帕金森病的诊断和鉴别诊断课件

帕金森病的诊断和鉴别诊断 Diagnosis of PD on Cases and Video 徐评议 中山大学附属第一医院神经科 帕金森病 发病情况: 我国帕金森病(PD)200万Zhang Z, et al. Lancet. 2005 无症状前1020年，黑质多巴胺(DA)神经元大量变性 病理发展： 发病机制: 替代疗法5年后逐渐失效, 难以控制的不良反应;且DA 神经元持续变性,需发展新的治疗方法，干预疾病发展 治疗现状: 发病机制不清:环境因素、遗传易感、老年背景 社区PD病人未诊率 张振馨教授，2005 Lancet 中国PD病人不但数量多,而且增长趋势最猛。 (Dorsey et al., Neurology 2007) 帕金森病在中国 Genotype-phenotype correlation Dickson et al, Lancet Neurol 2009; 8: 115057 帕金森病的发病机制 l Loss of nigral cells l Presence of Lewy bodies lDeposition of reactive microglia and other inflammatory cells Shults, PNAS 2006; 103:1661 帕金森病的病理学标志 运动症状 n静止性震颤 n肌强直 n运动迟缓 n姿势平衡障碍 非运动症状: n精神症状：抑郁、焦虑，认知 障碍，幻觉，淡漠，睡眠障碍 n自主神经症状：便秘，体位性 低血压，出汗，性功能障碍， 排尿障碍，流涎。 n感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛 ，RLS，嗅觉障碍 帕金森病的临床症状 静止性震颤1,2 70% 病人会出现 手“搓丸样” 样震颤 可累及嘴唇，下颌，双腿 肌强直1,4 90% 的病人会出现 “齿轮样强直” 或 “铅管样强直” 运动迟缓1,3,4 80% - 90% 病人会出现 PD病人最常见的运动不能症状 1. Jankovic. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008;79(4):368-376. 2. Bhidayasiri. Postgrad Med J. 2005;81(962):756-762. 3. Berardelli et al. Brain. 2001;124(pt 111):2131-2146. 4. Weintraub et al. Am J Manag Care. 2008;14(2 suppl):S40-S48. 帕金森病的早期症状 帕金森病早期症状-嗅觉减退 * PLEASE INSERT Presentation title 9 Braak H et al. Stages in the development of Parkinsons disease related pathology. Cell Tissue Res 2004; 318: 121-134. 病理 进程 图示展示了PD的并请进 程，从最早期症状（常为 非运动症状）到疾病诊断 和贯穿早期而和晚期的疾 病治疗。 早期（稳定） 动作迟缓 强直 静息性震颤 （伴或不伴非运动症状） 10年 0年 2年 5年 10年 15年 出现 运动症状 临床前期 嗅觉丧失 快速眼动时相睡眠 障碍 便秘 焦虑 抑郁 色觉损害 晚期 运动并发症 剂末现象/异动症 步态和平衡障碍 构音障碍 非运动并发症 认知下降/痴呆 抑郁 精神症状 自主神经功能障碍 睡眠-觉醒失调 临床表现 70岁以上发病 者, 可不出现震颤 部分患者可合 并姿势性震颤 1. 静止性震颤(static tremor) 姿势性震颤 幻灯片所用视频1.1.mp4 v 铅管样强直 (lead-pipe rigidity) n 屈肌小脑/自主神 经;此外，相当部分可有锥体束征、脑干损 害（眼外肌瘫痪）、认知功能障碍等。 