入血 浆导致血容量过大;因子(因子- vWF)浓缩剂。所用剂量依具体情况而定 ;不同厂家的因子-vWF浓缩剂中因子 /vWF比例不同(华南-绿十字-萊氏), 应根据特性选用;基因重组的因子不 含vWF,对vWD无治疗作用; 血浆制品 冷沉淀剂含因子与vWF浓度较血浆高10 倍,但目前使用的冷沉淀剂无法灭毒,因 此有感染疾病(特别是肝炎与艾滋病)的 潜在危险; 如果3型vWD患者出血未控 制,出血时间延长,可在用因子-vWF浓 缩剂后立即输给45109血小板,有加强止 血的效果。欧洲已有高纯度vWF制品, 但损失部分活性。 抗纤溶药物如氨基乙酸,氨甲苯酸与 氨甲环酸等通过与纤溶酶原结合而抑制 其活化,保护血块不被溶解而起止血作 用。单用抗纤溶药物对不严重的粘膜出 血有一定的止血效果,在手术时可与弥 凝或血浆制品合用。 We wanted to raise the general awareness in the medical community that theres a spectrum of bleeding disorders, and that even mild forms of von Willebrand disease may have implications at the time of surgery, menstruation, and childbirth. Andra James 女性VWD患者的特殊情况及处理 女性因月经、妊娠与分娩等特殊情况,发生出 血的机会较多,因此在临床统计资料上女性患 者占60%以上。往往从月经初潮时即有此现象 并可导致缺铁性贫血。13%月经过多妇女的病 因为VWD。因此对不明原因的月经过多者要 注意VWD的可能性。少数妇女在排卵后发生 黄体出血,引起腹痛。 女性VWD患者的特殊情况及处理 女性VWD的治疗除弥凝、血浆制品与抗纤 溶药物外,月经过多可给予雌激素类药物 。雌激素类药物能促进子宫内膜增生,修 复出血创面,但无增加血浆因子与VWF 浓度的作用。 女性VWD患者的特殊情况及处理 VWD妇女流产率偏高,约为10-20%。一般认为 ,VWD妇女可正常受孕与妊娠。妊娠早期的自然 流产或人工流产可能引起出血过多。由于在妊娠 中晚期血浆VWF浓度有生理性增高,分娩后当天 的出血一般正常,但有1518%的人出血较多。 有2025%的VWD妇女发生延缓性产后出血过多 ,因此对VWD妇女分娩与产后1-7天要特别注意 观察与监测因子:C水平。分娩时:C水平要 达到4080 IU%,产后要维持在2040 IU%。 病例(vWD1)男,34岁,龈血、鼻衄。患者 的父、弟及两个子女均有类似病史。 出血时间14分,凝血时间9.5分。 PT10秒,TT11秒,APTT57秒,纤维蛋白原 3.3 g/L。 血小板聚集:ADP 65.3%,瑞斯托霉素6.7% 。 因子:C 40%,因子:C 45%, vWF 18% 病例(vWD1)女,13岁,平时有 龈血、鼻衄,此次月经初潮流血不 止,输血5600 ml。父母为近亲婚配 。 出血时间20分,凝血时间19.5分。 PT10秒,TT11秒,APTT107秒。 血小板聚集:ADP65.3%,瑞斯托 霉素1.7%。 因子VIII:C 8.3%,vWF1% 100 Questions & Answers about von Willebrand disease James AH 是妇产科医生,1998年参加ASH女性 出血性疾病的seminar,知道vWD是月经过多的 主要原因之一,以vWD为研究课题,诊治了100 多例vWD患者。丈夫为工程师,提出妻子月经也 比较多,建议她也查一查vWF;但James AH及 其母亲认为月经较多是妇女的正常现象。使 James AH惊呀的是,她发现自己也是1型vWD患 者。 女,7岁,皮肤瘀斑、反复鼻衄5年余。 WBC 6.11109/L,RBC599109/L,Plt 402109/L。 APTT 58.1s,PT 11.6s,TT 18.9s,Fg 2.18 g/L;F:C 2%,:C 83% 诊断:甲型血友病(轻型) APTT 76s,PT 13.7s,TT 16.9s,Fg 2.6 g/L; F:C 2% BT 20 min。血小板聚集:ADP 90%,Risto 1% 。 诊断:血管性血友病(3型) 女性,因卵巢囊肿住院手术,术后第2-4天 每日在手术部位出现巨大血肿,但无明显 全身出血。实验室检查WBC 8.3,Hb 45g/L ,Plt 210,APTT 81.7s,PT 102s,TT 15s,Fg 4.3g/L,D-二聚体1.3mg/L。 诊断:VWD,DIC。 追问病史,患者10年前做过换办手术,每 日服用华法林。 病例:13岁,女性,2009年2月来就我院诊。患者于3年 前开始反复发生舌部出血,颜色鲜红;半个月后相继出 现额头、手掌、脚背、上肢、大腿内侧及指甲缝出血( 图1),每天约2-6次,最多达10次以上,持续数分钟后 自行停止。血汗只发生在白天,在室内温度较高或紧张 时易诱发,睡眠时从未出现。患儿2008-2-10初潮,7天 /1-2月,血汗发生后有过3次月经,月经量正常。除血汗 表现外,无其他主诉及不适。患儿既往体健,智力正常 ;无皮肤黏膜出血病史,发病前从未服用过阿司匹林或 其它药物。 体检:发育生长良好,皮肤外观正常,未见毛细血管扩 张,肝脾不肿大。 皮肤表面发作性溢血现象 实验室检查:血常规、血液生化、免疫全套、体液免疫、类 风湿因子、抗溶血性链球菌O与尿常规均正常。性激素水平 测定在正常水平。凝血常规、各种凝血因子与von Willebrand因子测定在正常范围;血小板聚集功能正常。 实验检查 患儿结果 正常范围 血小板计数(109/L) 260 100-300 APTT(min) 30.9 28-4

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