药学原料药质控与稳定性课件

1 药品审评中心 2011年8月 南京 质量控制及稳定性资料要质量控制及稳定性资料要 求解读求解读 2 目 录 一、前言 二、质量控制部分 三、稳定性研究部分 四、总结与说明 3 质量标准-质量保证体系的重要组成部分。 药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生 产过程的控制、稳定性研究等。 质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。 质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量。 质量标准由药品研制申请人提出和验证，经监管部门批准 ，具有法定约束力。 稳定性研究-揭示药品在各种环境因素（如温度、湿度和光 等条件）影响下，其质量随时间变化的情况，并由此确立 药品的有效期以及贮藏条件。 一、前 言 -ICH Q6A、ICH Q1A 4 前 言 pp质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质 质量标准药物研发中的质量标准药物研发中的“质量显示器质量显示器” 设计控制通盘思考、筛选优化、放大设计控制通盘思考、筛选优化、放大 验证、确定目标药品及工艺验证、确定目标药品及工艺 过程控制过程控制 终点控制检验揭示品质，包材、贮藏、有终点控制检验揭示品质，包材、贮藏、有 效期保持品质。效期保持品质。 科学可行的制备工艺（科学可行的制备工艺（GMPGMP、SOPSOP） 有效的中间体的质量控制方法有效的中间体的质量控制方法 5 pCTD格式中的质量控制与稳定性研究 不仅仅是格式化的要求 与国际际接轨轨的不仅仅是格式 体现现了全面、系统统的药药品质质量控制理念 6 原料药 基本要求 解读与分析 问题与讨论 二、质量控制部分 制剂 基本要求 解读与分析 问题与讨论 7 基本结构原料药 CTD格式 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.4.1 质量标准 3.2.S.4.2 分析方法 3.2.S.4.3 分析方法的验证 3.2.S.4.4 批检验报告 3.2.S.4.5 质量标准制定依据 3.2.S.5 对照品 附件2格式 10. 质量研究工作的试验资料 及文献资料。 11. 药品标准及起草说明，并 提供标准品或者对照品。 12. 样品的检验报告书。 8 3.2.S.4.1 质量标准 基本要求 按下表方式提供质质量标标准，如放行标标准和货货架期标标准的方 法、限度不同，应应分别进别进 行说说明。 检查项检查项 目方法（编编号）放行标标准限度货货架期标标准限 度 性状 鉴别鉴别 有关物质质 晶型 残留溶剂剂 含量 9 放行标准与货架期标准 CTD表格式的质量标准，有别于以往的ChP格式 SFDA审定颁布ChP格式的标准，申报时需在CDE网 站电子提交 解读与分析 3.2.S.4.1 10 放行标准与货架期标准无区分 原料厂与制剂厂标准针对性不突出 同一原料药可根据各制剂的不同特点，设置不同的针对性质控项目 注射、口服、外用 晶型、粒度 问题与讨论 3.2.S.4.1 11 3.2.S.4.2 分析方法 基本要求 质质量标标准中各项项目的具体检测检测 方法 质质量和稳稳定性研究中使用、但未订订入质质量标标准 的 分析方法 SOP格式的分析方法，有别别于以往的ChP格式 12 解读与分析 CTD下的分析方法对检测操作的规程和关键控制点加 以细化和具体化，形成SOP，确保了分析结果的准确、可 靠、可重现，成为企业质量管理体系的重要文件 。 标准化规范化了检验操作可靠检测结果的保障 质量标准的SOP试验操作标准化理念的体现 3.2.S.4.2 13 问题与讨论 分析方法的表述过于概况，未体现出应有的针对性，操作规程和关 键控制点的体现不充分。 