病的治疗ppt课件

Crohn病的治疗疗 南京军区南京总医院 全军普通外科研究所 朱维铭 我科Crohn病收治例数 南京军区南京总医院 朱维铭 n外科医生不能只 知道开刀 n内科医生不能只 懂得用药 全面掌握治疗相关知识 n药物治疗知识 n手术适应证 n营养支持技术 n 朱维铭.对克罗恩病的新认识. 肠外与肠内营养,2008,15(3):131-2 病例介绍 n王，男，41岁 n反复右下腹痛5年，一直服用激素治疗 n2005年10月，CT提示“右下腹脓肿形成” q非手术治疗， 大剂量甲强龙、环磷酰胺 q症状进行性加重 南京军区南京总医院 朱维铭 治疗过程中的体会 n只知道用药,不懂得手术适应证不行 q腹膜后感染时采取药物治疗感染迅速扩散 n另一种倾向是对外科切除过于积极，忽视药物治疗的作用 n不但要懂得手术,还需要有营养知识 q危重情况下损伤控制外科理念的应用 n仅行肠造口，不切除病变肠管，方便术后肠内营养支持 n不将脓液引入腹腔，避免腹腔感染 n脓腔填塞，有计划再引流，避免腔内大出血 n适时关闭脓腔，消灭创面 朱维铭.复杂Crohn病的综合治疗.中国实用外科杂志 2007,27(3):203-5 Crohn病活动度的定义 n轻中度：自由活动，耐受口服饮食，无脱水、高热、衰 竭表现，无腹部压痛、包块、肠梗阻，体重下降不超过 10（150450，有症状，有严重体征） n缓解期：无症状病人，无炎性表现，药物或手术治疗后 无病变残留者（有病史，无病变） n依靠皮质类固醇激素控制症状者称为激素依赖 魏晓为，朱维铭. 对克罗恩病相关概念与诊断的认识. 肠外与肠内营养,2008, 15(3):174-8 . 一周内稀便或不成型便次数. 服用易蒙停或鸦片酊控制腹泻 0否 1是 . 一周内每天腹痛程度评分之和： 0=无，1=轻， 2=中， 3=重 . 腹部包块 0=无 0.4=可疑 1=有 . 一周内身体状况评分之和： 0=好，1=略感不适，2=差，3=非常差，4=十分糟糕 . 血球压积 (正常值 实测值) x 6 正常值：男 = 47, 女 = 42 . 可能与Crohn病有关的症状体征： 关节炎或关节痛 虹膜炎或葡萄膜炎 结节性红斑，坏疽性脓皮病，阿弗它口炎 肛裂，肛瘘或肛周脓肿 其它与肠道有关的瘘管 一周内体温超过100oF（37.8) . 100 x (标准体重-实测体重) / 标准体 重 Crohn病活动指数 Crohns Disease Activity Index CDAI = 2 + 5 + 7 + 20 + 30 + 10 + 6 + Best WR, et al. Development of a Crohns disease activity index. Gastroenterology, 1976. 70:439-444 Vienna分类（1998） 确诊年龄(Age)A140y 病变部位(Location)L1末端回肠 L2结肠 L3因盲部 行为(Behavior)B1无狭窄，无穿孔 B2狭窄 B3穿孔 Gasche C et al. A simple classification of Crohns disease: report of the Working Party for the World Congresses of Gastroenterology, Vienna 1998 . Inflamm Bowel Dis, 2000,6:8-15 Crohn病的药物治疗 n六大类药物 nStep-up therapy nTop-down therapy 营养制剂 肾上腺皮质激素 免疫调节剂 生物制剂 氨基水杨酸类和抗生素 龚建峰，朱维铭.克罗恩病治疗方式的选择, 肠外与肠内营养,2008, 15(3):179-82 一、5-氨基水杨酸类 n传统一线药物（30年历史） q结肠分解释放 n柳氮磺胺吡啶（SASP） n巴柳氮（balsalazide） n奥沙拉嗪（畅美，缓释） q远端小肠释放 n美沙拉嗪（艾迪莎，Pentasa），空肠吸收，用胶囊 或缓释技术使其在回肠释放 南京军区南京总医院 朱维铭 5-氨基水杨酸类药物的结构特点 抗菌 抗炎 sulfasalazine 南京军区南京总医院 朱维铭 5-ASA作用机制 n影响花生四烯酸代谢 q小剂量刺激PGE2合成，促炎作用 q大剂量抑制PGE2合成，抗炎作用 n氧自由基清除剂 q与氧自由基形成复合 q减轻对半胱氨酸的破坏 n免疫调节 功能 q调节肠粘膜IL-1浓度，抑制IL-1释放，抑制WBC粘附和功能 n代谢效应 q抑制结肠粘膜细胞脂肪酸的氧化 Allan RN, Rhodes JM et al. Inflammatory Bowel Diseases. Churchill Livingstone NY 1997. 