慢性心力衰竭肾损害研究进展范利课件

慢性心力衰竭肾损害 研究进展 范 利 解放军总医院 主要内容 4心.肾疾病的交互关联 44心衰对肾脏的影响心衰对肾脏的影响 44治疗展望治疗展望 心血管心血管疾病与疾病与慢性肾脏慢性肾脏疾病 疾病 心血管疾病的危险因素：高血压、糖心血管疾病的危险因素：高血压、糖 尿病、脂代谢紊乱、吸烟和代谢综合征等尿病、脂代谢紊乱、吸烟和代谢综合征等 同样是慢性肾脏疾病的危险因素。同样是慢性肾脏疾病的危险因素。 心血管疾病可通过低灌注、血栓栓塞心血管疾病可通过低灌注、血栓栓塞 等机制对肾脏产生负面影响。等机制对肾脏产生负面影响。 心血管疾病与肾脏疾病相互影响，形心血管疾病与肾脏疾病相互影响，形 成成“ “恶性循环恶性循环” ”，最终，最终“ “一损俱损一损俱损” ”。 心肾标志物心肾标志物 心肾标志物包括心肾标志物包括肌钙蛋白肌钙蛋白、N N 末端脑利钠肽前体（末端脑利钠肽前体（NTNTproBNPproBNP）、 胱抑素（胱抑素（cystatincystatin C C）和超敏和超敏C C反反 应蛋白（应蛋白（hshsCRPCRP）。）。 新型标志物可预测所有人群的心新型标志物可预测所有人群的心 血管源性和肾血管源性和肾源性源性死亡。死亡。 心肾标志物心肾标志物 和传统标志物相比，这和传统标志物相比，这4 4种新型种新型 标志物中标志物中2 2种升高可使死亡风险增加种升高可使死亡风险增加 3 3倍，倍，3 3种升高使死亡风险增加种升高使死亡风险增加7 7倍，倍， 4 4种都升高则死亡风险增加种都升高则死亡风险增加1616倍倍。 心肾标志物心肾标志物 NTNTproBNPproBNP对于诊断左心室功能 对于诊断左心室功能 不全（不全（LVDLVD）有重要的意义，但对于）有重要的意义，但对于 慢性肾脏病患者，容易受到患者容慢性肾脏病患者，容易受到患者容 量负荷、肾排泌能力下降等因素干量负荷、肾排泌能力下降等因素干 扰。扰。 国外的研究证实终末期肾脏病患国外的研究证实终末期肾脏病患 者者NTNTproBNPproBNP7200ng/L7200ng/L提示提示LVDLVD。 肾功能恶化与心衰肾功能恶化与心衰 患者预后不良相关患者预后不良相关 多因素生存分析显示，肾功能是判断心多因素生存分析显示，肾功能是判断心 衰预后的一项强有力指标。衰预后的一项强有力指标。 肾功能恶化是心衰患者死亡或再次住院肾功能恶化是心衰患者死亡或再次住院 的独立危险因素。的独立危险因素。 心衰严重程度和每日速尿剂量是肾功能心衰严重程度和每日速尿剂量是肾功能 恶化最重要的预测因素。恶化最重要的预测因素。 心力衰竭的发生机理心力衰竭的发生机理 心力衰竭 左心室收缩末容量 左心室舒张末容量 左心室舒张末压力 左心房压力 肺动脉压力 肺毛压 肺充血、肺水肿 缺氧 射血分数 心排血量 外周(肾动脉) 灌注不足 冠状动脉灌 注不足 心源性 休克 后向性后向性衰竭衰竭 前向前向性性衰竭衰竭 肾血流动肾血流动 力学变化力学变化 肾血流量减少肾血流量减少 肾血流重新分布肾血流重新分布 肾小球滤过率下降肾小球滤过率下降 神经内分泌 激活作用 肾交感神经和肾交感神经和 儿茶酚胺的作用儿茶酚胺的作用 RAASRAAS的作用的作用 血管加压素的作用血管加压素的作用 心力衰竭时对肾脏的影响 一一. . 