分析方法的选用需要针对具体品种质控要求的发展趋势，考虑方法 的先进性和有效控制产品质量的能力 阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素 等度洗脱与梯度洗脱 特殊填料的色谱柱 特定的柱温条件 针对性的检测波长（检测器） 3.2.S.4.2 14 3.2.S.4.3 分析方法的验证 基本要求 涵盖内容：方法学研究与方法学验证 验证依据：相关指导原则、ChP附录 结果呈现：方法、数据、表格、图谱 项项目 验证结验证结 果 专专属性 线线性和范围围 定量限 准确度 精密度 溶液稳稳定性 耐用性 15 解读与分析 验证内容与结果：根据检测项目的要求、结合检测方 法的特点，全面、针对性地验证方法的可行性。 原则上每个检测项目所采用的分析方法均需要进行方 法验证。 可不验证：现行版ChP凡例和附录收载的常规项目， 如 硫化物、硫酸盐、炽灼残渣、重金属、pH 典型实例 3.2.S.4.3 16 问题与讨论 只有验证内容，缺失研究内容： 方法的来源、选择、优化 测定条件的确立 自身对照法是否需要校正因子的依据、校正因子确定的依据 方法学验证缺乏针对性： 已知杂质：线性、灵敏度、准确度 特定杂质：相对保留时间的可重现性 非特定杂质：不同检测波长的检测差异 3.2.S.4.3 17 3.2.S.4.4 批检验报告 基本要求 提供不少于三批连续生产样品的检验报告。 解读与分析 目的：限度依据、方法重现性、工艺波动性 实际研发过程会有多批数据，一般情况下，除批检验报 告外，还需提供各个批次检测结果的数据汇总。 检测项目、方法与限度应与3.2.S.4.1 及 3.2.S.4.2相对应。 样品应能够代表上市产品的质量。 18 问题与讨论 缺失多批样品的检测数据。 仅有数据汇总，缺失数据分析：没有根据数据进行的标 准限度依据、方法重现性、工艺波动性等方面的分析论 证 孤立数据，数据信息不全面：未与生产情况、检测方法 等信息相关联，无法根据数据积累情况进行工艺要素、 标准方法和限度方面的评估。 19 3.2.S.4.5 质量标准制定依据 基本要求 标准起草说明 项目设置的全面性与针对性、检测方法的 科学性和可行性、限度制定的依据和合理性。 产品质量信息 逐项说明质量研究资料显示的产品质量情 况，包括与已上市产品进行的质量对比研究资料及结果。 两大方面、不可缺失 20 解读与分析 从项目设置、分析方法和限度三个方面论述质量标准能 否有效控制药品质量。 自制品的批数、批号、批产量，市售药品的来源、批号 、生产日期；对比研究的项目、结果，全面评估其质量 是否“一致”或“等同”。 报告产品的杂质谱分析情况，分析药物的降解途径；明 确哪些杂质已在国家标准、国外药典、原研厂标准或进 口注册标准中收载，哪些杂质已在本品质量标准中进行 了控制。 关注影响产品安全性、有效性的重要质量特征，如粒度 、晶型等研究。 3.2.S.4.5 21 问题与讨论 只是质量标准起草说明，未反映出质量研究的内容 杂质研究不充分 如何实现杂质的全面控制？ 3.2.S.4.5 22 第一次飞跃 杂质谱控制 杂质控制 纯度控制 第二次飞跃 杂质谱分析 杂质控制理念的变迁 3.2.S.4.5 23 杂质谱-各种杂质可能的来源 基于QbD理念的杂质控制策略 杂质谱分析 3.2.S.4.5 24 杂质 挥发性杂质有机杂质无机杂质 残留溶剂其它RP-HPLC 不同检测器 ICP-MS离子色谱互补方法 HPCE HPTLC GC- MSHS-GC 梯度洗脱 HPGPC 颜色控制 杂质谱分析的检测手段 3.2.S.4.5 25 依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质 基于结构特征，分析可能的降解产物 通过强制降解试验，验证降解产物的存在与检出 与原研市售品的杂质情况对比研究，明确杂质异同 3.2.S.4.5 杂质谱分析的切入点 26 确定潜在的降解产物情况，了解药物的降解途径，为处 方工艺研究、贮藏条件提供依据 用于检测方法的专属性验证 更好的了解药物分子内在的稳定性情况 试验设计： 样品：一批 试验内容：热（高于加速试验温度10，如50、60 ）、湿（RH75%或更大）、氧化、光照、水解等 样品状态：固体，溶液或混悬液 -ICH Q1A(R2) 1、强制降解 3.2.S.4.5 27 指导原则中并未明确具体的试验条件（强度、持续时间），需 研究者根据药物的化学结构特征进行设计、试验，选择适度的 降解条件。 