487-501 南京军区南京总医院 朱维铭 诱导缓解的用法 n轻中度活动期病人诱导缓 解 q活动期Crohn结肠炎或回结肠炎 nSASP 3-6 g/天，逐渐加量，分次口服 n3-4周起效，用药16周 n1.5-3g/d无效 q症状缓解后停药，如6-12个月内症状复发， 用同样药物重复治疗一次，再用免疫抑制剂 维持 William J Sandborn. Evidence-based treatment Algorithm for mild to moderate Crohns disease. Am J Gastroenterol, 2003, 98(12): S1-S5 南京军区南京总医院 朱维铭 维持治疗的用法 n回结肠 病变的维持治疗 q美沙拉嗪 (750 mg QID)，连服48周(1) q复发率：美沙拉嗪/对照组25% / 36% n手术后病人 q 手术后2周开始服用，2.4 g/d，服用1年(2) 1 Sutherland, LR et al. A randomized, placebo-controlled, double-blind trial of mesalamine in the maintenance of remission of Crohns disease. Gastroenterology 1997; 112:1069-77 2 Caprilli R et al. Two mesalazine regimens in the prevention of the post-operative recurrence of Crohns disease: a pragmatic, double-blind, randomized controlled trial. Aliment Pharmacol Ther. 2003, 15; 17(4): 517-23 南京军区南京总医院 朱维铭 5-ASA的其它制剂 n灌肠剂肠剂 ：用于轻中度结肠Crohn病人，尤 其是降结肠以下病变者。有效率达80， 使用方法：1次/日 n栓剂剂: 直接作用于直肠和肛门。每日2次 ，如与灌肠结合应用更为有效，可用于 维持缓解 南京军区南京总医院 朱维铭 副作用 n美沙拉嗪 q胃痛，腹部绞痛，腹泻，排气增多，恶心，头痛，眩晕 q大剂量或长期服用可导致肾损害 n柳氮磺氨吡啶 q头痛，恶心呕吐，食欲，皮疹，发热，WBC ，精子 n药物减量，分次服用，服用肠溶剂等措施减轻副作用 n添加叶酸，定期查血常规（每年至少2次） n奥沙拉嗪 q腹泻，头痛，皮疹，乏力，脱发，胰腺炎，心包炎 南京军区南京总医院 朱维铭 二、抗生素 n常用药物 q甲硝唑和环丙沙星 q抗结核药物及克拉霉素等 n作用机制 q减少肠道细菌数量 q改变肠道菌群，抑制有害细菌繁殖 q抑制肠道致病菌对肠粘膜的破坏，治疗粘膜下 小脓肿 q减少肠道细菌易位及全身细菌播散 q部分抗生素具有免疫调节功能 南京军区南京总医院 朱维铭 适应证及用法 n肛周感染引流术后 n腹腔感染性并发症（脓肿 ） n预防术后复发 n治疗3个月*或1年 Rutgeerts P et al. Ornidazole for prophylaxis of postoperative Crohns disease recurrence: a randomized, double -blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2005; 128:856. * Arnold, GL et al. Preliminary study of ciprofloxacin in active Crohns disease. Inflamm Bowel Dis 2002; 8:10 南京军区南京总医院 朱维铭 抗生素 甲硝唑 n适用于结肠、直肠和 肛周 Crohn 病 n剂量:10-20 mg/kg.d 环丙沙星 n适用于肛周疾病或合 并肠瘘者 n用于诱导缓解 n剂量：每天1 g Steinhart, AH et al. Combined budesonide and antibiotic therapy for active Crohns disease: A randomized controlled trial. Gastroenterology 