治疗郑以州ppt课件

LOGO 既往既往SAASAA治疗治疗 BMT BMT和IST公认为SAA的标准治疗 IST LOGO BMTBMT疗效疗效 LOGO LOGO ISTIST疗效疗效 LOGO LOGO SAA IST SAA IST 现状现状 haematologica | 2009; 94(3)：310-312 LOGO SAA IST SAA IST 现状现状 LOGO SAA IST SAA IST 现状现状 LOGO 我国我国mAA IST mAA IST 现状现状 1/3:缓解 1/3:“稳定” 1/3:恶化 LOGO AA ISTAA IST: :困境与挑战困境与挑战 中国医学科学院中国医学科学院 血液病医院血液病医院 ( (血液学研究所血液学研究所) ) 郑以州 LOGO 基本问题基本问题1 RSAA1 RSAA的概念的概念 标准标准ISTIST（ATG/CsAATG/CsA） 约约30-7030-70患者对首次患者对首次 ISTIST治疗无效，是为难治性治疗无效，是为难治性SAASAA（RSAARSAA），）， 是目前红细胞疾病治疗领域的重点和难点是目前红细胞疾病治疗领域的重点和难点 LOGO 基本问题基本问题1 RSAA1 RSAA的概念的概念 观点观点 外周血象恢复至不外周血象恢复至不 符合符合SAASAA诊断标准诊断标准 为有效治疗反应为有效治疗反应 观点观点 ISTIST后脱离血制后脱离血制 品输注判定为有品输注判定为有 效治疗反应效治疗反应 首次首次ISTIST后后 不能获得治疗反应不能获得治疗反应 者即为 者即为RSAARSAA LOGO 基本问题基本问题1 RSAA1 RSAA的概念的概念 笔者支持笔者支持观点观点的原因的原因 观点观点存在缺陷 临床医生主观评价 患者耐受的差异性 LOGO 基本问题基本问题1 RSAA1 RSAA的概念的概念 治疗反应至少要维持治疗反应至少要维持3 3月月 部分病例部分病例ISTIST后出现后出现 血液学改善，短时间内可成功脱离血制品输注血液学改善，短时间内可成功脱离血制品输注 ，但维持治疗过程中（，但维持治疗过程中（0.2），其血清病反应 发生率亦无差异性，分别为63%及57%（P0.2），但后 者血清病反应出现时间（中位时间6天）明显早于前者（中 位时间13天）（P=0.008） 二次二次ATGATG治疗治疗 LOGO 解救治疗策略解救治疗策略 接受重复疗程ALG治疗的43例中27例（63%）脱离输 血，第一疗程无效及复发患者对重复疗程ALG的反应率分 别为64%及61%，本组患者10年生存率达528%。接受 单一疗程及重复疗程ALG治疗患者20年晚期克隆性疾病发 病率分别为347%及5310%（P=0.15）。 二次二次ATGATG治疗治疗 LOGO 解救治疗策略解救治疗策略 上述结果显示重复疗程ALG不仅疗程满意，且 具良好安全性 我们亦有应用重复疗程IST（ATG/CsA）治疗 RSAA的成功病例 二次二次ATGATG治疗治疗 LOGO 解救治疗策略解救治疗策略 二次二次ATGATG治疗治疗 小动物源性ATG 免疫抑制更强 笔者研究 马ATG作一线治 疗失败后兔ATG 仍然有效 ？ 作用机制相同 兔ATG：免疫抑制与 免疫刺激等联合效应 马ATG:免疫抑制与 免疫刺激等联合效应 LOGO 解救治疗策略解救治疗策略 最近NIH报道二次ATG治疗22例RSAA（年龄8-66岁，中位 年龄31岁），两次治疗间隔中位时间为205天（57-2024天 ），其中5例因临床情况恶化而在首次ATG后6个月内接受治 疗 结果总体反应率仅27（6/22），明显低于意大利协作组 可能原因：该组病例两次治疗间隔较意大利协作组长2月左右 ，后者部分有效病例可能为马ATG的延后疗效？ 二次二次ATGATG治疗治疗 LOGO 解救治疗策略解救治疗策略 三次三次ATGATG治疗治疗 生活质量差生活质量差 预后不良预后不良 严重依赖输血3例 转为AML1例 死于并发症4例 早期死亡1例 仅仅2 2例获部分缓解，例获部分缓解， 分别持续分别持续5 5和和1010月月 11例RSAA接受 三次ATG治疗 LOGO 解救治疗策略解救治疗策略 目前认为两次IST无效者可能存在HSC质的缺陷， 而非免疫因素介导的造血功能衰竭，不宜接受三次 ATG治疗，应选择BMT 三次三次ATGATG治疗治疗 LOGO 解救治疗策略解救治疗策略 CTX是烷化剂的代表药物，通过降低外周血淋 巴细胞数量实现免疫抑制 HD-CTX用于SAA的研究 HD-CTXHD-CTX 重建自身造血 HSCT HD-CTX预处理 SAA病例 LOGO 解救治疗策略解救治疗策略 HD-CTXHD-CTX治疗治疗 Brodsky报道HD-CTX治疗难治（10例）和复发SAA （7例）的结果，中位年龄31岁（6-58岁），中位患病 时间14个月（6-58个月） HD-CTX剂量为CTX 50mg/kg/天，连续4天 主要毒副作用为早期感染导致死亡（其中4例VSAA在 治疗后3个月内死于败血症） LOGO 解救治疗策略解救治疗策略 HD-CTXHD-CTX治疗治疗 随访29个月（573个月），10例患者存活，其中 CR 4例，PR 5例。