3.2.S.4.5 Advanced Drug Delivery Reviews 59 (2007) 2937 28 Enalapril Maleate的强制降解试验 溶液状态态降解条件降解情况 酸水解0.1N稀盐盐酸，80下18h约约降解20%，降解物为为I、II 、III、IV、V 碱水解0.1N氢氢氧化钠钠水溶液，80下3h完全降解为为II 氧化30%双氧水，5天无明显显降解 光照2mg/ml的水溶液和0.1N稀盐盐酸溶液 ，分别别在40下进进行白炽炽光 1.25106Lxh、紫外光210Wh/m2 仅仅在酸溶液中产产生降解物II、 V 固体状态态降解条件降解情况 热热50下2个月无明显显降解 光照在40/RH75%的湿热热条件下进进行 光照试验试验 无明显显降解 湿热热40/RH75%下试验试验 3个月产产生降解物II、V 3.2.S.4.5 29 Chromatogram showing separation of enalapril and its degradation products in a mixture of stressed samples. 3.2.S.4.5 30 A proposed pathway for the formation of degradation products IV of enalapril. 3.2.S.4.5 31 2、杂质谱分析 甄别需重点控制的遗传毒性杂质 某原料药，为绕开专利，调整了工艺路线，杂质谱分析 可能会产生具有遗传毒性警惕结构单元的副产物。 3.2.S.4.5 副产物副产物 毒物数据库中毒物数据库中 警惕结构警惕结构 主成份主成份 32 EMA/CHMP 遗传毒性杂质限度指导原则 基本思路 以“可引起遗传毒性的结构”数据库为依托。 根据有机化学原理，分析、甄别API的合成、纯化和贮存过程 中可能产生实际的和潜在的含有相同结构单元的杂质。 按风险级别分类管理 有充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物 参照Q3C“杂质指导原则”中二类溶剂的限度确定方法 计算“每 日最大允许暴露量”（PDE） 无充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物 替代研究，消除杂质 如无法避免，CMC控制在“合理可行的最低限量（ALARP） ” 评估遗传毒性杂质的决策树 信息链接信息链接 3.2.S.4.5 33 3、杂质谱分析 甄别不适宜的合成路线 遗传毒性问题 Ames阳性 可能为Ames阳性 Ames阴性， 但是烷基化试剂 3.2.S.4.5 34 4、杂质谱分析 建立针对性控制特定杂质的 分析方法 某药物，基于工艺的杂质谱分析可能产生双叠氮杂质B ，但起初建立的分析方法未检测到，鉴于其遗传毒性， 重新建立针对性方法检出，尽管含量低，仍予以严格控 制（杂质对照品法，ppm水平）。 从杂质谱分析入手，建立针对性分析方法-杂质 研究中科学的思维模式 3.2.S.4.5 35 5、金属试剂残留量控制 ChP重金属检查法 远远不够的措施 某注射剂原料药制备工艺用到无水钯/碳催化剂，钯的 PDE 10g或浓度限度1ppm，本品采用ChP重金属检 查法，限度10ppm，且专属性差，难以有效控制钯残 留量。 3.2.S.4.5 36 信息链接 3.2.S.4.5 EMA/CHMP 金属催化剂或金属试剂残留量限度规定指导原则 按风险级别分类管理 第1类金属:具有显著安全性担忧。已知或怀疑的致癌性其他显著毒性。 1A亚组：Pt、Pd 1B亚组：Ir、Rh、Ru、Os 1C亚组：Mo、Ni、Cr、V 第2类金属:具有低的安全性担忧。潜在的较低毒性。 Cu、Mn等 第3类金属:安全性担忧最小。无明显毒性。 Fe、Zn等。 