（课件）心血管药理学基础培训

心血管药理学培训心血管药理学培训 Cardiovascular PharmacologyCardiovascular Pharmacology 第一章第一章 绪言绪言 一、心血管药理学的概念与教学内容一、心血管药理学的概念与教学内容 药理学药理学（pharmacologypharmacology） 心血管药理学心血管药理学(cardiovascular pharmacology)(cardiovascular pharmacology) 脑血管药理学脑血管药理学( (cerebrovascularcerebrovascular pharmacology) pharmacology) 药效动力学药效动力学( (pharmacodynamicspharmacodynamics) ) 药代动力学药代动力学(pharmacokinetics)(pharmacokinetics) （一）基础理论部分（一）基础理论部分 心血管功能的调节及受体与信号转导心血管功能的调节及受体与信号转导 心血管离子通道药理学心血管离子通道药理学 二十碳烯酸的心血管药理学二十碳烯酸的心血管药理学 内皮细胞研究及其药物作用靶点内皮细胞研究及其药物作用靶点 肾素肾素- -血管紧张素系统及其抑制剂血管紧张素系统及其抑制剂 （二）各论部分（二）各论部分 防治脑血管疾病药物进展防治脑血管疾病药物进展 抗高血压药物进展抗高血压药物进展 抗慢性心功能不全药抗慢性心功能不全药 抗心肌缺血药抗心肌缺血药 抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药 抗血栓药抗血栓药 The Faculty Members for Cardiovascular The Faculty Members for Cardiovascular Pharmacology TeachingPharmacology Teaching 张岫美教授张岫美教授 丁丁 华教授华教授 刘慧青副教授刘慧青副教授 Curriculum of Cardiovascular Pharmacology Curriculum of Cardiovascular Pharmacology in 2010 Fall for Graduates in 2010 Fall for Graduates 周周/ /日日- -月月 教授内容教授内容 授课教师授课教师 10/11-17 10/11-17 绪论绪论 心血管功能的神经体液调节心血管功能的神经体液调节 张岫美张岫美 11/11-24 11/11-24 内皮细胞、细胞因子及前列腺素药理内皮细胞、细胞因子及前列腺素药理 张岫美张岫美 12/12-01 12/12-01 防治缺血性脑血管疾病药物进展防治缺血性脑血管疾病药物进展 张岫美张岫美 13/12-06 13/12-06 脑缺血动物模型制备及检测脑缺血动物模型制备及检测 魏欣冰魏欣冰 陈琳陈琳 13/12-08 13/12-08 抗高血压药物进展抗高血压药物进展 张岫美张岫美 14/12-15 14/12-15 离子通道的药理学与离子通道的药理学与RASRAS药理学药理学 刘慧青刘慧青 15/12-22 15/12-22 治疗慢性心功能不全药及抗血栓药治疗慢性心功能不全药及抗血栓药 丁华丁华 16/12-29 16/12-29 抗心律失常药的进展及临床应用抗心律失常药的进展及临床应用 丁华丁华 17/12-25 17/12-25 抗动脉粥样硬化药的研究进展抗动脉粥样硬化药的研究进展 丁华丁华 二、心、脑血管药理学的特点二、心、脑血管药理学的特点 （一）心、脑血管药物的临床重要性（一）心、脑血管药物的临床重要性 心、脑血管病的发病率、死亡率、致残率高，心、脑血管病的发病率、死亡率、致残率高， 社会的老年化等使药物治疗的重要性更明显。社会的老年化等使药物治疗的重要性更明显。 中国人疾病发生情况中国人疾病发生情况 最近发表的我国最近发表的我国 40 40 岁岁 17 17 万人群万人群 8 8 年（年（ 123 123 9191 9191 人人/ /年）随访结果表明，总死亡年）随访结果表明，总死亡 20 033 20 033 人，总人，总 死亡率为死亡率为 1345.2/10 1345.2/10 万人万人 年。前三位死亡的原因（年。前三位死亡的原因（ 死亡率死亡率/10 /10 万人万人 年）分别为心脏病（年）分别为心脏病（296.3296.3）、恶性）、恶性 肿瘤（肿瘤（293.3293.3）、脑血管病（）、脑血管病（276.9276.9）。总死亡的危险）。总死亡的危险 因素第一位是高血压（相对危险：因素第一位是高血压（相对危险：RR = 1.48RR = 1.48） , , 此此 后是吸烟后是吸烟（RR RR 1.231.23）和缺乏体力活动（和缺乏体力活动（RR = 1.20RR = 1.20 ）。心脏病占总死亡的）。心脏病占总死亡的 23.123.1，恶性肿瘤占，恶性肿瘤占 22.322.3 ，脑血管病占，脑血管病占 21.321.3。心、脑血管病合并占总死亡。