心衰时肾血流动力学变化心衰时肾血流动力学变化 1. 肾血流量减少 随着心衰加重，肾血流量逐步减小，肾小球 滤过率下降。通常肾血流量与年龄和心功能减低程 度呈正比，且在运动时减低更为明显。心功能下降 ，造成心排血量降低，使肾灌注量降低及肾小动脉 收缩，导致肾内血管阻力增加。 2.肾脏血流重新分布 心衰时，由于心排血量下降，激活肾交感神 经或升高血管紧张素、去甲肾上腺素、血管加压 素等激素水平，使富含交感神经末稍的肾皮质血管 收缩，肾血流量明显减少，且从外部皮质肾单位向 髓质肾单位重新分布，促使水、钠重吸收增加。 一. 心衰时肾血流动力学变化 3. 肾小球滤过率（GFR）下降 心衰时GFR一般是降低的，其降低程度与心 衰程度大致呈正比。同时因肾血流量降低较GFR 的下降更为明显，使肾小球滤过分数（ GFR / 肾血浆流量）增大，导致围绕近端肾小管的出 球小动脉和毛细血管内的蛋白质浓度增加，促 进肾近端小管重吸收水、钠增加。早期或轻度 心衰时，由于机体的代偿机制,GFR下降可不明 显。心衰严重时，由于肾小管过度收缩，使GFR 降低更为明显。 二. 神经内分泌激活作用于水钠代谢 心衰时，心排血量的降低，激发了包括神经内 分泌激活的一系列复杂的代偿机制，以维持体 循环的稳定。 血管收缩系统：交感神经系统(SNS)、肾素-血 管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和精氨酸血管加压 素(AVP)激活，通过对肾脏起直接作用和对血流 动力学的非直接作用，促使水钠潴留。 血管舒张系统：利钠肽、前列腺素E2和I2等。 但由于血管舒张系统的作用不足以减少血管的 收缩效应，故导致机体的外周血管收缩，扩大 细胞外液的容量，形成水钠潴留。 神经内分泌过度激活的恶性循环 心腔扩张 心肌损害心肌肥厚 后负荷心排出量前负荷 SNS RAAS AVP 钠水潴留 外周阻力 1. 交感神经兴奋和儿茶酚胺释放增加 心衰时心衰时： 血压降低颈动脉窦压力感受器发放抑制性冲动减少血压降低颈动脉窦压力感受器发放抑制性冲动减少 氧饱和度降低，氧饱和度降低，COCO 2 2 浓度增高，颈动脉窦化学感受器浓度增高，颈动脉窦化学感受器 兴奋性增加兴奋性增加 肾素肾素- -血管紧张素系统激活，加强交感神经受儿茶酚血管紧张素系统激活，加强交感神经受儿茶酚 胺的外周效应胺的外周效应 中枢兴奋中枢兴奋 中枢抑制中枢抑制 交感神经兴奋儿茶酚胺释放增加交感神经兴奋儿茶酚胺释放增加 儿茶酚胺类物质增多的正负效应儿茶酚胺类物质增多的正负效应 心肌收缩力增加心肌收缩力增加 动脉收缩维持血压动脉收缩维持血压 静脉收缩维持心室充盈静脉收缩维持心室充盈 肾血管收缩减少水钠排肾血管收缩减少水钠排 出出 激活肾素血管紧张素系统激活肾素血管紧张素系统 血管加压素分泌增加血管加压素分泌增加 导致心肌坏死（细胞内导致心肌坏死（细胞内CaCa+ +超 超 载）载） 血管收缩血管收缩, ,后负荷增加后负荷增加 心肌重塑心肌重塑 受体信号传递减敏受体信号传递减敏 心肌耗氧增加心肌耗氧增加 心律失常心律失常 部分代偿部分代偿 CHFCHF心功能心功能CHFCHF失代偿失代偿 2. 