系统性红斑狼疮课件 (2)

系统性红斑狼疮（ Systemic lupus erythematosus ，SLE） 天津市第一中心医院 免疫科 龚宝琪 概念 SLE：是一种表现有多个系统损害的、慢性、 系统性、自身免疫病，其血清具有以 抗核抗体为代表的多种自身抗体。 临床特点：病情缓解和急性发作交替出 现，有内脏损害者预后较差。 流行病学情况： 患病率：我国 ： 0.7-1/1000， 西方国家： 1/2000。 女性多见，主要为育龄期 （20至40岁）女性。 更年期前男:女=1:9 儿童及老年为1：3 病因 不明，可能是遗传、环境、免疫紊 乱及性激素共同影响的结果。 1、遗传：根据 人种不同，发病率不同。 一、二级亲属发病率高达4- 12%。 易感基因：人类组织相容复合体 （MHC）中的细胞相关抗原研究表 明：SLE与 HLA类基因如HLA-类 DR2、DR3频率异常，少数与HLA- 类的C2或C4基因缺陷有关。 2、环境因素 紫外线 皮肤SLE 药物：微生物病原体及某些药物如：普 鲁卡因酰胺、肼苯达嗪、苯妥英那、异烟肼、 丙基硫氧嘧啶等,可诱发药物性SLE。 3、雌激素 生育期妇女易患SLE。 妊娠、哺乳、流产可做为诱 因，诱发SLE； 妊娠妇女的SLE症状加重； SLE病人服用孕激素或避孕 药使病情加重； SLE病人体内雄激素受抑， 雌激素增多。（包括男性或女性）女性 病远远多于男性。 发病机理及免疫异常 外来抗原B细胞活化通过交叉反 应与模拟外来抗原的自身抗原结合呈递 给T细胞并活化刺激B细胞产生自身抗体 组织损伤。 发病机理及免疫异常 1、致病性自身抗体: ds-DNA、抗血小板抗体、抗红细胞抗体、 抗SSA、抗核糖体抗体； 抗磷脂抗体可引起抗磷脂抗体综征： 血栓形成、血小板减少、习惯性自发 性流产。 2、致病性免疫复合物： 3、T细胞及NK细胞功能失调：CD8+T细胞和NK细胞功能 失调 病理表现 主要病理改变为：炎症反应及血管异常 。 特征性改变：1、苏木紫小体： 2、洋葱皮样改变： 临床表现 临床症状多样，早期症状往往不典型。 无一定模式，起病可缓、可急、可隐匿 可明显。 诱因：日光、感染、妊娠、分娩、药物 手术等。 1、全身症状 发烧，90%，可高热，亦可低热。 淋巴结肿大，22%。 疲倦、乏力，50% 中度无力。 体重减轻，70%。 2、 皮肤粘膜病变 （80%以上） 典型颊部呈蝶形分布的红斑：30- 40%。 皮疹：斑丘疹、色素沉着。 盘状红斑。 日光性皮炎。 血管炎性皮肤病变：指间、手臂、 小腿下可有溃疡，可深达肌层，经久不 愈。 网状青斑。 脱发。 粘膜损害（口腔溃疡）。 雷诺现象，皮肤角化，色素沉积。 SLE指端坏疽 Liu A, et al. Lupus, 2010 与SLE相关的特殊皮肤类型 1、亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）： 皮疹广泛，暴露部位、浅表、对称性、有 疱状或大疱状，愈合不留瘢痕。 2、深层脂膜炎型：少见，累及真皮深 层及皮下脂肪层，无表皮受累，表现为皮 下结节。可与上覆皮肤粘连将皮肤拉成脐 形。 3、浆膜炎 急性期出现多发性浆膜炎： 胸腔积液 心包积液 腹腔积液 4、关节肌肉骨骼病变 关节痛 90%以上，累及指、腕、膝关 节。 肌痛及肌无力、多见，50%。 肌炎，5%。 