限度控制 允许日接触量（permitted daily exposure, PDE） 浓度限度（Concentration Limits） 浓度限度（ppm）PDE（g/天） /每日给药量（g /天) 37 金属催化剂和金属试剂的分类、PDE和浓度限度 * Pt以六氯铂酸形式 * 所列金属残留总和不得超过指定的限度 分类类口服暴露量静脉暴露吸入暴露量* PDE g/day 浓浓度 ppm PDE g/day 浓浓度 ppm PDE ng/day 1A亚组亚组 :Pt, Pd100 10 10 1Pt: 70 * 1B亚组亚组 :Ir, Rh, Ru, Os 100*10*10*1* 1C亚组亚组 :Mo, Ni, Cr, V 25025252.5Ni: 100 Cr (VI): 10 第2类类:Cu, Mn250025025025 第3类类:Fe, Zn 1300013001300130 EMA/CHMP3.2.S.4.5 38 分析方法 合适的、经验证的、专属性的方法 金属残留的形式可能不同于催化剂和试剂的初始形式 公认的药典方法或其他适宜的方法 仅有第2类或第3类金属，可采用非专属性的方法 对于1B亚组金属，可以接受0.5ppm的检测限 ChP重金属检查法半定量测定方法，通常不适用于 金属的定量测定。 EMA/CHMP3.2.S.4.5 39 3.2.S.5 对照品 基本要求 如使用药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。 如使用自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。 解读与分析 标准品、对照品 药品不同研发阶段推进的基准物量值传递和溯源、保持药物物质 基础的恒定。 执行质量标准的实物对照，量值传递的重要载体，药品质量控制的 物质要素。 赋值、定性、方法适用性确认、仪器校正 检测方法与标准物质为质量标准体系的重要元素 企业可以按照二级化学对照品的工作程序建立自己的工作对照品。 对照品建立的关键是要能溯源到上级标准物质。 40 问题与讨论 3.2.S.5 问题现状： 对照品（标准品）的应用前置于中检所的制备和标定 研发者对标准物质的技术要求了解不够 未反映出标准物质信息、标准物质使用不当、研究信息不全面 药品注册管理办法： 第一百四十条 中国药品生物制品检定所负责标定国家药品标准物 质。 第五十六条 申请人在申请新药生产时，应同时向中国药品生物制 品检定所报送制备标准品的原材料及有关标准物质的研究资料。 附件2，申报资料11：提供的标准品或对照品应另附资料，说明其 来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。 41 研发中标准物质选用的一般考虑 中检所已有发放、提供 使用方法与说明书相同 使用中检所提供的现行批号标准物质，并提供其标签、使用说明书，不应 使用其它来源。 使用方法与说明书不同 定性对照品用作定量、效价测定用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品 用作色谱法定量等，建议采用适当方法重新标定，并提供标定方法和数据； 色谱法含量测定用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应 用，不必重新标定。 中检所尚无对照品供应时 使用可靠来源的对照品（标准品）-国外官方对照品 （标签、说明 书）。 制备标定对照品（标准品）-提供相应研究资料，制定对照品质量标 准。 及时与中检所接洽上市后标准物质标定事宜。 3.2.S.5 42 自制标准物质需提交的相关信息 主成分对照品 通用名、结构式、分子式、分子量 化学名、含量、来源、用途、贮藏 制备方法 定量：各种杂质含量（水分、残留溶剂、无机盐等）、主成分含量 测定（各种技术） 杂质对照品 名称、结构式、分子式、分子量 化学名、含量、来源、用途、贮藏 定性：UV，IR，NMR，MS，X-射线衍射（解析或提供对照图谱） 定量：各种杂质含量、主成分含量测定（各种技术） 混合对照品（定位） 各组分名称、结构式、分子式、分子量，含量（如必要） 来源、用途、贮藏 定性具体方法与限度要求 3.2.S.5 43 基本结构制剂 CTD格式 3.2.P.5 制剂的质量控制 3.2.P.5.1 质量标准 3.2.P.5.2 分析方法 3.2.P.5.3 分析方法的验证 3.2.P.5.4 批检验报告 3.2.P.5.5 杂质分析 3.2.P.5.6 质量标准制定依据 3.2.P.6 对照品 附件2格式 10. 质量研究工作的试验资料 及文献资料。 11. 药品标准及起草说明，并 提供标准品或者对照品。 12. 样品的检验报告书。 