2. 肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统活性增加醛固酮系统活性增加 心衰时：心衰时： 肾血流量减少肾血流量减少 交感神经兴奋交感神经兴奋 肾血管收缩肾血管收缩 肾缺血肾缺血 肾素分泌增加肾素分泌增加 血管紧张素血管紧张素 生成增加生成增加 醛固酮醛固酮 醛固酮生成增加的效应醛固酮生成增加的效应 水钠潴留，容量负荷增加。水钠潴留，容量负荷增加。 血管收缩，阻力负荷增加。血管收缩，阻力负荷增加。 促进促进NENE活性，刺激血管加压素释放。活性，刺激血管加压素释放。 排钾增加，心肌细胞失钾。排钾增加，心肌细胞失钾。 促进心脏间质细胞及其它组织纤维细胞合成促进心脏间质细胞及其它组织纤维细胞合成 胶原蛋白，促进心肌细胞纤维化，促进病理胶原蛋白，促进心肌细胞纤维化，促进病理 性左室肥厚，心脏舒张功能下降。性左室肥厚，心脏舒张功能下降。 促进血管中层肥厚，血管硬化，弹性减低。促进血管中层肥厚，血管硬化，弹性减低。 心脏舒张功能受损。心脏舒张功能受损。 心脏局部心脏局部RAAS:RAAS: 心力衰竭时心脏局部血管紧张素转心力衰竭时心脏局部血管紧张素转 换酶活性增加换酶活性增加, ,心脏局部血管紧张素心脏局部血管紧张素IIII增增 加加, ,加强加强ACAC作用作用, ,促使冠状动脉阻力增加促使冠状动脉阻力增加, , 心肌缺血加重心肌缺血加重; ;促进心肌重塑促进心肌重塑, ,心功能下心功能下 降降, ,加重心力衰竭加重心力衰竭. . RAASRAAS与心力衰竭与心力衰竭 血管紧张素原 血管紧张素 I 血管紧张素 II 肾素 ACE AT1AT2 醛固酮 水钠潴留 心肌纤维化 旁路 3. 3. 精氨酸血管加压素精氨酸血管加压素(AVP)(AVP)的作用的作用 心衰时，心衰时，AVPAVP分泌增加。分泌增加。AVPAVP的抗的抗 利尿和外周血管收缩作用导致水钠潴利尿和外周血管收缩作用导致水钠潴 留和心室后负荷增高。血浆留和心室后负荷增高。血浆AVPAVP浓度与浓度与 血浆肾素活性直接相关，与血清钠浓血浆肾素活性直接相关，与血清钠浓 度呈负相关。改善全身血流动力学的度呈负相关。改善全身血流动力学的 治疗措施能抑制治疗措施能抑制AVPAVP分泌，促进利尿分泌，促进利尿。 4. 4. 内皮素水平增加内皮素水平增加 44血管内皮受损血管内皮受损 促进血管加压素分泌促进血管加压素分泌 44血小板聚集激活血小板聚集激活 44去甲肾上腺素去甲肾上腺素 内皮素水平内皮素水平 44血管加压素血管加压素 44白介素白介素22 促进醛固酮分泌增加促进醛固酮分泌增加 三三. .心衰时肾功能改变及相关临床表现心衰时肾功能改变及相关临床表现 1. 水钠潴留水钠潴留 心衰早期如给患者钠负荷会出现肾排钠时间和心衰早期如给患者钠负荷会出现肾排钠时间和 重建平衡时间延长。患者体重增加比正常人快重建平衡时间延长。患者体重增加比正常人快 。随着心衰进展，先出现间歇性水肿，以后呈。随着心衰进展，先出现间歇性水肿，以后呈 持续性外周水肿，表明钠水潴留致细胞外容量持续性外周水肿，表明钠水潴留致细胞外容量 增多，肾脏加大对钠排泄的能力受损。心衰晚增多，肾脏加大对钠排泄的能力受损。心衰晚 期表现为循环淤血的症状和体征，体静脉压、期表现为循环淤血的症状和体征，体静脉压、 肺动脉压、心内压升高致使全身水肿。肺动脉压、心内压升高致使全身水肿。 三三. .心衰时肾功能改变及相关临床表现心衰时肾功能改变及相关临床表现 2. .