心、脑血管病合并占总死亡 的的 44.4% 44.4% 。 （二）心血管药理学发展快（二）心血管药理学发展快 受体药理学、分子药理学、受体药理学、分子药理学、 G G蛋白、血管内皮蛋白、血管内皮 细胞、细胞因子、自由基、基因组学、后基因细胞、细胞因子、自由基、基因组学、后基因 组学、基因治疗与基因重组药物等。组学、基因治疗与基因重组药物等。 已被发现人体药物的作用靶点约已被发现人体药物的作用靶点约50005000 1000010000， 其中酶其中酶6500, 6500, 离子通道离子通道20002000，GPCR1000GPCR1000，核蛋，核蛋 白白150150。 心脑血管药理学发展迅速的领域心脑血管药理学发展迅速的领域 1. 1. 抗心肌缺血药物的新进展抗心肌缺血药物的新进展 缺血预适应（缺血预适应（ischemia preconditioningischemia preconditioning）的概念。）的概念。 ZhiZhi Qing Zhao Qing Zhao等首次提出等首次提出“ “后适应后适应” ”(post-conditioning(post-conditioning ) ) ：在狗心肌缺血在狗心肌缺血6060分钟后进行多次短时供血，有与缺分钟后进行多次短时供血，有与缺 血前的预适应相似的心肌缺血保护作用血前的预适应相似的心肌缺血保护作用( (Am J Am J PhysiolPhysiol 2003;285 2003;285：H579-H588)H579-H588)。Circulation Circulation （ 20052005；112112：2143-82143-8报道此种后适应成功用于治疗报道此种后适应成功用于治疗 心肌梗死病人，为临床治疗心肌梗死提供了新途径。心肌梗死病人，为临床治疗心肌梗死提供了新途径。 氧自由基损伤与抗氧化治疗仍然是热点。氧自由基损伤与抗氧化治疗仍然是热点。 2.2.药物药物的致心律失常作用的致心律失常作用 The pro-arrhythmia action by drugsThe pro-arrhythmia action by drugs 应用抗心律失常药物过程中，原有心律失常加重或恶应用抗心律失常药物过程中，原有心律失常加重或恶 化，或出现新的心律失常。化，或出现新的心律失常。 所有抗心律失常药物都有引起折返性心动过速的作用所有抗心律失常药物都有引起折返性心动过速的作用 。 防治：明确指征，纠正诱因，抗心律失常（防治：明确指征，纠正诱因，抗心律失常（阻断药阻断药 、胺碘酮）。、胺碘酮）。 致心律失常的抗心律失常药致心律失常的抗心律失常药 奎尼丁奎尼丁( (quinidinequinidine) )：0.6%0.6%20%20% 普鲁卡因胺普鲁卡因胺( (procainamideprocainamide) )：0 021%21% 丙吡胺丙吡胺( (disopyramidedisopyramide) )：1%1%6%6% 利多卡因利多卡因( (lidocainelidocaine) )：16%16% 美西律美西律( (mexiletinemexiletine) )：1.3%1.3%20%20% 妥卡尼妥卡尼( (tocainidetocainide) )：0 08%8% 氟卡尼氟卡尼( (flecainideflecainide) )：4%4%33%33% 安搏律定安搏律定( (aprindineaprindine) )：2.3%2.3%19%19% 莫雷西嗪莫雷西嗪( (moriecizinemoriecizine): 11%): 11%28%28% 致心律失常的抗心律失常药致心律失常的抗心律失常药 恩卡尼恩卡尼( (encainideencainide) )：11.8%11.8%37%37% 劳卡尼劳卡尼( (lorcainidelorcainide) )：3%3%9%9% 普鲁帕酮普鲁帕酮( (propafenonepropafenone) )：4.9%4.9%8%8% 胺碘酮胺碘酮( (amiodaroneamiodarone) )：3.9%3.9%30%30% 溴苄铵溴苄铵( (bretyliumbretylium) )：22%22% 维拉帕米维拉帕米( (verapamilverapamil) )：18%18% 受体阻断药受体阻断药(-blockers)(-blockers)：6%6% 抗心律失常药作用最佳靶点假说抗心律失常药作用最佳靶点假说 在心肌细胞膜上存在多种离子通道及亚型。正常情况在心肌细胞膜上存在多种离子通道及亚型。正常情况 下，各通道间有一定数目和比例，保持一定的平衡。下，各通道间有一定数目和比例，保持一定的平衡。 当某种通道数目上调或下调到一定范围，通道间比例当某种通道数目上调或下调到一定范围，通道间比例 失调，将出现心律失常。失调，将出现心律失常。 与心律失常发生发展有关的通道，称为抗心律失常药与心律失常发生发展有关的通道，称为抗心律失常药 作用的靶点。在心律失常发生发展中起主导作用的通作用的靶点。在心律失常发生发展中起主导作用的通 道，称为抗心律失常药作用的最佳靶点。