多系统萎缩 (Multiple system atrophy, MSA) 鉴别诊断 O P C A 临临床亚亚型传统传统 名称 帕金森综合症 （MSP） （Parkinsonism） 纹体黑质变 性 （Striatonigral degeneration ） 自主神经功能不全 （MSA） （Autonomic dysfunction） Shy-Drager综合症 （Shy-Drager syndrome） 小脑共济失调 （MS-C） （Ataxia） 散发性橄榄脑桥 小脑萎缩 （sporadic Oliverpontocerebellar atrophy ） MEDLINE数据中，散发型OPCA、SDS和SND均归类在MSA中 多系统萎缩 (Multiple system atrophy, MSA) 鉴别诊断 少动-僵直、姿势不稳，震颤占2/3, 9%搓丸状 30%早期对左旋多巴有效,可有口面肌张力障碍 自主神经功能不良：发生早于PD 广泛受累97%：尿失禁71%、尿贮留27%，大 便失禁2%，姿势性头昏68% 5年内发展迅速，发病症状对称 早期发生言语、吞咽困难，喉鸣(嗯) 多系统萎缩MS-P 鉴别诊断 睡眠呼吸暂仃, REM睡眠行为障碍 肌阵挛 冷手征(cold hands sign，不见于IPD) 情感释放 肢体挛缩：多见于MSA或CBD，少见IPD,最终锥体 束受损 近10%PD病理学证实为MSA 多系统萎缩MS-P 鉴别诊断 运动障碍表现 50岁后发病，起病隐袭，缓慢进展 轴性肌张力障碍:头颈后伸、身体笔直、肘膝部伸直， 前屈、弯腰难 特殊步态、平衡障碍:行走呈大步状，膝部伸直状，转 身时双下肢易交叉，容易跌倒 自主运动减少，动作缓慢、笨拙 假性球麻痹 惊讶状面容、面具脸、震颤、面肌痉挛、锥体束征等见 少数病人 进行性核上性麻痹(PSP) 鉴别诊断 进行性核上性麻痹(PSP) 鉴别诊断 进行性核上性麻痹(PSP) 鉴别诊断 幻灯片所用视频病例讨论-2陈汉东.mp4 进行性核上性麻痹(PSP) 鉴别诊断 幻灯片所用视频 幻灯片所用视频 核上性眼肌麻痹(垂直凝视) 常伴额颞痴呆/假性球麻痹 构音障碍56(11 suppl 5):S1-S88. 左旋多巴 3-O-甲基多巴 COMT抑制剂 如 恩他卡朋 多巴胺 多巴脱羧酶抑制剂 如卡比多巴 高草香酸 早期PD的治疗药物 治疗原则 “它的确是治疗药物中当之 无愧的“金标准”；几乎所有 帕金森病患者都能从中获益 ，几乎所有PD患者最终都 需要求助于它。的确，它开 辟了PD治疗的新时代” 瑞典科学家Arvid Carlsson因 发现多巴胺在脑组织中的神 经递质作用获得2000年诺贝 尔医学生理学奖 -王新德帕金森病P-265 左旋多巴的历史评价 左旋多巴相关运动并发症随治疗时间延长而显著增加1 高剂量左旋多巴-诱发运动并发症-独立危险因素2 1. Sharma, J. C., et al,. Relationship between weight, levodopa and dyskinesia: the significance of levodopa dose per kilogram body weight. Eur J Neurol 2008, 15: 493496 2. Garcia Ruiz, PJ., et al., Motor complication in Parkinson disease: aprospctive follow-up study. Clin Neropharmacol, 2004. 27(2):p. 49-52 非左旋多巴药药物包括多巴胺受体激动剂动剂 、司来吉兰兰、金刚烷刚烷 胺或以上药药物联联合 左旋多巴对PD长期治疗的局限性 香港:帕金森病运动波动和异动症 症状波动异动症 运动并发症发生的比例% 1.刘春风, 帕金森病患者运动障碍和症状波动的影响因素, 中华神经科杂志 2003/06 中国： 1.左旋多巴平均日剂量和病情严重程度是运动障碍的主要影响因素 ； 2.治疗时间 是症状波动的影响因素，与国外的研究结果相近 3.用药10年以上运动并发症的发发生率几乎为为100%。 