2002; 123:33. Arnold, GL, Beaves, MR, Pryjdun, VO, Mook, WJ. Preliminary study of ciprofloxacin in active Crohns disease. Inflamm Bowel Dis 2002; 8:10 南京军区南京总医院 朱维铭 三、肾上腺皮质激素 n上世纪50年代开始用于IBD的治疗 n用于活动期 Crohn病，不用于维持治疗 q轻中度疾病，口服有效，重度疾病需静脉给药 q病变广泛者，全身用药和局部给药结合使用 q结肠远端和直肠Crohn病，可通过直肠给药 n糖皮质激素诱导缓 解率优于5-ASA q布地奈德/美沙拉嗪62% / 36%* Thomsen OO et al. A comparison of budesonide and mesalamine for active Crohns disease. International BudesonideMesalamine Study Group. N Engl J Med 1998; 339: 3704. 南京军区南京总医院 朱维铭 作用机制 n抑制促炎细胞因子产生 qTNF-，IL-1，IL-2，IL-4，IL-5，IL-6，IL-8 ，IFN-等 n抑制花生四烯酸类物质合成 qPGE2，LTB4，PAF n降低PLA2活性 南京军区南京总医院 朱维铭 使用方法 n强的松 60mg/d，6周内减为10mg/d维持 q6周缓解率83，对照组38(1) n减量方法 q开始时40-60 mg（或1mg/kg.d），2-4周后开始 减量，每周减5mg，至20mg，然后再每周减 2.5mg，直至停药(2) 1 Malchow H et al. European cooperative Crohns disease study: results of drug treatment. Gastroenterology,1984,86:249-66 2 William J Sandborn. Evidence-based treatment Algorithm for mild to moderate Crohns disease. Am J Gastroenterol, 2003, 98(12): S1-S5 南京军区南京总医院 朱维铭 减少激素用量 n激素不能长期应用，也不能用于维持治 疗，症状控制后，需及时改药维持治疗 q5-氨基水杨酸类 q免疫抑制剂 q对症治疗（止泻剂，解痉剂，止痛剂等） q清淡饮食 n30-40的病人有激素依赖现象 n20-30的病人对激素治疗无效 南京军区南京总医院 朱维铭 布地奈德（Budesonide） n与受体结合力强（考的松的200倍） n代谢和清除迅速（比强地松龙快4-5倍） n药效与强地松相同，但对肾上腺抑制作用轻 n口服后在末端回肠和升结肠内释放，只用于末端 回肠和升结肠病变 n治疗轻中度活动期 Crohn病，局部给药效果好， 也可口服 n用于维持治疗无效 n诱导缓 解：9-15mg/d，使用2-4个月，然后逐渐撤 药 Rutgeerts, P et al. A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohns disease. N Engl J Med 1994; 331:842. 南京军区南京总医院 朱维铭 肾上腺功能不全的问题 n即使分泌功能正常，应激时仍可出现皮 质功能不全症状 q应激时激素需求量增加 q供给不足 n细胞因子能导致全身组织对GC抵抗 n外源性GC抑制CRH及ACTH的释放，导致肾上腺萎缩（停用外 源性GC，抑制作用还可以持续几个月） q使用时间超过3周，就要注意预防肾上腺功能不全 n氢考30mg/d、强的松7.5mg/d或地米0.75mg/d 南京军区南京总医院 朱维铭 肾上腺功能不全的诊治 n症状缺乏特异性，临床诊断很困难 qGC水平检测结果不足为凭 q长期使用GC：乏力、恶心、呕吐、体位性晕厥等 q围手术期：腹泻、低钠高钾、不明原因低血压等 n多数免疫抑制剂可以在手术前安全撤除 ，但GC则不然 n在使用GC诱导缓 解的同时，就应考虑 维持用药的选择，不应害怕症状复发而 长期依赖GC 朱维铭.复杂克罗恩病的综合治疗.