44 pp释放度释放度/ /溶出度研究 溶出度研究 揭示、量化药物体外释药行为，预测体内释放特征，规避、降低人体揭示、量化药物体外释药行为，预测体内释放特征，规避、降低人体 试验中的风险。试验中的风险。 指导处方工艺优化，保持产品质量的批内均一性和批间重现性。指导处方工艺优化，保持产品质量的批内均一性和批间重现性。 区分产品质量优劣、有效控制产品质量，保证产品临床应用的安全性区分产品质量优劣、有效控制产品质量，保证产品临床应用的安全性 和有效性。和有效性。 3.2.P.5.3 分析方法的验证 45 药物溶解性与环境pH的关系pH依赖型 46 人体消化道的pH梯度 胃: pH 1-3 小肠： 十二指肠 pH4-6 空肠 pH6-7 回肠 pH7-7.5 结肠： pH5-7 47 （一）仿制药的溶出释放研究 药物服用后历经全消化道过程，释药行为是否与原研制剂 保持一致 原研制剂的释药性特征设计的具体考虑 阿奇霉素片、辛伐他汀片、. 多种介质释放曲线的比较尤为必要 普通制剂 肠溶制剂 缓释制剂 48 通常要求的释放介质pH： 考虑消化道内的体液情况，通常可采用以下四 种溶出介质来涵盖： pH1.26.8，不超过8(特 例：阿维A胶囊，介质pH9.6)。 (1) pH = 1.2的盐酸溶液； (2) pH = 4.0醋酸盐缓冲液； (3) pH = 6.8磷酸盐缓冲液； (4) 水 49 更为细化的要求： 制剂类型介质pH值 普 通 制 剂 酸性药物 1.0或1.25.56.56.87.5水 碱性/中性药物 1.0或1.23.05.06.8水 难溶性药物 1.0或1.24.04.56.8水 肠溶制剂1.0或1.26.06.8水 缓释制剂1.0或1.23.05.06.87.5水 50 1.释放介质： 水性介质，不提倡添加有机溶剂，不得已时可用异丙醇、乙醇等， 一般5，并尽量选用低浓度 表面活性剂需经研究确定最低且最佳的使用浓度（SDS0.5） pH最好与药物的pKa一致：碱性的药物不宜采用酸性的介质，酸性 的药物不宜采用碱性的溶出介质 满足漏槽条件(至少3倍于药物饱和浓度体积) FDA：不提倡使用有机溶剂，推荐SDS，但须证明其选择和用量的合 理性，即应考察对药物的增溶量，以确定最少且最佳的使用浓度。 肠溶制剂： 调释制剂： （二）新药的溶出释放研究 51 2.温度：370.5； 透皮贴剂 32。 3.转速：转篮法：50-100rpm；桨法一般为50-75rpm；小 杯法：一般为50-75rpm。 4.取样时间与限度： 单点：一般30min或45min，溶出度70%以上。 双点：溶解性不好、治疗量与中毒量接近的制剂。 肠溶制剂：酸中（0.1mol/L HCl ）2小时释放10%， pH6.8磷酸缓冲液中，45min释放大于70%。 缓释制剂：一般至少3个取样点：起始点0.52小时，考察 药物是否有突释；第二点（50%）确定释药特性、平衡释 放；终点（80%）考察释药是否基本完全。 52 5.5.释药行为研究释药行为研究 不同条件下的释药特征考察 不同条件下的释药特征考察 充分了解释放特性，并为充分了解释放特性，并为 质量标准释放条件的确立提供依据。质量标准释放条件的确立提供依据。 三维释放曲线图（释放量、时间、介质 三维释放曲线图（释放量、时间、介质pHpH） 释药模型研究 释药模型研究 在一定程度上量化释药特性。在一定程度上量化释药特性。 产品批内均一性及批间重现性考察 产品批内均一性及批间重现性考察 考证生产工艺的稳考证生产工艺的稳 定性。定性。 单点测定值 平均数 单点测定值 平均数 RSDRSD（早期（早期20%20%、后续、后续10% 10% ） 53 问题与讨论 参比制剂的选择 供试品的代表性 试验条件的选择 对比研究的内容 标准方法的确定 质量标准对产品质量的可控性 吲吲 哒哒 帕 胺 片 CHP2005溶出介质质：900ml乙醇水(5:895) 、桨桨法（75rpm)、限度 :60分钟钟、65%。 CHP2010 /USP 溶出介质质: 900ml缓缓冲液(pH6.8)、转篮转篮 法（100rpm)、 限度 ：45分钟钟、 75%。 JP- Orange book 四种溶出介质质（900ml ）、桨桨法（50rpm)、 限度：60分钟钟 、均 75%。 