长期大量应用激素可能导致股骨头无菌 性坏死。 5、 肾脏 最常见的病变。 血尿、蛋白尿、高血压、氮质血症 如有，5年内死亡者达71% 5、肾脏 狼疮肾炎（lupus nephritis,LN）是 SLE最常见和严重的临床表现。 SLE肾活检受累几乎100%。 世界卫生组织（WHO）对狼疮肾炎的 分 型如下：共分型： 型：系膜轻微病变性LN： 普通光镜：正常， 电镜下：免疫荧光检查有免疫复 合 物沉积。 型：系膜增殖型LN： 系膜细胞增生伴系膜区免疫复合 物沉积。 型：局灶增殖性LN，（累及50%肾小 球) （a）型 ：活动性病变：局灶增殖 性 （a/C）型 ：活动性伴慢性病变： 局灶增殖硬化性。 （C）型 ：局灶硬化性。 型：弥漫性LN（累及50%肾小球） S（ a）：节段增殖性； G（a）:球性增殖性； S（A/C）：阶段增殖和硬化性； G（A/C） ：球性增殖性和硬化性； S（C） : 阶段硬化性； G（C）：球性硬化性。 类：膜性LN,可以合并发生型或 型 也可伴有终末性硬化性LN 。 类：终末性硬化性LN，90%肾 小球 呈球性硬化晚期改变。 狼疮肾活动性病变的病理及特点 细胞增生、坏死、核破碎。 细胞性新月体、白细胞浸润、透明 样血栓、间质性炎症。 狼疮肾的慢性终末期病理改变特点： 肾小球硬化、纤维性新月体、肾小 管萎缩、肾间质纤维化。 从病理表现上来说： 系膜型肾病：临床表现相对轻， 蛋白尿量相对少，治疗 上对激素反应较好。 局灶增殖型：表现少量或中等蛋白尿，激 素治疗反应较好，引起肾衰较少。 弥漫增殖型，大量蛋白尿、管型尿、血尿 、高血压、病情发展较快，如在增殖期经适当 的治疗病情有可能逆转，如到硬化期，治疗效 果往往不佳。 膜型肾病，尿蛋白多，可以在2.5g以 上/24h。表现为肾病综合征、高尿蛋白 、高度浮肿，低蛋白血症，激素治疗相 对较好，但最后肾功衰竭。 6、心血管 可侵犯心包、心肌及心内膜。 心包（37%）异常：（心包炎） ，尸检（66%）异常。 心肌：心肌炎（10%）、心肌间 及血管炎细胞浸润、坏死、纤维组织增生 心内膜：（50%） Libman- sachs心内膜炎，组织学上是1-4mm小赘生 物、无菌性、可有杂音。 SLE可累及冠状动脉：心绞痛 7、肺病变： 差异较大，36-60% 胸膜炎最多：胸腔积液60% 狼疮性肺炎：活动后气促、干咳、低氧血症、 肺功能异常。 弥漫性肺泡出血； 间质性肺纤维化； 肺动脉高压； 注意肺内细菌性感染（免疫功能低下，用激素及免疫抑制剂后 尤易发生，其中包括肺结核）。 8、神经精神系统 （NP-SLE） 有NP-SLE，均为病情活动者 约有20%以上的病人可以有神经系统损害症 状，可分为两类，精神症状和神经损害。 精神损害：从认知障碍、记忆减退、抑郁、 焦虑、燥狂等。 精神异常：精神分裂、惊恐、木僵、幻觉等 。 8、神经精神系统 （NP-SLE） 神经损害：脑血管意外、昏迷、癫痫持 续状态。 少数出现脊髓损伤：截瘫、大小便失禁 。 影像学检查及腰穿检查有助诊断。 腰穿检查：颅压高、脑脊液蛋白高、白 细胞数增高、葡萄糖减少。 9、消化系统 食欲减退、腹痛、呕吐、腹泻。 腹膜炎腹水 小肠溃疡、坏死、麻痹、 胰腺炎、吸收不良综合症。 10%肝大。 10、血液系统 70%有贫血。性质：正细胞正色素性， 少数低色素性。 溶血性贫血，coombs可阳性(10- 15%)。 