中国实用外科杂志, 2007,27(3): 203-5 激素副作用 nCushing综合征 n肌肉萎缩 n脱发 n体重增加，腹纹 n骨质疏松 n高血压，糖尿病，白 内障 n激素水平紊乱 n精神症状 n术后严重感染发病率显 著增加 n出血倾向 q促进异常小血管新生，使毛 细血管扩张 q感染等原因导致酸中毒和凝 血功能异常 n切口愈合能力降低，容 易发生切口裂开或切口 疝 南京军区南京总医院 朱维铭 四、免疫调节剂硫唑嘌呤和6-MP n上世纪60年代开始用于临床 n用于活动期和缓解期病人 q维持治疗，包括手术后的维持治疗 q5-ASA、抗生素或激素治疗无效者 q激素依赖或激素治疗出现副作用者 q肛周疾病，抗生素治疗无效者 q有瘘管者 南京军区南京总医院 朱维铭 特 点 n起效较慢，3-6个月达到全效（不适于诱 导缓解，适合维持治疗） n口服有效，静脉给药不提高或加快疗效 n疗效与剂量呈正相关 n长期用药的副作用低于激素 n与激素联合应用可能减少激素用量 南京军区南京总医院 朱维铭 手术后维持治疗 n使用方法 q50mg/d起步，数月内达到最大剂量 nAZA:2.0-2.5mg/kg n6-MP:1.0-1.5mg/kg n维持治疗的效果优于美沙拉嗪 (1) n维持时间：4年(2) 1 Ardizzone, S et al. Azathioprine and mesalamine for prevention of relapse after conservative therapy for Crohns disease. Gastroenterology 2004; 127:730. 2 Bouhnik, Y et al. Long-term follow up of patients with Crohns disease treated with azathioprine or 6- mercaptopurine. Lancet 1996; 347:215. 南京军区南京总医院 朱维铭 AZA和6-MP的副作用 n10的病人出现副作用，不能耐受 q骨髓抑制 q过敏反应 q感染 q胰腺炎* q肝炎 q淋巴瘤 n每周查血常规，每月查肝功能 * Weersma RK et al. Increased incidence of azathioprine-induced pancreatitis in Crohns disease compared with other diseases. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20:843. 南京军区南京总医院 朱维铭 氨甲喋呤 n激素无效或激素依赖患者诱导缓 解或维持 治疗 q141例激素治疗无效的CD病人(1) q25 mg 肌注，每周一次，治疗16周 q临床缓解率40：19 q6-MP治疗无效儿童，氨甲喋呤有效率约50(2) n并发症 q骨髓抑制，口腔溃疡，感染，肝、肺损害等 1 Feagan BG et al. Methotrexate for the treatment of Crohns disease. The North American Crohns Study Group Investigators. N Engl J Med 1995; 332:292 2 Mack DR et al. Methotrexate in patients with Crohns disease after 6-mercaptopurine. J Pediatr 1998; 132:830. 南京军区南京总医院 朱维铭 其它免疫调节剂 n环孢 素A q小剂量(5 mg/kg.d)诱导缓解无效 q大剂量(7.6mg/kg.d)诱导缓解缺乏对照研究 q长期应用有副作用：肾毒性 nFK-506，霉酚酸酯 n沙立度胺（反应停, Thalidomide ） qBehcet病首选 南京军区南京总医院 朱维铭 南京军区南京总医院 朱维铭 五、生物制剂 基因名商品名来源 Infliximab Remicade (Centocor, Schering-Plough) 人/鼠嵌合抗TNF-单抗 AdalimumabHumira (Abbott Laboratories) 人源化抗人TNF-单抗 Certolizumab pegolN/A (Celltech) 人源化抗TNF单抗片段 NatalizumabTysabri (Biogen Idec and Elan) 人源化抗-4整合素IgG4单抗 EtanerceptEnbrel (Immunex, Wyeth) 重组人p75蛋白 (TNF受体结 合蛋白) CDP-571Humicade (Celltech, Biogen) 人源化抗人TNF单抗 南京军区南京总医院 朱维铭 