道，称为抗心律失常药作用的最佳靶点。 抗心律失常药作用最佳靶点假说抗心律失常药作用最佳靶点假说 一个理想的抗心律失常药应对最佳靶点有作用一个理想的抗心律失常药应对最佳靶点有作用 ，且至少对两种或两种以上的离子通道有作用，且至少对两种或两种以上的离子通道有作用( ( 多靶点多靶点) )。 microRNAmicroRNA 3.3.心功能不全治疗的新观念心功能不全治疗的新观念 上世纪上世纪2020年代洋地黄开始用于治疗年代洋地黄开始用于治疗CHFCHF （一）（一）纠正血流动力学异常纠正血流动力学异常 （2020世纪世纪50508080年代）年代） 194819481968 1968 强心苷、利尿药强心苷、利尿药 196919691978 1978 血管扩张药血管扩张药 197919791988 1988 新型正性肌力药新型正性肌力药 （二）修复衰竭心肌的生物学性质（二）修复衰竭心肌的生物学性质 （9090年代年代20012001年）年） 90年代2001-修复衰竭心肌的生物学性质 阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和心肌重塑之 间的恶性循环治疗的关键。 使心衰治疗概念发生了根本性转变： 从短期的、血液动力学/ 药理学措施转变为长期的、 修复性策略、目的是有力地改变衰竭心脏的生物学性 质。 传统的心衰常规治疗“强心、利尿、扩血管”已 经被以神经内分泌拮抗剂为主的新的 “常规治 疗”或“标准治疗”所取代： 1. 利尿剂 2. ACEI 3. 受体阻滞剂 4. 地高辛 1-3联合应用，或1-4联合应用。 CHF CHF药物治疗观念的演变药物治疗观念的演变 逆转心肌肥厚、降低死亡率、强调提高生活质逆转心肌肥厚、降低死亡率、强调提高生活质 量与延长寿命。量与延长寿命。 强心苷强心苷扩血管药扩血管药非苷类正性肌力药非苷类正性肌力药 利尿药利尿药转化酶抑制药。转化酶抑制药。 受体阻断药：从禁忌证到适应证。受体阻断药：从禁忌证到适应证。 强心苷：改善症状的二线药。强心苷：改善症状的二线药。 ( (三）逆转心肌异常（三）逆转心肌异常（20012001年起）年起） 1 1扩大、强化对心衰时激活的神经激素扩大、强化对心衰时激活的神经激素- -细胞因子的细胞因子的 抑制抑制: : 如如ETET、AVP(AVP(精氨酸加压素精氨酸加压素 ) ) 、TNFTNF等。等。 神经内分泌细胞因子系统的激活与心肌重塑之间形成神经内分泌细胞因子系统的激活与心肌重塑之间形成 恶性循环。恶性循环。 阻断神经内分泌细胞因子系统的激活，从而阻断恶性阻断神经内分泌细胞因子系统的激活，从而阻断恶性 循环是治疗心力衰竭的关键。循环是治疗心力衰竭的关键。 修复衰竭心肌的生物学性质 2 2基因治疗基因治疗 目前药物治疗目前药物治疗CHFCHF的目的的目的 1 1改善血液动力学状况并尽快缓解状。改善血液动力学状况并尽快缓解状。 2 2提高运动耐量与生活质量。提高运动耐量与生活质量。 3 3防止心肌继续损害并延缓自然病程。防止心肌继续损害并延缓自然病程。 4. 4. 降低病死率，延长存活期。降低病死率，延长存活期。 重视重视ACEIACEI对对CHFCHF的有益作用的有益作用 1.1.降低心衰患者总死亡率降低心衰患者总死亡率18%18% 30%30%。 2.2.缓解临床症状，改善血液动力学变化及左室功能。缓解临床症状，改善血液动力学变化及左室功能。 3.3.改善患者生活质量，缩短住院时间改善患者生活质量，缩短住院时间, ,延缓心衰进展。延缓心衰进展。 4.4.对无症状的左室功能障碍有显著疗效。对无症状的左室功能障碍有显著疗效。 5.5.改善心肌梗死后心衰患者的预后，降低心肌梗死再改善心肌梗死后心衰患者的预后，降低心肌梗死再 发生率。发生率。 阐明阐明受体阻断药治疗受体阻断药治疗CHFCHF的机制的机制 1 1抗交感作用，抗交感作用，CACA对心肌的损害。对心肌的损害。 2 2抗心律失常和抗心肌缺血。抗心律失常和抗心肌缺血。 3 3抗氧化作用：卡维地洛。抗氧化作用：卡维地洛。 4 4上调上调受体，改善信号转导能力。受体，改善信号转导能力。 目前对强心苷治疗目前对强心苷治疗CHFCHF的认识的认识 地高辛是唯一被推荐用于慢性收缩性心衰的强心苷药地高辛是唯一被推荐用于慢性收缩性心衰的强心苷药 ，但也已从主导的、首选药的地位降为辅助药物。，但也已从主导的、首选药的地位降为辅助药物。 应用的目的是改善症状，在使用应用的目的是改善症状，在使用ACEIACEI、阻断药症状阻断药症状 仍未控制时再加用地高辛。仍未控制时再加用地高辛。 ACEI 利尿剂 阻断剂 洋洋 地地 黄黄 临床治疗心衰的选择临床治疗心衰的选择 基础疾病治疗基础疾病治疗 螺内酯 D.A. B.S. A D D S B 治疗心功能不全的新药发展趋势治疗心功能不全的新药发展趋势 （1 1）心肌纤维钙增敏药心肌纤维钙增敏药 （2 2）受磷蛋白抑制药受磷蛋白抑制药 （3 3） 受体激酶抑制药受体激酶抑制药 （4 4）抗交感药抗交感药 （5 5）选择性醛固酮受体阻断药选择性醛固酮受体阻断药 4.4.