白细胞减少（50%）， 血小板减少（20%），抗plat抗体阳性 。 11、抗磷脂抗体综合征（ antiphospholipid antibody syndrome,APS) 是SLE活动表现。 表现：动-静脉血栓形成、 习惯性自发性流产、 血小板减少、 血清出现抗磷脂抗体。 SLE可有抗磷脂抗体而无APS， APS出现在SLE者为继发性APS。 12、13、干燥综合征及眼病变 1、干燥综合征： SLE有30%继发性干燥综合 征并 存。临床表现：口眼干、 腮腺肿 大、猖獗龋齿、 肾小管酸中毒、高球蛋白 血症。 2、眼：眼底病变：出血、乳头水肿、视网 膜渗出物， 视神经炎影响视力，甚至致盲。 早期治疗，可逆转。 实验室和其他辅助检查 （一）一般检查 贫血：WBC plat ESR 血尿、蛋白尿、管型尿 实验室和其他辅助检查 （二）自身抗体：是SLE诊断的标记、疾病活动性的 指标、可能出现的临床亚型。 常用自身抗体：ANAs、抗磷脂抗体、抗组织细胞 抗体。 1、抗核抗体谱： （1）ANA：见于几乎所有的SLE患者。 （2）抗dsDNA 抗体 ： 是SLE标记抗体之一； 其含量或滴度与疾病活动性密切 相关； 多出现SLE的活动期。 实验室和其他辅助检查 （3）抗ENA抗体谱： 一组临床意义不同的抗体。 1）抗Sm抗体： 敏感性25%，特异性99%， 仅在SLE中出现， 为SLE标记抗体之一。 早期、不典型的诊断或回顾性诊断。 与疾病活动性不相关。 2）抗RNP抗体： 阳性率40%，对SLE诊断特异性不高； 与SLE的雷诺现象及肌炎相关。 实验室和其他辅助检查 （3）抗ENA抗体谱： 3）抗SSA（Ro）抗体 出现SCLE、 SLE合并干燥综合症时有诊断意义。 4）抗SSB（La）抗体： 临床意义同抗SSA（Ro）抗体， 是干燥综合征的标记抗体。 5）抗rRNP抗体： 代表SLE活动，提示NP-SLE 或其他重要脏器的损害。 实验室和其他辅助检查 2、抗磷脂抗体：抗心磷脂抗体、狼疮 抗凝物、梅毒血清试验假阳性。 3、抗组织细胞抗体： 抗红细胞膜抗体：Coomb试验 （+） 抗血小板抗体致血小板减少 抗神经元抗体：NP-SLE 4、其他：RF、ANCA 实验室和其他辅助检查 （三）补体 CH50、C3、C4低下。 如降低，尤其C3低下， 提示SLE活动。 实验室和其他辅助检查 （四）狼疮带试验（LBT） 取暴露部位皮肤或有病变的皮肤， 在表皮真皮之间可有免疫球蛋白沉积带， 正常部位皮肤50-70%阳性， 皮损部位皮肤90%以上阳性。 狼疮带试验阳性代表SLE活动。 实验室和其他辅助检查 （五）：经皮肾脏穿刺活组织检查 对狼疮肾炎的诊断、治疗、 预后估计有价值； 指导狼疮肾炎的治疗有重要意义。 以慢性病变为主、活动性病变少，治疗 反应差 反之，治疗反应好。 实验室和其他辅助检查 （六）X线及影像学检查： 有助于早期发现器官损害。 头MRI、CT：脑梗死及出血 高分辨CT：早期肺间质病变 超声心动图：心包积液、肺动脉 高压、心肌、心瓣膜病变。 诊断及鉴别诊断 应用广泛的是ACR1997年SLE 分类标准。具体如下： 1、颊部红斑； 2、盘状红 斑； 3、光过敏； 4、口腔溃 疡； 5、关节炎； 6、浆膜炎 ； 7、肾脏病变 尿蛋白0.5g/d 或 （+）；或管型 8、神经精神异常：癫痫发作或精神病 9、血液学异常：溶血性贫血，白细胞 ，血小板。 