英夫利昔单抗（类克） n1998年上市 n适应证 q中重度Crohn病诱导缓解和维持治疗 nCrohn病肠外瘘 n其它药物治疗无效者 q中重度溃结诱导缓解和维持治疗 南京军区南京总医院 朱维铭 英夫利昔单抗作用机理 n嵌合型TNF单抗，75人，25鼠 n活动期Crohn病肠粘膜TNF产生和分泌增多 ，其程度与疾病活动度有关 q与游离型和结合型TNF结合，并将之清除 (1) q抑制 TNF 减少 IL-2、IFN-等细胞因子的产生 (2) q破坏产生TNF的细胞 1. Scallon BJ, Moore MA, Trinh H et al. Chimeric anti-TNF-a monoclonal antibody cA2 binds recombinant transmembrane TNF-a and activates immune effector functions. Cytokine 1995, 7:251 2. Eigler A, Sinha B, Hartmann et al. Taming TNF: strategies to restrain this proinflammatory cytokine. Immunol Today, 1997, 18:487 南京军区南京总医院 朱维铭 有效性 n治疗4周，疾病缓解率超过80 n肠瘘快速愈合（68% : 26%），肛瘘3个月 内愈合（55% vs 13% ） n5年随访，手术率和住院率均下降50% Present DH, Rutgeers P, Targan S, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohns disease. N Engl J Med 1999;340:1398-405. 南京军区南京总医院 朱维铭 副作用 n免疫功能异常 q感染（呼吸道感染、肺结核及其它微生物感染） q非何杰金氏淋巴瘤，狼疮 n过敏反应 q面色潮红，气短，皮肤瘙痒，恶心，头痛，腹痛 n诱发抗体产生 南京军区南京总医院 朱维铭 禁忌证 n对类 克过敏 n有活动性感染（细菌，病毒，结核等） n脱髓鞘疾病 n充血性心衰 n恶性肿瘤 n排除结核 南京军区南京总医院 朱维铭 ACG药物治疗策略-2006 nTop-down therapy with infliximab was superior to step-up therapy with conventional agent in terms of treatment success at 6 months and corticosteroid sparing, and it demonstrated superior mucosal healing at 2 years Hommes D et al. The ideal management of Crohns disease: Top down versus step up strategies, a randomized controlled trial. Gastroenterology, 2006,130(Suppl 2): A108 南京军区南京总医院 朱维铭 六、外科治疗：原则 n对有手术指征的病人进行药物治疗是浪 费时间 ，推迟手术只能延缓康复，增加 并发症（该切要切） n早期和过多切除不能保证长期缓解，还 可能引起短肠综合征等严重并发症（不 该切的别切） n尽可能保留肠管（尽量少切） n“有本事不切肠子把病治好”(争取不切) 朱维铭. 对克罗恩病的新认识. 肠外与肠内营养，2008, 15(3):131-2 手术方式 n肠切除肠吻合（保证吻合成功） n肠切除肠造口（长期使用激素） n狭窄成形术（广泛狭窄或短肠病人） n旷置手术（十二指肠或直肠肛管病变） n脓肿 引流术 q肛旁脓肿切开，肛瘘切开或挂线 南京军区南京总医院 朱维铭 外科治疗时机的掌握 n以下情况倾向于手术治疗 q病变造成贫血或低蛋白血症 q影响儿童生长发育 n以下情况慎用手术治疗 q合并有其它脏器病变 q已反复行肠切除，有发生短肠综合征可能 n虽然慎用外科治疗，但一旦决定，应尽 快手术，以免使病情更复杂化 南京军区南京总医院 朱维铭 手术适应证 n外科并发症 q大出血或持续出血导致贫血，肠穿孔，肠瘘 ，腹腔脓肿，中毒性结肠炎，癌变，梗阻、 肛旁脓肿，肛瘘等 n药物治疗无效 q激素无效或激素依赖 q药物治疗期间症状加重或出现并发症 q出现无法耐受的药物相关并发症 q病变肠管有恶变可能 朱维铭.复杂克罗恩病的综合治疗.