抗高血压药物发展与应用新发展抗高血压药物发展与应用新发展 （1 1）药物治疗的发展）药物治疗的发展 利尿药利尿药 受体阻断药受体阻断药 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 转化酶抑制药转化酶抑制药 ATAT受体阻断药受体阻断药 醛固酮受体阻断药醛固酮受体阻断药 1 1 受体阻断药受体阻断药 （2 2）目前）目前高血压治疗存在的问题高血压治疗存在的问题 50%50%高血压患者未被发现；高血压患者未被发现； 得到治疗的仅占诊断为高血压的得到治疗的仅占诊断为高血压的50%50%； 治疗的患者中仍有治疗的患者中仍有50%50%血压未被正确控制。血压未被正确控制。 “ “rule of halves”rule of halves” 仅八分之一的高血压患者被发现、明确诊断、仅八分之一的高血压患者被发现、明确诊断、 得到治疗并有效控制。得到治疗并有效控制。 （3 3）治疗观念的变化）治疗观念的变化 治疗观念：治疗观念： 确切降压确切降压(140/90mmHg(140/90mmHg以下）以下） 联合用药与个体化用药联合用药与个体化用药 平稳降压与终生用药平稳降压与终生用药 保护靶器官（血管、心脏、肾脏）保护靶器官（血管、心脏、肾脏） 提高生活质量与延长寿命提高生活质量与延长寿命 目标血压值目标血压值 JNC7(2003)JNC7(2003) 无并发症无并发症 140/90mmHg140/90mmHg 慢性肾脏病慢性肾脏病/ /糖尿病等糖尿病等 130/80mmHg130/80mmHg 欧洲高血压指南欧洲高血压指南 所有患者所有患者 140/90mmHg140/90mmHg （若患者能耐受，可降至更低）（若患者能耐受，可降至更低） WHO/ISH WHO/ISH （19991999） 所有患者所有患者 正常正常130/85130/85mmHgmmHg 理想理想120/80120/80mmHgmmHg 中国高血压分类中国高血压分类-2005-2005指南指南 Category Category SBPmmHgSBPmmHg DBPmmHgDBPmmHg Normal Normal 120120 and and 8080 High normal High normal 120-139 or 80-89120-139 or 80-89 HypertensionHypertension 140 90 140 90 Stage 1Stage 1（轻度轻度） 140140159 90159 909999 Stage 2(Stage 2(中度中度） 160160179 100179 100109109 Stage 3Stage 3（重度重度） 180 110180 110 Isolated systolic hypertension 140 90 高血压的多靶点治疗高血压的多靶点治疗 5. 5.动脉粥样硬化动脉粥样硬化 动脉粥样硬化新学说与新药物：动脉粥样硬化新学说与新药物： 血脂、内皮损伤、血栓、免疫反应和炎症血脂、内皮损伤、血栓、免疫反应和炎症 (Ross R. Atherosclerosis(Ross R. Atherosclerosis- -An inflammation An inflammation disease. N disease. N EnglEngl J Med, 1999;340:115) J Med, 1999;340:115) 单核细胞趋化蛋白单核细胞趋化蛋白 动脉粥样硬化：炎症学说动脉粥样硬化：炎症学说 危险因素危险因素 ( (脂代谢紊乱、高血压、糖尿病脂代谢紊乱、高血压、糖尿病 、吸烟、肥胖、吸烟、肥胖) )损伤血管内皮损伤血管内皮MCMC向向VECVEC黏附黏附 MCMC内皮下间隙内皮下间隙MC MC MM泡沫细胞泡沫细胞 脂质条脂质条ASAS斑块斑块 MCMC：单核细胞，：单核细胞， VECVEC：血管内皮细胞，：血管内皮细胞， MM：巨噬细胞：巨噬细胞 贝特类贝特类( (bratesbrates)他汀类他汀类( (statinsstatins) ) 他汀类多靶点防治心血管事件他汀类多靶点防治心血管事件 调整血脂，减少心血管事件的发生及死亡率；调整血脂，减少心血管事件的发生及死亡率； 使冠状动脉粥样硬化斑块发展减慢或回缩；使冠状动脉粥样硬化斑块发展减慢或回缩； 降脂外的多效性作用也日益明确。降脂外的多效性作用也日益明确。 