氮质血症氮质血症 主要是肾前性，与有效肾血流量及主要是肾前性，与有效肾血流量及GFRGFR下降有关下降有关 。在基础肾脏疾病或老年患者，即使轻度。在基础肾脏疾病或老年患者，即使轻度GFRGFR下下 降也会使血肌酐及尿素氮显著升高。难治性心降也会使血肌酐及尿素氮显著升高。难治性心 衰，肾脏由于持续性低灌注，导致肾小管上皮衰，肾脏由于持续性低灌注，导致肾小管上皮 细胞广泛变性和坏死，甚至产生肾硬化，出现细胞广泛变性和坏死，甚至产生肾硬化，出现 持续性氮质血症和尿毒症。持续性氮质血症和尿毒症。 3.3.肾小球滤过膜一过性损伤的表现肾小球滤过膜一过性损伤的表现 心衰患者，特别是有过肾脏疾病或老年患者，心衰患者，特别是有过肾脏疾病或老年患者， 易出现蛋白尿，为肾小球性易出现蛋白尿，为肾小球性, ,一般不超过一般不超过0.50.5 1.0g/d1.0g/d，常与心衰的严重程度呈正相关。，常与心衰的严重程度呈正相关。 三.心衰时肾功能改变及相关临床表现心衰时肾功能改变及相关临床表现 4.肾脏对损伤因子的敏感性增加肾脏对损伤因子的敏感性增加 由于 由于GFRGFR下降，药物或其它代谢产物排泄减慢，下降，药物或其它代谢产物排泄减慢， 易发生蓄积易发生蓄积, ,加上肾小管内尿液高度浓缩，使肾加上肾小管内尿液高度浓缩，使肾 毒性药物的毒性作用增加。另外，肾脏对缺血毒性药物的毒性作用增加。另外，肾脏对缺血 的敏感性也增加。的敏感性也增加。 5.5.肾梗死肾梗死 心衰时，可在左心房或左心室内形成附壁血栓 心衰时，可在左心房或左心室内形成附壁血栓 ，脱落后可引起肾梗死。小的肾梗死可无临床，脱落后可引起肾梗死。小的肾梗死可无临床 症状，较大的肾梗死表现为突然腰痛和血尿，症状，较大的肾梗死表现为突然腰痛和血尿， 肾功能也进一步恶化。肾功能也进一步恶化。 慢性心衰慢性心衰 肾损害肾损害贫血贫血 贫血对心肾的影响贫血对心肾的影响 44文献报告文献报告贫血是贫血是CHFCHF一个独立的致死因素一个独立的致死因素。 44贫血严重程度与贫血严重程度与CHFCHF分级呈正相关，在分级呈正相关，在NYHA1NYHA1 4 4级患者中，贫血发生率递增，分别为级患者中，贫血发生率递增，分别为9.1%9.1%、 19.2%19.2%、52.6%52.6%和和79.1%79.1%。肾功能不全条件下，肾功能不全条件下， 心脏对贫血引起的缺血耐受性降低，心脏对贫血引起的缺血耐受性降低， 贫血对心肾的影响贫血对心肾的影响 心衰引起贫血的原因心衰引起贫血的原因 肾缺血肾缺血EPOEPO生成减少生成减少 EPOEPO、转铁蛋白等尿中丢失、转铁蛋白等尿中丢失 ACEI/ARBACEI/ARB抑制抑制EPOEPO产生产生 糖尿病环境导致糖尿病环境导致EPOEPO生成减少生成减少 浮肿导致血液稀释浮肿导致血液稀释 EPOEPO抵抗抵抗 贫血对心肾的影响贫血对心肾的影响 44心率增快心率增快, ,每搏量增加每搏量增加, ,高排出量血循环，高排出量血循环， 后负荷增加后负荷增加 44心肌缺血缺氧致心肌收缩力下降，加重心肌缺血缺氧致心肌收缩力下降，加重 充血性心力衰竭充血性心力衰竭 44主要是缺氧对肾皮质、髓质的损伤主要是缺氧对肾皮质、髓质的损伤 一般治疗一般治疗 1.1.