服用左旋多巴5-10年 中国PD患者的运动并发症 “接受左旋多巴治疗5-10年的患者，其运 动并发症发生率为50-90%，这是造成患者 残疾的最主要原因” “低龄起病的患者其运动并发症发生率为 100%” 左旋多巴与运动并发症 左旋多巴治疗的限制 “尽管左旋多巴为患者带来治疗帕金森病 的益处，伴随长期治疗的不良反应却限制了它 的使用” 美国帕金森病治疗指南 -药物治疗评述 2009年5月 中国帕金森病治疗指南（第二版） 最新指南权威推荐 帕金森病早期药物治疗新进展 受体激动剂 帕金森病早期药物治疗新进展 受体激动剂 药效 并发症 病程 3-5 3-5 年后进入中晚期年后进入中晚期 剂未现象 开关现象 异动症 僵住现象 DA储存 2.01.37 认知功能障碍 1.47 0.970.37 帕金森病的病程进展 L-Dopa导致的运动并发症 运动波动： PD患者反复经历“开期”和“关期”两个时相的症状变化 “开期”： 药物治疗能够满意缓解运动症状，恢复运动功能的时期（on ） “关期”： 药物治疗无法满意缓解运动症状，恢复运动功能的时期（off ） L-dopa血浆半衰期1-1.5小时 PD 早期，给与单剂量L-dopa后患者症状缓解的时间 （短期有效时间：“开期”4小时） 剂末现象：口服单剂量L-dopa后患者症状缓解的时间 逐渐变短（“开期”2周） 前强啡肽mRNA （3小时-2周 ) 中间棘状神经元 强啡肽能细胞 中间棘状神经元（MSN）异动症生成信 号通路 异动症非异动症 ERK :细胞外信号调 节激酶1，2 神经可塑性的细胞膜 MAPK家族主调节 因 子 fos B:诱导转录 因子,调节 持续性 基因表达 PDyn:前强啡肽。 神经递质 相关基 因效应基因 异动症大鼠纹状体神经元出现大分子变化 氯苯咪脲改善左旋多巴和 D1受体激动剂诱导 的AIMs AIMS试验 累计AIM评分 旋转试验 MTEP,选择性mGluR5拮抗剂 谷氨酸受体5（mGluR5）拮抗剂可降低 ERK1/2/FosB/Pdyn诱导异动症 多巴胺去神经支配 黑质纹状体多巴胺贮 存能力丢失 血清素神经元末梢导 致多巴胺释放 多巴胺受体超敏 5HT1A/1B 激动剂 新左旋多巴给药方 法（十二指肠给药 ；基因治疗） 药物:CDS 突触后受体和/或 信号通路药物作用 （mGluR5拮抗剂) 基底节输出结构 放电模式改变（ Gpi/SNr) 脑深部电刺激术 ？ 左旋多巴治疗 脉冲式给药 细胞外液多巴胺 浓度间歇性升高 纹状体D1+GABA等 受体神经元异常信 号 帕金森病异动症的预防,治疗策略 临床药理学依据 CDS 剂量 变换 剂型 变换 给药方式变换 药物种类的添加 帕金森病治疗的核心 概念 优化多巴胺能药物-药物代谢动力学 纹状体多巴胺浓度-保持基本稳定 纹状体多巴胺受体-持续激活 目的： 预防/治疗运动并发症 持续性多巴胺能刺激（CDS） 持续性多巴胺刺激治疗（CDS) ： 维持多巴胺受体的持续有效激活 改变左旋多巴给药方式，如持续静脉内注射药物或肠道给药 联合用药，如左旋多巴联合儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT） 抑制剂恩他卡朋 结合异动症的临床特征调整用药： 对于峰期异动症，可减少左旋多巴的用量、相应增加给药次数，并联用多巴胺 D2/D3受体激动剂 普拉克索 泰舒达等 Drug Discovery Today，2010 ，15：867-874 帕金森病异动症治疗策略 多巴胺受体激动剂 病例讨论-1 主诉 女，61岁，先后双下肢不自主震颤4年，头晕伴双下肢无力1周 现病史 4年前无明显诱因出现双下肢（先左下肢，1.8年后右下肢）静止性震颤 、麻木，动作不灵活，行走缓慢，小碎步，转身困难，言语较细弱 ，四肢当时行走可。 无头痛、头晕，复视；无视物模糊、听力下降，无吞咽困难、饮水呛 咳等。 外院门诊拟诊为“帕金森病”，陆续予“美多芭，泰舒达，咪多吡，息宁” 等对症处理，双下肢震颤、麻木、动作不灵活等症状明显缓解。 4年来患者一直在门诊服用抗帕金森病药物， 平日偶有双下肢震颤 2.5年前开始出现轻微头晕，无天旋地转感， 可自行行走，生活可自理。 