The term known as “ statin pleiotropy” 动脉粥样硬化（多靶点治疗）动脉粥样硬化（多靶点治疗） AngIIAngII启动的炎症反应启动的炎症反应 血管紧张素 氧化应激氧化应激 VCAM- 1 MCP- 1 IL- 6 增殖 脂质过氧化 炎症反应炎症反应 动脉粥样硬化/斑块破裂 血管功能障碍 AngIIAngII启动的炎症反应启动的炎症反应 MCP-1:MCP-1:单核细胞趋化蛋白单核细胞趋化蛋白 AngII在动脉粥样硬化形成中起关键作用 Ang II 血脂异常 高血压 胰岛素 生长因子 巨噬细胞 血脂异常 内皮细胞 平滑肌细胞 内皮细胞受损 内皮功能紊乱 增生 迁移 合成 动脉粥样硬化形成 危险因素 高血压 糖尿病 组织损伤 (冠心病等) 重构 终末期病变 死亡 血管紧张素 II ACEIACEI干预心血管事件链干预心血管事件链 血管功能障碍 血管病变 靶器官功能异常 (心衰、肾衰) 氧化应激/ 内皮功能障碍 靶器官损害 ACEIACEI 激活激活抑制抑制 RASRASKKS KKS 心血管新药发展快心血管新药发展快 他汀类抗动脉粥样硬化药他汀类抗动脉粥样硬化药 西立伐他汀西立伐他汀（cerivastatincerivastatin）事件事件 横纹肌溶解症横纹肌溶解症( (rhabdomyolysisrhabdomyolysis) ) Superstatin: rosuvastatinSuperstatin: rosuvastatin 考来替兰考来替兰Colestilan LDL-CColestilan LDL-C 乙酰辅酶乙酰辅酶A A转移酶转移酶(ACAT)(ACAT)抑制剂抑制剂 Avasimibe(CI-1011)Avasimibe(CI-1011) 拜斯亭事件拜斯亭事件 20012001年年8 8月月8 8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（ 西立伐他汀钠），原因是美国有西立伐他汀钠），原因是美国有3131例，其他国家有例，其他国家有2121 例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。 横纹肌溶解症是指肌细胞受损伤分解，将内容物释放横纹肌溶解症是指肌细胞受损伤分解，将内容物释放 入血浆，而导致肾脏损害（肾衰）的一种疾病，临床入血浆，而导致肾脏损害（肾衰）的一种疾病，临床 表现为肌肉痉挛性疼痛、压痛、关节疼痛和疲劳肌无表现为肌肉痉挛性疼痛、压痛、关节疼痛和疲劳肌无 力等。病人尿色异常（黑色、红色），全身不适、发力等。病人尿色异常（黑色、红色），全身不适、发 热、恶心、呕吐等热、恶心、呕吐等 。 缺血性心脏病和中风的多靶点治疗缺血性心脏病和中风的多靶点治疗 噻嗪类噻嗪类+ + 受体阻断剂受体阻断剂+ ACEI + + ACEI + 他汀类他汀类 + + 叶酸叶酸+ + 阿司匹林片剂。阿司匹林片剂。 5555岁以上的人服用可使缺血性心脏病和中风的发岁以上的人服用可使缺血性心脏病和中风的发 病率分别下降病率分别下降88%88%和和80%80%。 6.6.心血管新药发展快心血管新药发展快 每年心血管新药上市每年心血管新药上市2020余种，占全球的近余种，占全球的近30%30%。 抗感染药抗感染药8-108-10种，占全球的约种，占全球的约12%12% 心血管新药销售额近心血管新药销售额近800800亿美圆，亿美圆， 占全球的占全球的25%25%以上，年增长率约以上，年增长率约15%15%。 抗感染药销售额约占全球的抗感染药销售额约占全球的18%18%，年增长率约，年增长率约5%5%。 心血管新药发展快心血管新药发展快 受体阻断药，国内外上市有近受体阻断药，国内外上市有近8080种。种。 钙通道阻滞药，国内外上市有近钙通道阻滞药，国内外上市有近4040种。种。 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药(ACEI(ACEI) )，国内外上市，国内外上市 有近有近3030余种。余种。 ATAT受体阻断药，国内外上市有受体阻断药，国内外上市有1010种。种。 ABCDE 心血管病的ABCDE策略 有效药物+有效剂量 A ACEIA ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）（血管紧张素转化酶抑制剂） AspirinAspirin（阿司匹林）（阿司匹林） B B -blocker-blocker（ 阻滞阻滞剂剂剂剂） Blood pressure controlBlood pressure control（控制血控制血压压压压） C Cholesterol loweringC Cholesterol lowering（降低胆固醇降低胆固醇） Cigarette quittingCigarette quitting（戒烟戒烟） D Diabetes controlD Diabetes control（控制糖尿病控制糖尿病） DietDiet（合理合理饮饮饮饮食食） E E ExerciseExercise（适度运适度运动动动动） EducationEducation（健康教育健康教育） （三）心血药物用药问题多（三）心血药物用药问题多 1. 1. 药品与理论的更新快。药品与理论的更新快。 2. 2. 心血管病的用药问题复杂。心血管病的用药问题复杂。 3. 3. 