中国实用外科杂志, 2007,27(3): 203-5 脓肿的治疗 n外科感染主要依靠引流 n不一定切除病变肠管 n抗生素是辅助性治疗措施，避免滥用 n建立营养途径 南京军区南京总医院 朱维铭 注意事项 n没有必要彻底切除病变 q不需要清除病变肠系膜 q当心损伤肠系膜血管 q精确记录切除肠管长度 n注意区别结肠 Crohn病与溃疡 性结肠 炎 n不能过分注重明确诊断而耽误治疗 南京军区南京总医院 朱维铭 七、营养支持治疗 n营养不良发病率 qCrohn病患者营养不良发病率在25-80 q住院患者平均体重比正常人低10% n我科统计结 果 q97-07年共150例因Crohn病到我科手术患者 q营养不良发病率86.7% (130例) 龚建峰，朱维铭等. 克罗恩病的围手术期营养支持. 肠外与肠内营养， 2008 摄入不足的原因 n厌食细胞因子作用结果 n糖皮质激素钙摄入减少，丢失增加， 蛋白质分解代谢增加 n柳氮磺胺吡啶减少叶酸吸收，恶心呕吐 n抗生素肠道菌群失调，维生素K吸收障 碍 南京军区南京总医院 朱维铭 吸收障碍的原因 n病变导致吸收面积减少 n肠切除后吸收面积减少 n回肠切除导致维生素B12、胆盐、脂肪和 脂溶性维生素吸收障碍 n回盲瓣切除导致回肠细菌过度繁殖 南京军区南京总医院 朱维铭 营养支持适应证 n合并营养不良的病人 q活动性疾病 q需要接受进一步治疗 q持续摄入不足 n没有营养不良 q预防营养不良 q单独或与其它药物（激素）同时应用诱导缓解 q病情较重，需要禁食周以上者 南京军区南京总医院 朱维铭 营养支持的目的 n缓解症状（诱导缓 解和维持治疗） n改善营养状况 n肠道休息 n促进青少年生长发育 n围手术期处理，降低手术并发症 南京军区南京总医院 朱维铭 营养支持需要考虑的问题 nEN与PN的选择 nn-3与n-6不饱和脂肪酸的问题 n单不饱和脂肪酸，多不饱和脂肪酸及MCT 南京军区南京总医院 朱维铭 营养支持方式 n肠内营养（首选） q要素膳 q非要素膳（整蛋白膳） q特殊营养物质（鱼油，谷氨酰胺） n肠外营养 q肠内营养不足（补充） qEN失败或禁忌（TPN） 南京军区南京总医院 朱维铭 肠内营养优点 n1984年OMorain最先证实，要素饮食能够诱导 急 性期症状缓解（6080%） n可能效果不及糖皮质激素，但比激素治疗对病人 更有利 q无严重并发症，可无限期延长使用时间 q治疗疾病的同时改善病人营养状况 n已使用强的松的病人中，有一半的病人可以改用 要素饮食 南京军区南京总医院 朱维铭 肠内营养作用机制 n4个“R”： qRemove（去除） qReplace（代替） qReinoculate（再植） qRepair（修复） n并不是“Rest” 南京军区南京总医院 朱维铭 Remove n去除诱发 疾病的可疑食物（降低肠 道有害抗原数量） q牛奶，鸡蛋，坚果，麦子和麸质 q精炼糖 q脂肪（必需脂肪酸除外） q消化道寄生虫，有害细菌和真菌 q酵母菌 南京军区南京总医院 朱维铭 Replace n肠内营养提供营养物质，改善营养 状况和免疫功能 q三大营养素 q膳食纤维 q维生素，矿物质 n钙和维生素D n铁，维生素B12和叶酸 南京军区南京总医院 朱维铭 Reinoculate n调整肠道菌群，再植有益细菌，如 嗜酸乳酸杆菌（Lactobacillus acidophilus）和保加利亚乳酸杆菌（ Lactobacillus bulgaricus ） n提供果糖和寡糖 南京军区南京总医院 朱维铭 Repair n改善肠粘膜营养供给，为肠 粘膜修 复提供原料（谷氨酰胺、泛酸、锌 、果糖、寡糖、维生素C等） q肠粘膜完整性破坏的Crohn病人1年内复发率高 达 76-81%，而肠粘膜完整的病人1年内复发率 不足5 n减少炎性介质释 放 南京军区南京总医院 朱维铭 EN+雷公藤诱导病变缓解 n30例活动期CD患者 q男 19 例，女 11 例 q年龄 31.712.8岁（1466岁） n排除以下并发症 q急性穿孔或肠外瘘、内瘘 q腹腔脓肿、腹膜后脓肿 q无法耐受全量肠内营养 龚建峰，朱维铭等. 肠内营养支持联合雷公藤多甙诱导活动期克罗恩病缓解. 中华外科杂志，2008 入院时营养状况 n平均 BMI 17.73.4 kg/m2 q最低12.11kg/m2 n白蛋白 5天 n共住ICU 669天 nEN 433天 n开始EN时间3.12.2天 n热卡供应1090930kcal 第1周第2周第3周第4周 Villet S et al. Clin Nutr, 2005;24: 502-9