10、免疫学异常：ds-DNA抗体阳性、 或Sm抗体阳性；或抗磷脂抗体阳性 。 11、抗核抗体（ANA）阳性 以上11条，具备4条以上者排除感染、肿 瘤和其他结缔组织病可诊为SLE。 11条分类标准中，免疫学异常及抗核抗体 （ANA）高滴度阳性更具有诊断意义。 鉴别诊断 溶血性贫血：早期SLE也有可能有。 特发性血小板减少性紫癜（ITP） 25% SLE有plat，骨髓穿刺可鉴别。 淋巴瘤、淋巴细胞白血症、淋巴结肿大。 肾病综合征。 各种关节炎。 荨麻疹等皮疹。 SLE活动严重程度判断、并发症。 病情的判断 （一）疾病的活动性或急性发作 附表 临床SLEDAI积分表 积分 临床表现 8 癫痫发作：最近开始发作的，除外代谢 、感染、药物所致 8 器质性脑病：智力的改变伴定向力、记 忆力或其它智力功能 的损害并出现反复不定的临床症状 8 视觉障碍：SLE视网膜病变，除 外高血压、感染、药物所致 8 颅神经病变：累及颅神经的新出 现的感觉、运动神经病变 8 狼疮性头痛：严重持续性头痛， 麻醉性止痛药无效 8 脑血管意外：新出现的脑血管意 外。应除外动脉硬化 8 血管炎：溃疡、坏疽、有触痛的 手指小结节、甲周碎片状梗塞、出血或 经活检、血管造影证实 4 关节炎：2个以上关节痛和炎性 体征压痛、肿胀、渗出 4 肌炎：近端肌痛或无力伴CPK ，或肌电图改变或活检证实 4 管型尿：HB、颗粒管型或RBC管 型 4 血尿：5RBC/HP，除外结石、感 染和其它原因 4 蛋白尿：0.5g/24h,新出现或近 期 4 脓尿：5WBC/HP，除外感染 2 脱发：新出现或复发的异常斑片 状或弥散性脱发 2新出现皮疹：新出现或复发的炎 症性皮疹 2粘膜溃疡：新出现或复发的口腔 或鼻粘膜溃疡 2 胸膜炎：胸膜炎性胸痛伴胸膜摩 擦音、渗出或胸膜肥厚 1 发热：体温大于或等于38，排 除感染原因 1 血小板减少：小于100x109/L 1 白细胞减少：小于3.0x109/L， 排除药物原因 SLEDAI积分对SLE病情的判断：0-4分 基本无活动, 5-9分 轻度活动, 10-14分 中度活动, =15 重度活 动。 病情的判断 （二）疾病的严重性： 脑部受累、肾脏受累 特别是肾功能不全为严重。 狼疮危象：急性的危及生命的重症 SLE：急进性狼疮肾炎、严重的中枢神经系 统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少 性紫癜、粒细胞缺乏、严重心脏损害、严 重狼疮肺炎、严重狼疮性肝炎和严重的血 管炎。 病情的判断 （三）并发症： 感染、高血压、糖尿病可使病情 加重 治疗 目的：控制病情活动，维持临床缓解。 一般性治疗： 急性期：1、卧床休息，减少活动； 2、避免日光直射皮肤，帽子或阳 伞； 3、育龄期避孕，避免滥用药。 药物治疗 不典型SLE： NSAIDS类药物治疗或加用羟氯 喹：0.2-0.4g/d 无重要脏器损伤的SLE： 小量强的松 30mg/d 羟氯喹 0.2- 0.4g/d 无效者可加用环磷酰胺。 