54 3.2.P.5.5 杂质分析 将产品中可能的杂质列表，分析杂质的来源、结合相关 指导原则的要求，对已知杂质给出化学结构并提供结构确 证研究资料，同时提供控制限度。示例如下： 54 55 3.2.P.5.5.1 制剂中的有关物质 杂质的化学名称、结构式、来源、控制限度 3.2.P.5.5-X 3.2.P.5.5.2 制剂特有有关物质的特性 从结构上分析杂质的特性，并通过制备及相应的结构测试 方法进行结构确证，如NMR（1H，13C，DEPT，HMQC）、MS 等 3.2.P.5.5.3 制剂特有的有关物质的产生过程 杂质和杂质是制剂特有的降解产物。杂质是热降解 产物、杂质是水解产物；通过相应的条件破坏出制剂特 有的降解产物 55 56 基本要求 解读与分析 问题与讨论 三、稳定性研究部分 57 基本结构原料药 CTD格式 3.2.S.6 包装材料和容器 3.2.S.7 稳定性 3.2.S.7.1 稳定性总结 3.2.S.7.2 上市后稳定性承 诺和稳定性方案 3.2.S.7.3 稳定性数据 附件2格式 14. 药物稳定性研究的试验资 料及文献资料。 15. 直接接触药品的包装材料 和容器的选择依据及质量 标准。 58 3.2.S.6 包装材料和容器 基本要求 （1）包材类型、来源及相关证明文件： （2）阐述包材的选择依据 （3）描述针对所选用包材进行的支持性研究 项目包装容器 包材类型 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 59 解读与分析 包材类型应明确结构材料、规格等。 例如，复合膜袋包装组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚 酯/低密度聚乙烯复合膜袋。 提供包材的生产商、注册证、质量标准、检验报告等 证明性文件，包材注册证是否在有效期内。 选用依据是否充分。 避免不合理的包材的使用：PVC（输液）、天然胶塞、非易 折安瓿等包材强制淘汰的材料。 内包材是否对药品起到足够的保护作用：避光，防止 微生物污染，避免氧气/水蒸气的渗透。 3.2.S.6 60 3.2.S.7.1 稳定性总结 基本要求 总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察 指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并提出贮藏条 件和有效期。 相关内容以表格形式提供。 （1）试验样品 批号生产日期生产地点批量包装试验类型 例如，影响因素、加速、 长长期试验试验 61 （2）研究内容 （3）稳定性结论 对各项稳定性考察结果进行总结，并提出拟定的贮藏 条件和有效期。 实例链接 试验条件 考察项目 测定频率已完成的取样点 3.2.S.7.1 62 解读与分析 试验样品： 影响因素试验，一批。 加速和长期试验，三批，应具有充分的代表性。 至少为中试规模；其合成路线、生产工艺应与商业化生产 一致，应能代表规模生产条件下的产品质量。 试验内容： 一般包括影响因素试验、加速试验和长期试验，在必要情况 下进行中间条件试验。 试验条件、测定频率可参照相关指导原则进行。 3.2.S.7.1 63 解读与分析 考察项目： 选择在药品贮藏期间易于变化，并可能影响到药品的 质量、安全性和有效性的项目，以便灵敏、客观、全面地 反映药品稳定性。 各项目的检测方法和限度与货架期标准一致； 质量标准中未包括的项目，是否提供了方法学研究资料。 有效期： 药品的有效期将根据长期稳定性研究的情况最终确定。 3.2.S.7.1 64 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 基本要求 应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性 考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定 性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。 提供后续的稳定性研究方案。 65 解读与分析 必要性 确定产品有效期最为可靠的依据是生产规模产品的稳定性考察结果 考察样品的代表性有限 可获得的生产规模样品的长期稳定性数据未能