病例讨论-1 1周前无诱因出现头晕伴双下肢无力倒地，右 前额撞伤，当时意识模糊，天旋地转感， 伴脸色苍白、出汗、心慌，有恶心、呕吐 少量胃内容物，无头痛、听力下降，耳鸣 等。家人发现后将其扶起，约23分钟后患 者神志转清。 当时服用“美多巴1/4tid, 息宁1/2# tid, 咪多吡 1# qd)”。 病例讨论-1 当地医院门诊输液等处理，头晕症状缓解 此后反复出现类似头晕伴跌倒症状，均于 站立位时出现，跟转颈无明显关系，每天 发作12次，到当地医院门诊（ 130-180/70- 90mmHg ），予对症处理，头晕症状可缓解 。 病例讨论-1 后在当地住院，期间血压波动范围比较大 ，（90-180）/(50-90)mmHg，予“络活喜”处 理，降压效果欠佳，头晕未明显缓解（空 腹血糖6.4mmol/l）。 今早入我院前头晕又发作4次。患者起病以 来，精神、食欲、睡眠欠佳，大小便正常 ，体重无明显增减。 病例讨论-1 病例讨论-1 幻灯片所用视频病例讨论1-13床帕金森女-2.mp4 入院体查 BP：140/70mmHg。呼吸音清，心率85次/ 分，律齐，腹平软。 神经专科：构音清，时间、地点、人物定 向力基本准确，但计算能力差。双侧眼球 上下及左右运动尚可，无眼颤，双侧瞳孔 等大等圆，约3mm，对光反射、间接反射 灵敏。 四肢未见明显震颤，四肢肌张力中度增高 ，但无铅管样强直，四肢肌力5-级，四肢腱 反射（+）。双侧深、浅感觉及位置觉正常 。吸吮反射，四肢病理征均未引出。 汉密尔顿焦虑量表总分25分-严重焦虑； 抑郁量表总分24分-肯定有抑郁症 入院体查 胸片示主动脉硬化 TCD：血管阻力升高(脑动脉硬化）；双侧颈 内动脉，双侧大脑中动脉血流速度不对称（ 左侧明显减慢） 心脏彩超示高血压性心脏病改变 动态心电图：偶发室上早搏，偶发室性早搏 入院辅助检查 立、坐、卧位血压变化 卧位坐位立位卧立差 卧坐差 17/8 下午 132/8968/5064/39 18/8 早上 118/7384/5734/16 19/8 下午 179/104131/8048/15 23/8 早上 128/75132/80-4/5 23/8 下午 145/84127/77 82/5563/2918/7 24/8 早上 152/87143/87 137/8415/39/0 辅助检查 2011-08-9外院CT：左侧脑室旁白质腔隙性脑梗塞；脑萎缩。 2011-08-9本院MRI： 双侧额、顶叶脑白质内见多发斑片状异常信号影，T1WI呈等信号，T2WI及 水抑制T2WI呈稍高信号。 脑组织形态、结构正常，脑沟、脑裂增宽加深；脑室、脑池形态、大小正常 。 脑MRA示左侧大脑前动脉起自右侧颈内动脉，左侧大脑后动脉起自左侧颈内 动脉，考虑为先天变异；脑内各动脉主干及各级分支走行僵硬，未见异常扩 张狭窄。 结论： 1.双侧额、顶叶脑白质多发缺血灶； 2.轻度脑萎缩； 3.脑MRA示脑动脉硬化。 治疗 入院后（ 15/8 ）予美多芭62.5mg tid+息宁 0.125 bid-tid+咪多吡5mg qd，并辅络活喜 控制血压，改善脑循环。 17/8停用咪多吡(考虑咪多吡与息宁合用可 引起直立性低血压） 20/8 美多芭加量为125mg tid, 加用森福罗 0.25 mg bid，加用左洛复 目前情况 患者头晕较前好转，可独立下地行走，但 只能维持约15分钟，卧位105-115/70-80， 立位85-90/55-65 饮食、睡眠尚可，二便无异常。 讨论目的 明确诊断：PD? or PDS? orMSA-P? PET-CT：符合帕金森病改变 1、双侧豆状核、双侧丘脑糖代谢增高，提示苍白球 丘脑通路活动过度；帕金森病脑代谢共变模式评 分（PDRP）为14.4； 蓝色表示与正常人相 比代谢相对减低区域 红色表示与正常人相 比代谢相对增高区域 2、双侧豆状核多巴胺转运体（DAT）分布明显减 少（右侧明显）右侧尾状核头多巴胺转运体分布轻 度减少； 正常DAT分 布 患者DAT分 布 病例讨论-2 主诉 男，66岁，因“肢体震颤5年，伴起步困难2年”于2011年7月29日入院。 现病史 患者于2006年开始出现左侧手指轻度震颤，以拇指为主，伴蹲下坐下时动作 迅速，不能控制，于