内酰胺类抗生素药理学精品课件

-内酰胺类 抗生素 细菌耐药机制 1.细菌产生水解酶 2.PBPs的组成和功能改变 3.革兰阴性菌的“牵制机制” 4.细菌的细胞壁或外膜的通透性 改变 5.细菌缺少自溶酶 半合成青霉素 青霉素谱窄、不能口服（不耐酸） 1959年，酰氨酶水解羰基侧链，加入 其它基团，得到耐酸、耐酶、广谱等众 多优点的抗生素 青霉素类的基本结构 1.耐酸青霉素 又称苯氧青霉素 类 药物：青霉素V、苯氧乙苯青霉素 特点：谱同青霉素， 抗菌活性弱； 耐酸不耐酶 临床：主要用于革兰阳性球菌引起的 轻度感染。不用于严重感染。 2.耐酶青霉素 又称异噁唑类青霉 素，侧链为苯基异噁唑。（保护-内 酰氨环） 药物：苯唑西林、 特点：耐酸 ， 氯唑西林、 耐酶 ， 双氯西林、 可口 服； 氟氯西林 对甲型链球菌有肺炎球菌效果最好。 对耐药金葡菌效力：双氯氟氯氯唑 苯唑 临床：耐药金葡菌的各种感染 需长期用药的慢性感染 3.广谱青霉素 药物：氨苄西林 阿莫西林 特点：苄基上一个氢被氨基或羧基取代 对革兰阳性、阴性均有作用 耐酸不耐酶 临床： 氨苄西林：对肠球菌作用优于青霉素； 对革阴菌有较强作用 用于伤寒、副伤寒、革兰阴 性杆菌败血症、肺部、尿路及胆道感染等 阿莫西林：对肺炎链球菌与变型杆菌杀 菌作用强 用于治疗下呼吸道感染 4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 药物：羧苄西林 哌拉西林 特点：不耐酸，不耐酶 对细胞膜具有强大穿透作用 临床： 羧苄西林：对革阴杆菌作用强（ 尤其铜绿假单胞菌、变型杆菌）主要 用于铜绿假单胞菌、变型杆菌引起的 感染。易耐药，常与庆大霉素联用。 哌拉西林：谱最广，作用最强（ 对铜绿假单胞菌强大）不耐酶，只能 注射给药。主要用于革阴菌引起的严 重感染（与氨基糖苷类合用） 5.抗革兰阴性杆菌青霉素 药物：美西林 替莫西林 特点：窄谱抗革兰阴性杆菌 临床： 美西林：只作用于部分肠道革阴杆 菌 替莫西林：肠道革阴杆菌、流感杆 菌、淋病奈瑟菌 头孢菌素类 结构：头孢菌素母核（7-氨基头孢烷酸 /7-ACA）+ 不同的侧链 特点：抗菌谱广， 杀菌力强， 过敏反应少， 对胃酸和内酰胺酶稳定 分类：第一代头孢菌素 第二代头孢菌素 第三代头孢菌素 第四代头孢菌素 一、第一代头孢菌素 药物：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢羟 氨苄、 头孢氨苄、头孢匹林、头孢拉 定 药理： 1.对革兰阳性球菌敏感： 包括肺炎链球菌、链球菌、葡萄球菌 对MRSA不敏感 金葡球菌产生的-内酰胺酶稳定性优于二 、三代 2.对革兰阴性杆菌、肺炎杆菌及异 型变型杆菌敏感 对革兰阴性杆菌作用弱于第二、三代 对革兰阴性菌产生的-内酰胺酶不稳定 3.对铜绿假单胞菌、耐药肠 杆菌和厌氧菌无效 不良反应：1.过敏反应 2.肾毒性 头孢噻吩 特点：1.谱广 2.对革阳产生的青霉素酶最 稳定 3.抗G+强，抗G-弱 临床：1.用于金葡菌引起的败血症 、心内膜炎。 2.用于敏感G-杆菌所致尿路 感染、败血症 3.肺炎杆菌肺炎 4.严重者配伍氨基糖苷类抗 生素 头孢唑啉： 用于需氧细菌引起的中度感染和 敏感菌引起的严重感染（如呼吸、泌尿生 殖、胆道、软组强、耳鼻喉、眼科） 二、 第二代头孢菌素 药物：头孢呋辛、头孢克洛、头孢孟 多、 头孢尼西、头孢雷特 药理： 1.对G-菌范围宽、作用强 2.对多数-内酰胺酶稳定 3.对革兰阳性菌弱于一代 4.对铜绿假单胞菌、某些肠杆菌 作用仍较差 5.肾毒性低于一代 临床： 1.适应证同于一代，可用于轻、中 度感染病人 2.一般G-菌感染的治疗药物 3.适于敏感菌引起的呼吸道、泌尿 道、皮肤及软组织、骨组织、骨关节、妇 科等感染以及耐青霉素的淋病的治疗 三、 第三代头孢菌素 药物：头孢噻肟、头孢他定、 头孢哌酮、头孢唑肟、 头孢曲松、头孢克肟、头孢地 嗪 药理： 1.对G-菌产生的广谱-内酰胺酶 高度稳定 2.对G-菌作用强于第一、二代 3.对铜绿假单胞菌、厌氧菌有作 用 4.肾毒性几无 5.穿透性强，分布广 临床： 1.用于重症菌感染（呼吸道、泌尿道 、胃肠道等） 2.以G-杆菌为主要致病菌，兼有厌氧 菌和G+菌的混合感染 3.较轻感染不要使用 四、第四代头孢菌素 药物：头孢匹罗、头孢吡肟 药理： 1.对酶高度稳定 2.对大肠埃希菌、金葡菌、铜绿假 单胞菌效果好 3.用于对三代头孢菌素耐药的G-杆 菌引起的重症感染 4.