药物经济学药物经济学（pharmacoeconomicspharmacoeconomics） 目前离冠心病的优化治疗距离遥远目前离冠心病的优化治疗距离遥远 药物药物 实际实际 应用应用 理想理想 应用应用RRRRRR 额外挽救生命额外挽救生命 / /年年 ACEIACEI50%50%80%80%17%17%+ 30 600+ 30 600 他汀类他汀类50%50%70%70%23%23%+ 27 600+ 27 600 抗血小板药抗血小板药75%75%90%90%15%15%+ 13 500+ 13 500 阻滞剂阻滞剂75%75%85%85%21%21%+ 12 600+ 12 600 RRR-相对危险度降低 目前离冠心病的优化治疗距离遥远目前离冠心病的优化治疗距离遥远 14国宣言所倡导的“高尚的、有节制的和 谨慎的、公正的和公平的、供得起的和经济 上可持续的、尊重人的选择和尊严” 心血管病治疗循证医学的应用心血管病治疗循证医学的应用 循证医学循证医学（evidence-based medicineevidence-based medicine，EBMEBM） 的理念源于上世纪的理念源于上世纪8080年代。年代。 定义：准确、明智、谨慎地应用最佳证据作出定义：准确、明智、谨慎地应用最佳证据作出 临床决策的方法。临床决策的方法。 Dr.David L. SackettDr.David L. Sackett 循证医学循证医学 基本思想：寻求基本思想：寻求“ “最佳证据最佳证据” ”和和“ “按照科学证据进行医疗按照科学证据进行医疗 卫生决策卫生决策” ”。 “ “求证求证” ”即为解决临床工作中的问题进行科学的临床研即为解决临床工作中的问题进行科学的临床研 究或严格的文献评估以获得最佳证据。究或严格的文献评估以获得最佳证据。 “ “用证用证” ”即谨慎地、准确地、明智地按照科学证据进行即谨慎地、准确地、明智地按照科学证据进行 医疗决策，包括诊断决策、治疗决策和预后决策。医疗决策，包括诊断决策、治疗决策和预后决策。 内容：判定临床医学决策的方法，获取临床医学信息内容：判定临床医学决策的方法，获取临床医学信息 的的方法和医学可靠性评价的方法。的的方法和医学可靠性评价的方法。 基础与临床研究结合基础与临床研究结合 近年文献报道心肌缺血预适应保护心肌损伤的介导因近年文献报道心肌缺血预适应保护心肌损伤的介导因 素与某些药物的临床心血管不良反应关系密切素与某些药物的临床心血管不良反应关系密切。 基础研究： 环氧酶2 (COX-2)介导心肌缺血预适应的心肌保 护作用。 临床研究: 环氧酶-2 抑制剂增加心脏病死亡率。 临床研究临床研究 抗风湿药环氧酶抗风湿药环氧酶2 2 抑制剂罗非昔布抑制剂罗非昔布(Rofecoxib, (Rofecoxib, Vioxx),Vioxx), 塞来昔布塞来昔布(Celebrex(Celebrex) )治关节炎有效，但加重治关节炎有效，但加重 心脏病心脏病( (Lancet Lancet 364: 2021-29364: 2021-29；1999)1999)。 经研究证明（经研究证明（PNASPNAS 97(18):10197-10202 97(18):10197-10202；20002000）这类这类 药抑制环氧酶后，取消了预适应的心肌保护作用，可药抑制环氧酶后，取消了预适应的心肌保护作用，可 能是临床心脏不良反应的原因。能是临床心脏不良反应的原因。 Rofecoxib Rofecoxib Event 2004 Event 2004 RofecoxibRofecoxib（V Vioxxioxx，万络）是默沙东公司于，万络）是默沙东公司于19991999年推年推 出的一种抗风湿性关节炎药物。万络避免了刺激胃肠出的一种抗风湿性关节炎药物。万络避免了刺激胃肠 道的副作用，一度被誉为王牌药物。自上市以来，该道的副作用，一度被誉为王牌药物。自上市以来，该 药在全球的处方量已经超过药在全球的处方量已经超过84008400万片，万片，20012001年该药在年该药在 中国上市，已经被临床医生广泛使用，使用的患者约中国上市，已经被临床医生广泛使用，使用的患者约 为为200200万人左右。万人左右。 Rofecoxib Rofecoxib Event 2004 Event 2004 默沙东默沙东MERCKMERCK公司宣布公司宣布20042004年冬在全球范围内回收万络年冬在全球范围内回收万络 ，原因是该药增加服用者心脏病和中风几率。该公司，原因是该药增加服用者心脏病和中风几率。该公司 在近期自主举行的一项研究中发现，病人连续服用万在近期自主举行的一项研究中发现，病人连续服用万 络络1818个月后心血管方面危险增加，其中包括心脏病和个月后心血管方面危险增加，其中包括心脏病和 中风等严重疾病。中风等严重疾病。 病人可将尚未服用的药品寄回默沙东，对方将在一周病人可将尚未服用的药品寄回默沙东，对方将在一周 内将邮资及退款一并寄给患者。默沙东公司表示，万内将邮资及退款一并寄给患者。默沙东公司表示，万 络回收后将会在全球市场上永远消失，不再生产。络回收后将会在全球市场上永远消失，不再生产。 Rofecoxib Rofecoxib Event 2004 Event 2004 据美国据美国FDAFDA公布，大剂量的万络服用者与不使用的人相公布，大剂量的万络服用者与不使用的人相 比，患心肌梗死和心脏猝死的危险增加了比，患心肌梗死和心脏猝死的危险增加了3 3倍，但该研倍，但该研 究也承认，这一结果由于病历的绝对数非常少而有局究也承认，这一结果由于病历的绝对数非常少而有局 限性。