去除或缓解基本病因去除或缓解基本病因 ： 主动脉瓣疾患有晕厥、心绞痛可行瓣膜修补或主动脉瓣疾患有晕厥、心绞痛可行瓣膜修补或 置换术；缺血性心肌病心衰患者行冠状动脉血置换术；缺血性心肌病心衰患者行冠状动脉血 管重建术；甲亢的治疗管重建术；甲亢的治疗, ,室壁瘤的手术矫正等。室壁瘤的手术矫正等。 2.2.去除诱因去除诱因 ： 控制感染，治疗心律失常；纠正贫血、电解质控制感染，治疗心律失常；纠正贫血、电解质 紊乱和酸碱平衡失调等。紊乱和酸碱平衡失调等。 3.3.改善生活方式，降低心脏损害的危险性改善生活方式，降低心脏损害的危险性 ： 如戒烟、戒酒，肥胖患者应减轻体重；控制高如戒烟、戒酒，肥胖患者应减轻体重；控制高 血压、高血脂、糖尿病；饮食宜低脂、低盐，血压、高血脂、糖尿病；饮食宜低脂、低盐， 预防呼吸道感染等。预防呼吸道感染等。 一般治疗一般治疗 4.4.密切观察病情演变及定期随访密切观察病情演变及定期随访 ： 了解患者对饮食及药物治疗的依从性，因了解患者对饮食及药物治疗的依从性，因 为的不良反应等，及时发现病情恶化并采为的不良反应等，及时发现病情恶化并采 取措施。取措施。 5.5.避免使用肾毒性药物避免使用肾毒性药物 ： 对于伴有感染的患者不要将氨基甙类抗生对于伴有感染的患者不要将氨基甙类抗生 素与利尿剂联合使用。注意调整主要经过素与利尿剂联合使用。注意调整主要经过 泌尿系统排泄药物的临床使用剂量。泌尿系统排泄药物的临床使用剂量。 药物药物治疗治疗 心肌收缩力降低心肌收缩力降低( (心肾模式心肾模式) ) 40-60 40-60年代年代洋地黄洋地黄, ,利尿剂利尿剂 心室负荷过重心室负荷过重( (心循环模式心循环模式) ) 70-80 70-80年代年代血管扩张剂血管扩张剂, ,正性肌力药正性肌力药 RAAS,RAAS,交感神经交感神经( (神经内分泌紊乱神经内分泌紊乱) ) 90 90 年代年代 ACEI,-ACEI,-阻滞剂阻滞剂 心室重构心室重构, ,心室扩张心室扩张, ,肌细胞凋亡肌细胞凋亡 心排血量 心肌收缩力 前负荷 (舒张期容量) 后负荷 (射血阻抗) 心 率 强心剂 利尿剂 硝酸酯 动脉扩张剂 ACEI 硝普钠 抗心律失常药 利尿剂应用利尿剂应用 减少血容量，降低心脏前负荷，减轻减少血容量，降低心脏前负荷，减轻 肺和体循环淤血，大量排肺和体循环淤血，大量排NaNa ，降低血 ，降低血 管壁张力，减轻心脏后负荷，减轻周围管壁张力，减轻心脏后负荷，减轻周围 组织和内脏水肿。组织和内脏水肿。 机理：机理：扩张动脉，降低心脏后负荷扩张动脉，降低心脏后负荷 扩张静脉，降低心脏前负荷扩张静脉，降低心脏前负荷 种类：种类： n n 选择性扩张静脉为主的药物选择性扩张静脉为主的药物: :硝酸酯类；硝酸酯类； n n 选择性扩张动脉为主的药物选择性扩张动脉为主的药物: :哌唑嗪；哌唑嗪；酚酚 妥拉明、压宁定、肼苯哒嗪妥拉明、压宁定、肼苯哒嗪. . n n 均衡扩张动均衡扩张动, ,静脉的药物静脉的药物: :硝普钠硝普钠, ,ACEIACEI 血管扩张剂血管扩张剂 ACEIACEI有明显的肾脏保护作用有明显的肾脏保护作用 肾脏病学界普遍认为肾脏病学界普遍认为ACEIACEI存在明显的非降压存在明显的非降压 依赖性肾脏保护效应。依赖性肾脏保护效应。 在保护肾脏治疗方面，已有循证医学证据显在保护肾脏治疗方面，已有循证医学证据显 示，示，ACEIACEI和和ARBARB联合应用对肾脏保护作用优于联合应用对肾脏保护作用优于 单药治疗。