9例有效者中5例为复发病例，4 例为难治病例，其中性粒细胞0.5109/L 时间为 54天（35119天），脱离血小板输注的时间为 99天（51751），脱离红细胞输注的时间为125 天（63796天） 值得提出的是有效病例均停用IST，且全部获得良好 的生活质量 LOGO 解救治疗策略解救治疗策略 CD52单克隆抗体（CAMPATH-1H） 为基因工 程技术合成的人源化CD52单抗，通过淋巴细胞 毒作用诱导强烈的免疫抑制，已成功用于淋巴细 胞增殖性疾病的治疗 NIH应用该药治疗8例RSAA，未见严重毒副作 用，其中4例出现治疗反应 目前NIH正进行CAMPATH-1H治疗初治SAA的 随机对照临床研究 其他免疫抑制剂其他免疫抑制剂 LOGO 解救治疗策略解救治疗策略 其他免疫抑制剂其他免疫抑制剂 MMF、西罗莫司、雷帕霉素、FK506等都具有 与ATG/CsA不同的独特作用机制，抑制免疫反 应其他靶点，理论上可能对部分RSAA有效 抗CD3、IL-2受体（Daclizumab）及-IFN单克 隆抗体等 LOGO 解救治疗策略解救治疗策略 同胞同胞BMTBMT 移植前接受任何IST治疗沉重的血制品负荷 RSAA 疗效初治SAA同胞BMT 疗效 LOGO 解救治疗策略解救治疗策略 同胞同胞BMTBMT 法国St.Louis医院报道133例同胞BMT治疗SAA的临床疗 效，中位随访13.6年 ，结果显示以下因素与患者生存率 明显负相关 年龄大 预处理方案含有胸腹放疗（TAI） 移植前接受任何治疗（包括雄激素和IST） 发生-度急性GVHD LOGO 解救治疗策略解救治疗策略 UBMTUBMT 由于UBMT高发的移植排斥率和严重的GVHD，其 早期治疗SAA的3年生存率仅为26-40，故仅将 其作为IST难治或复发病例的解救治疗 移植和HLA配型技术的发展、支持治疗的改善 ，UBMT治疗SAA的生存曲线已渐接近同胞BMT LOGO 解救治疗策略解救治疗策略 UBMTUBMT (接近同胞BMT) ？ 同胞BMT 疗效提高 UBMT RSAA或复发SAAIST 初诊SAA LOGO 解救治疗策略解救治疗策略 UBMTUBMT 日本UBMT治疗15例年轻（20岁）RSAA 自诊断SAA至移植的时间为34个月（8-74个月） ，预处理方案为CTX、ATG联合全身照射（TBI ），所有病例成功植活，5例发生-度急性 GVHD 随访51个月（2-86个月），全部病例均存活，除 1例发生广泛的慢性GVHD外，其余14例生活质 量良好 LOGO 解救治疗策略解救治疗策略 UBMTUBMT 美德英多中心研究报道62例RSAA接受HLA相合UBMT 预处理方案为CTX、ATG联合低剂量TBI 结果移植物排斥率仅2，70发生-度急性GVHD ，中位随访7年，总体生存率61 LOGO 解救治疗策略解救治疗策略 其他来源其他来源HSCTHSCT 目前已有上述HSCT成功治疗RSAA的报道 样本小，需进一步积累资料明确 其他来源HSCT 动员外周血 脐带血 LOGO 解救治疗策略解救治疗策略 预处理方案的研究预处理方案的研究 现在最广泛的经典方案为CTX联合ATG，用于首选 BMT者疗效理想，但对RSAA则因免疫抑制程度不 足而效果欠佳 缺点：后期毒副反应明显和 继发恶性肿瘤发生率增高。 优点：强烈免疫抑制， 可减少移植排斥 早期含有TBI的方案 LOGO 解救治疗策略解救治疗策略 预处理方案的研究预处理方案的研究 强力免疫抑制剂氟达拉滨成功加入预处理方案，明 显提高了RSAA的生存率，具有良好的推广应用价值 LOGO 解救治疗策略解救治疗策略 预处理方案的研究预处理方案的研究 EBMT应用UBMT治疗38例RSAA获得满意疗效，其 改良的预处理方案为氟达拉滨、CTX联合ATG 全组病例中位年龄14岁（3-37岁），7例（18）移 植失败，4例（11）出现-度急性GVHD，10 例（27）出现慢性GVHD 中位随访621天，2年实际生存率高达73；年龄 14岁患者移植失败率仅5，2年实际生存率更高达 84 LOGO 解救治疗策略解救治疗策略 预处理方案的研究预处理方案的研究 NIH选择同一预处理方案，应用亲缘供者BMT治疗 13例RSAA 全组病例中位红细胞输注量57单位，血小板42份 ，自SAA诊断至BMT中位期间隔时间18个月 尽管存在上述高危因素，全部病例植活成功，中位 随访21个月，12例持续无病生存，仅1例于移植 后16月死于感染相关并发症 LOGO 解救治疗策略解救治疗策略 HLAHLA配型技术的发展配型技术的发展 法国多中心的研究报道UBMT治疗73例RSAA， 19992004年间治疗组5年生存率507，明 显高于1998年前治疗组的297，这期间发生 的主要事件就是HLA配型技术的发展 高分辨HLA完全相合年轻患者5年生存率可高达 7811，多因素分析显示HLA配型发展与生存 率明显相关。 LOGO RSAA概念性问题研究的深入 RSAA发病机制的清晰 前瞻性IST疗效预测体系的成熟 各种解救治疗手段的丰富和完善 推动RSAA疗效的提高 总结总结 如何提高如何提高RSAARSAA的疗效是的疗效是SAASAA治疗发展到较高平治疗发展到较高平 台期后研究人员必然面对的课题，