这一事件，默沙东限性。这一事件，默沙东0404年第四季度失去年第四季度失去7-7.57-7.5亿美亿美 元的销售额，作为上市公司，该公司预计元的销售额，作为上市公司，该公司预计0404年度每股年度每股 盈利为盈利为3.113.11至至3.173.17美元，而产品撤回的代价是对每股美元，而产品撤回的代价是对每股 盈利带来盈利带来0.50.5至至0.60.6美元的负面影响。美元的负面影响。 最近提出重新评估最近提出重新评估其利弊，希望重新上市。其利弊，希望重新上市。 “ “欣弗欣弗” ”事件事件-2006-2006 我随欣弗而去！我随欣弗而去！20062006年年1111月月1 1日晚安徽华源生物药日晚安徽华源生物药 业有限公司原总经理业有限公司原总经理裘祖贻裘祖贻因不堪承受巨大的压力而因不堪承受巨大的压力而 自杀身亡，增加了自杀身亡，增加了“ “欣弗欣弗” ”事件的悲剧色彩。事件的悲剧色彩。 从国家药监局的查处结果看，从国家药监局的查处结果看，“ “欣弗欣弗” ”有有5 5个批号的药品个批号的药品 存在问题，主要是灭菌参数不达标。媒体公开报道的存在问题，主要是灭菌参数不达标。媒体公开报道的 全国范围内因全国范围内因“ “欣弗欣弗” ”造成死亡的病例在几个月里就达造成死亡的病例在几个月里就达 到了十数人，作为一种抗生素，如果能够做到合理用到了十数人，作为一种抗生素，如果能够做到合理用 药，不应当产生如此严重的后果。药，不应当产生如此严重的后果。 欣弗欣弗克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 三、心血管药理学的教学三、心血管药理学的教学 （一）教学内容（一）教学内容 1. 1. 理论讲授和实验理论讲授和实验 2. 2. 考试（答卷）考试（答卷） 3. 3. 参考书参考书 (1)(1)苏定冯、陈丰原主编：心血管药理学苏定冯、陈丰原主编：心血管药理学, 2010, 2010，人，人 民卫生出版社民卫生出版社 (2) Singh BN, Dzau VJ, Vanhoutte PM, Woosley (2) Singh BN, Dzau VJ, Vanhoutte PM, Woosley RL(ed): Cardiovascular Pharmacology and RL(ed): Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 2006Therapeutics. 2006 第二章第二章 心血管药理学基础心血管药理学基础 Basis of Cardiovascular PharmacologyBasis of Cardiovascular Pharmacology 一、心血管功能的神经调节一、心血管功能的神经调节 Neuronal Regulation of Neuronal Regulation of Cardiovascular FunctionCardiovascular Function （一）神经系统对心血管功能的反射性（一）神经系统对心血管功能的反射性 调节调节 1. 1. 压力感受器反射压力感受器反射 ( (baroceptor reflexbaroceptor reflex) ) 存在于颈动脉窦、主动脉弓的血管外膜下，对搏动压存在于颈动脉窦、主动脉弓的血管外膜下，对搏动压 力敏感，发出抑制性冲动，通过窦神经传入至孤束核力敏感，发出抑制性冲动，通过窦神经传入至孤束核 ， 迷走，迷走， 交感，引起减压反射。交感，引起减压反射。 2. 2.容量感受器反射容量感受器反射 (volume receptor reflex)(volume receptor reflex) 存在于心房、心室、肺血管牵张存在于心房、心室、肺血管牵张 ，交感，交感 ，迷走，迷走 、骨、骨 骼肌、肾血管扩张，肾素与抗利尿激素骼肌、肾血管扩张，肾素与抗利尿激素 反之，牵张反之，牵张 ， 心率，心肌力心率，心肌力 ，肾素，肾素 。 3.3.化学感受器化学感受器 (chemical receptors)(chemical receptors) 存在于颈动体和主动脉体，对存在于颈动体和主动脉体，对 COCO 2 2 、pHpH敏感敏感 ，主要兴奋呼吸，使心率，主要兴奋呼吸，使心率 ，心排出量，心排出量 。 （二）神经系统对心功能的调节（二）神经系统对心功能的调节 1.1.迷走神经迷走神经 vagal nervesvagal nerves 右支分布窦房结，左支分布房室交界区，心室右支分布窦房结，左支分布房室交界区，心室 肌亦有少量分布。肌亦有少量分布。 2. 2.交感神经交感神经 Sympathetic nervesSympathetic nerves 右支主要在窦房结和心房，主要调节心率，左右支主要在窦房结和心房，主要调节心率，左 支分布房室交界区及心室，主要调节心肌收缩支分布房室交界区及心室，主要调节心肌收缩 力。力。 3. 3.