单药治疗。 20032003年完成的年完成的COOPERATECOOPERATE试验，应用氯沙坦或试验，应用氯沙坦或 （和）群多普利治疗非糖尿病肾病患者，显（和）群多普利治疗非糖尿病肾病患者，显 示联合治疗组主要终点比单药组下降示联合治疗组主要终点比单药组下降5050以以 上。上。 ACEI ACEI 疗效好疗效好 ARBARB无法取代无法取代 44ONTARGETONTARGET研究结果再次夯实研究结果再次夯实ACEIACEI领先地位领先地位 (25620(25620例例, ,替米沙坦替米沙坦, ,雷米普利雷米普利, ,随访随访5656个月个月) )在在 糖尿病肾病患者中糖尿病肾病患者中ACEIACEI可显著降低总死可显著降低总死 亡率亡率, ARB, ARB虽能延缓虽能延缓糖尿病肾病进展糖尿病肾病进展, ,但但 却不能却不能降低总死亡率降低总死亡率 44ACEIACEI可显著降低左室收缩功能异常可显著降低左室收缩功能异常, ,慢性慢性 , , 心衰心衰, ,冠心病患者冠心病患者总死亡率总死亡率, ,而而ARBARB缺乏此效缺乏此效 益益 ACEI ACEI 疗效好疗效好 ARBARB无法取代无法取代 4在高危患者中ACEI治疗有效的证据远比ARB充 分和确切.如ACEI治疗慢性心衰的随机临床研 究至少30余项,而且结果几乎完全一致.汇总分 析表明与安慰剂组相比, ACEI组死亡或因心衰 恶化住院的累积发生率降低35% 4血压治疗协作组进行的汇总分析表明两者都可 通过降压来减少心血管事件,但ACEI还具有降 压以外显著减少冠心病的效益 ACEIACEI的应用的应用 慢性心衰慢性心衰, ,冠心病冠心病,糖尿病肾病或高危糖糖尿病肾病或高危糖 尿病患者都应首先考虑和长期应用尿病患者都应首先考虑和长期应用. . （禁忌或不能耐受除外）（禁忌或不能耐受除外） 44无症状的左室功能不全无症状的左室功能不全(EF35-40%)(EF35-40%) 44有液体潴留者与利尿剂合用有液体潴留者与利尿剂合用 ARBARB的应用的应用 ARBARB治疗心力衰竭有效治疗心力衰竭有效 , ,但未证实相当于或是但未证实相当于或是 优于优于ACEIACEI； 未应用过未应用过ACEIACEI和能耐受和能耐受ACEIACEI的心衰患者的心衰患者 , ,仍仍 以以ACEIACEI为首选。为首选。ARBARB可用于不能耐受可用于不能耐受ACEIACEI的患的患 者，如咳嗽、血管性水肿；者，如咳嗽、血管性水肿； ARBARB与与ACEIACEI相同相同 , ,亦能引起低血压亦能引起低血压 , ,高血钾及高血钾及 肾功能损害恶化；肾功能损害恶化； 心力衰竭患者对心力衰竭患者对-受体阻滞剂有禁忌证时受体阻滞剂有禁忌证时 , , 可可ARBARB与与ACEIACEI合用。合用。 ACEI ACEI 与与 ARBARB合用有无益处合用有无益处 ? 44在降压治疗方面尚无循证医学证据支持在降压治疗方面尚无循证医学证据支持 二者联用二者联用, ,临床并不将它们作为首选配伍临床并不将它们作为首选配伍 治疗的药物治疗的药物. . 44在保护肾脏治疗方面已有循证医学证据在保护肾脏治疗方面已有循证医学证据 。 44( (COOPERTECOOPERTE试验治