CTX 2mg/d/kg 隔日或2次/W 轻型SLE 皮损或关节痛为主： 羟氯喹（HCQ）+NSAIDs; 如治疗无效：加激素 泼尼松0.5mg/kg 重型SLE 心脏 肺脏：肺动脉高压，肺出血，肺炎，肺梗塞，肺 萎缩，肺间质纤维化 消化系统：肠系膜血管炎，急性胰腺炎 血液系统：溶血性贫血，粒细胞减少，血小板减 少，血栓性血小板减少性紫癜，动静脉血栓形成 肾脏：肾小球肾炎持续不缓解，急进性肾小球肾 炎，肾病综合征 神经系统：抽搐，急性意识障碍，昏迷， 脑卒中，横贯性脊髓炎，单神经炎/多神经炎，精 神性发作，脱髓鞘综合征 其他：包括皮肤血管炎，弥漫性严重的皮 损、溃疡、大疱，肌炎，非感染性高热有衰竭表 现等。 重型SLE的治疗： 分两个阶段，即诱导缓解和巩固治疗。 诱导缓解： 目的：迅速控制病情， 阻止或逆转内脏损害， 力求疾病完全缓解。 （包括血清学、症状和受损器官的功能恢复） 1、肾上腺糖皮质激素 具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用， 是治疗SLE的基础药 副作用：向心性肥胖、血糖增高、高血压 、诱发感染、股骨头无菌性坏死、骨质疏松等。 临床常用各种糖皮质激素的特点 剂型半效期*抗炎能力水钠潴留等效剂量 考的松8-12h0.81.025mg 氢氢可的考8-12h1.01.020mg 泼泼尼松12-36h3.50.85mg 泼泼尼松龙龙12-36h40.85mg 甲泼泼尼龙龙12-36h54mg 阿塞松12-36h54mg 地塞米松36-54h300.75mg *半衰期可因同时应用其它药物而发生变化 2、免疫抑制剂 ： 环磷酰胺（Cyclophosphamide, CYC） 其对体液免疫的抑制作用较强， 能抑制B细胞增殖和抗体生成， 且抑制作用较持久， 是治疗重症SLE的有效的药物之一 。 环磷酰胺（CTX） 烷化剂，影响细胞的DNA, RNA和蛋白质的 合成，干扰淋巴细胞的增殖。 给药方式：50-100mg/d. 200mg/d qod. 400mg-600mg, qow, 800-1000mg /m. 不良反应：脱发、胃肠道反应、感染，出 血性膀胱炎，卵巢功能障碍 糖皮质激素联合环磷酰胺 有效控制狼疮活动 有效控制狼疮复燃(flare)和复发 (relapse) 肯定的长期肾脏保护作用 肯定的副作用 l长期应用，累积剂量 诱导治疗维持治疗肾脏长期保护 有脏器损害者： 1、狼疮性肾损害者（LN） 轻度损害： 临床表现 尿蛋白+。 24h尿蛋白0.5g。 肾功能不全。 DsDNA低度 C3 pred 40-60mg/d or pred + CTX or pred + 骁悉（酶酚酸酯） 提倡如有肾损害宜尽早加用免疫 抑制剂 原因：（1）防止肾损害进一步加剧 ； （2）可以减少激素用量， 减少长期使用激素带来的 副作用。 常用免疫抑制剂及用法： 氨甲喋呤MTX 5-10mg/次 1- 2次/周 副作用：胃肠道反应：骨髓抑制 。 环磷酰胺CTX 100-200mg/d or 400-600mg/w 500-1000mg/m2/m 可以根据具体情况制定方案，疗 程6-8g，大剂量应用注意副作用，如骨 髓抑制，胃肠道反应，脱发，出血性膀 胱炎。 甲基强的松龙 冲击疗法指征：急性暴发 性危重狼疮、狼疮脑病、严重溶贫。 1000mg/d3天 副作用：消化道出血，感染扩 散，血糖升高，血压升高，神经精神症状及心 跳骤停。 环孢素A：为器官移植的常用免疫抑制 剂。4-6mgKg/d可用六周。副作用：肾脏损害 ，如有明显肾小球受损都应慎用。 霉酚酸酯 500mg-1500mg/d 口服 FK506： 雷公藤多甙 20mg t