对心血管功能的调节对心血管功能的调节 血管交感为主，血管交感为主， 主收缩，主收缩， 松弛。松弛。 松弛为主：骨骼肌血管松弛为主：骨骼肌血管 主要递质：主要递质：NA, AChNA, ACh，VIPVIP（vasoactive intestinal vasoactive intestinal polypeptidepolypeptide）等等。 心、脑、肾血管主要由代谢物和体液活性物质调节。心、脑、肾血管主要由代谢物和体液活性物质调节。 二、心血管功能的体液调节二、心血管功能的体液调节 （一）全身性体液调节（一）全身性体液调节 1. 1. 儿茶酚胺类儿茶酚胺类( (catecholamines)catecholamines) 肾上腺素肾上腺素(AD)(AD)、去甲肾上腺素、去甲肾上腺素(NE)(NE) 和多巴胺和多巴胺(DA)(DA) 通过通过、D D受体。受体。 2 2。Renin-angiotensin System(RAS)Renin-angiotensin System(RAS) AGTAGT Renin Ang (1-10) ACE AngII(1-8) Ang（1-7） 1.收缩血管+释放醛固酮： 升高血压 2.促进细胞增殖肥大： 心血管重构 AT1 (359) AT2 (363) Chymase etc. 内肽酶 Ang（2-8） Ang(3-8) 氨基肽酶A 氨基肽酶N 释放NO，部分拮 抗AT1受体的作用 AT4 ? AT3 ? Renin-angiotensin SystemRenin-angiotensin System Ang Ang (2)Ang(2)Ang 心血管作用：心血管作用： 增强心肌收缩力，加快心率；增强心肌收缩力，加快心率； 收缩血管，升高血压；收缩血管，升高血压； 促进原癌基因表达，引起心血管重构。促进原癌基因表达，引起心血管重构。 Renin-angiotensin SystemRenin-angiotensin System 对肾上腺的作用对肾上腺的作用 作用于肾上腺皮质，促进醛固酮分泌，增加水钠潴作用于肾上腺皮质，促进醛固酮分泌，增加水钠潴 留；留； 作用于肾上腺髓质，促进作用于肾上腺髓质，促进CACA分泌。分泌。 对肾脏的作用对肾脏的作用 收缩肾小球血管及入球小动脉、出球小动脉，减少收缩肾小球血管及入球小动脉、出球小动脉，减少 肾小球血流量与尿量，增高滤过压；肾小球血流量与尿量，增高滤过压； 负反馈抑制肾素释放。负反馈抑制肾素释放。 Renin-angiotensin SystemRenin-angiotensin System 神经系统作用神经系统作用 促进中枢加压素释放。促进中枢加压素释放。 促进促进NENE释放。释放。 （3 3）AngAng：释放加压素，调节血压释放加压素，调节血压 （4 4）AngAng：AT4AT4，激活激活NOS, NOS, NONO Renin-angiotensin SystemRenin-angiotensin System （5 5）AngAng（1-7 1-7）： ）： 扩血管，降血压，调节水钠平衡及抑制血管扩血管，降血压，调节水钠平衡及抑制血管 平滑肌细胞增殖等。平滑肌细胞增殖等。 Renin-angiotensin SystemRenin-angiotensin System （6 6）血管紧张素受体血管紧张素受体 （angiotensin receptor, ATangiotensin receptor, AT） 配体配体 受体亚型受体亚型 AngAng ATAT 1 1 ，ATAT 2 2 AngAng ATAT 1 1 ， ATAT 2 2 ， ATAT 3 3 AngAng（1-7 1-7）？ ）？ ATAT 3 3 AngAng ？ ATAT 4 4 Renin-angiotensin SystemRenin-angiotensin System ATAT 1 1 受体：受体： 血管收缩、血压升高血管收缩、血压升高 醛固酮分泌、口渴醛固酮分泌、口渴 加压素释放、细胞增生加压素释放、细胞增生 ATAT 2 2 受体受体 ：抑制细胞增生、血管扩张：抑制细胞增生、血管扩张 促进细胞分化、诱导细胞调亡促进细胞分化、诱导细胞调亡 RAS CAD = coronary disease; DM = diabetes mellitus; HT = hypetension; LDL = low-density lipoprotein; LVH = left ventricular hypertrophy Sudden death 3. 3.阿片肽类阿片肽类(opioid peptides)(opioid peptides) 内源性阿片肽类内源性阿片肽类（endogenous opioid peptidesendogenous opioid peptides）：）： 内啡肽、脑啡肽，存在于脑与外周组织，参与血管功内啡肽、脑啡肽，存在于脑与外周组织，参与血管功 能调节：激动能调节：激动受体，血压受体，血压 ，失血时，脑啡肽、强，失血时，脑啡肽、强 啡肽啡肽 ，加重休克。主要与，加重休克。主要与受体有关，使心