对大多数厌氧菌有活性 分 类 药理作用 对-内 酰胺酶 稳定性 肾 毒 性 代表药临床应用 第 一 代 1.谱窄 G+2、3代 G- 差 对铜绿假单胞菌、耐药 肠杆菌和厌氧菌无效 不稳定 （但对 金葡菌 所产的 酶稳定 ） 有 头孢噻吩、头孢唑啉 头孢氨苄、头孢羟氨 苄 头孢匹林、头孢拉定 轻度、中度及部 分敏感菌的重度 感染。如呼吸道 和尿路感染、皮 肤和软组织感染 第 二 代 1.谱比1代广 G-1代 G+1、2代 G+3代 对铜绿假单胞菌、厌氧 菌有效 高度稳 定 基 无 头孢匹罗、头孢吡肟 对第三代耐药的 重症感染 青霉素类 青霉素G 最早应用于临床，杀菌力 强、毒性低、价格低廉。 处理敏感菌所致的各种感染的首选 药物。 母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA）（ 噻唑烷环A+-内酰胺环B） -内酰胺环B对 抗菌活性起关键作 用。 一、青霉素： 1929年，Alexander Fleming 发现青霉素。 在青霉菌液中提取。含青霉素F 、G、X、K和双氢F等（侧链不同） 。临床为青霉素G；R1侧链为苄基。 常作钠盐或钾盐。水溶液不稳定， 降解产物具有抗原性（现配）。 体内过程 丙磺舒与青霉素竞 争肾小管分泌，提高青霉素血药浓 度，延长t1/2。 大多数的G+阳性球菌 葡萄球菌：金黄色、 表皮； 链球菌：草绿色（甲型） 、 溶血性（乙型） 、 肺炎等 杆菌 革兰阳性杆菌：白喉、 炭疽 革兰阳性厌氧杆菌：产气荚膜、 破伤风等 革兰阴性杆菌：百日咳、 流感 G-球菌 脑膜炎球菌； 淋球菌等 螺旋体 钩端螺旋体属-如：病原性钩端螺旋体； 疏螺旋体属- 如：回归热螺旋体； 密螺旋体属- 如：梅毒螺旋体 药理作用 临床应用 用作敏感的革阳、革阴 球菌、螺旋体所致感染的首选治疗。 1.溶血性链球菌-咽炎、扁桃体 炎猩红热等 2.草绿色链球菌-心内膜炎 3.肺炎链球菌-大叶肺炎、中耳 炎等 4.螺旋体-钩端螺旋体病、梅毒 、回归热等 5.放线菌-放线菌病 6.杆菌- 白喉杆菌：白喉、 破伤风杆菌：破伤风 炭疽杆菌：气性坏疽 产气荚膜梭菌：败血症 不良反应 1.过敏反应： 过敏性休克（由降 解产物青霉噻唑蛋白等抗原致敏引起） 询问过敏史、皮试 肾上腺素和肾上腺皮质激素抢救 防治措施： 仔细询问过敏史 在备有肾上腺素的条件下应用 注射液需临用现配 用药后观察30分钟 避免滥用和局部用药 初次使用、换批号、间隔3天以上做皮试 抢救措施 皮下注射肾上腺素 0.5-1.0 mg 激动 受体，收缩血管； 激动 受体，强心、扩张支气管 减少过敏介质释放，扩冠。 2. 赫氏反应：青霉素治疗螺旋体感染时， 病人症状加重的现象（杀死的螺旋体入体内引 起的免疫反应） 3.局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结 其他-内酰胺类抗生素 一、 碳青霉烯类 药物：亚胺培南、美罗培南、 甲砜霉素、帕尼培南 特点： 1.谱广，作用强，对-内酰胺 酶高度稳定 2.对革阳、革阴、厌氧均有效 亚安培南（imipenem）： 耐药机制： 外膜通道缺失所致， 产生-内酰胺酶。 缺点： 易被肾脱氢肽酶（DHP-1 ）降解失活。临床用其与脱氢肽酶抑 制药西司他丁（cilastatin）等量配 比的复方注射剂（泰能）。 不良反应： 大剂量引起惊厥、意识障碍 等严重CNS反应。 二、 头霉素类 药物：头孢西丁（cefoxitin）， 头孢美唑（cefmetazole） 特点： 1.结构类似头孢菌素，在主核上 加一甲氧基。 2.抗菌谱与活性同2代头孢 3.抗厌氧菌强（强于3代） 临床： 腹腔、盆腔、妇科的需氧和厌氧 菌混合感染 不良反应： 皮疹、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增 多等。 三、氧头孢烯类 药物：拉氧头孢、 头孢氟氧 特点： 1.与第三代头孢相似 2.谱广，对G-作用强，对-内 酰胺酶稳定 临床： 脑膜炎、呼吸道感染及败血症（ 脑脊液、痰中浓度高） 不良反应： 凝血酶元减少或血小板功能障碍 的出血。 四、-内酰胺酶抑制药 药物：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦 特点： 1.本身抗菌活性较弱 2.与内酰胺类抗生素联合应用增 强抗菌作用 临床： 克拉维酸：对金葡、肠杆菌科细菌 、嗜血杆菌属