高尿酸血症及其肾损伤诊断与治疗进展2010课件

高尿酸血症及其肾损害：诊断与治 疗进展 北京大学第一医院肾内科 章友康 2010.12. 高尿酸血症概述 高尿酸血症（hyperuricemia）：系指血清尿酸,男性 (和绝经期女性)420mol/L（7.0mg/dL）,女性（ 绝经前）357 mol/L（6.0mg/dL）;换算公式： mol/L0.0168=mg/dL。 我国高尿酸血症发病率显著增加：国内隨着生活水 平迅速提高和饮食结构改变，富有嘌呤食物和富含 果糖，饮酒特别啤酒的饮食增加。高尿酸血症正在 成为我国居民健康的“新危险因素”。 高尿酸血症造成肾损害，称之尿酸肾病(急性尿酸 肾病；慢性尿酸盐肾病；尿酸结石); 高尿酸血症 可直接或间接地导致了多种细胞、组织和器官的损 伤,还可与胰岛素抵抗、IGT、肥胖、高脂血症等因 素发挥协同作用，促进、加重动脉粥样硬化、促进 高血压与心脑血管疾病的发生。 尿酸的来源 尿酸是嘌呤代谢的终末产物 人体尿酸来源有两条途径 内源性：由体内核蛋白分解 代谢产生，约占总量80% 外源性：由摄入的富含嘌呤 食物分解代谢产生 尿酸主要经肠道(1/3)、肾脏 (2/3)排泄 【传统的高尿酸血症肾损害的发病机理 】 尿酸分子量为168，PK（解离常数）为5.4，在血液中以 尿酸盐形式。在370C、血pH7.4时尿酸饱和度 420mol/L（7.0mg/dL）。尿酸盐易沉积于肾间质，髓 质深部更易发生，可能与钠浓度高相关。 尿酸的溶解度与溶液的pH、离子强度（主要指钠离子浓 度）。因尿液中钠离子浓度明显低于血液，故尿液中尿 酸溶解度较血液中明显增高。尿pH变化大，当碱性尿或 碱性环境下（pH7.0）时尿酸呈解离形式（即为尿酸 盐），最高溶解度为11896 mol/（200mg/dL) ；而酸 性尿或酸性环境下（pH5.0），溶解度为碱性尿的1/10 以下。故酸性尿时，尿酸易沉积肾小管，特别是远端肾 小管、集合管和尿道。 嘌呤核苷酸的分解代谢 AMP次黄嘌呤 XOD（黄嘌呤氧化酶） 黄嘌呤 XOD 尿酸 GMP鸟嘌呤 【高尿酸血症的病因及发病机理】 70kg的男性在无嘌呤饮食情况下每日产生600700mg尿 酸盐，其中2/3由肾脏通过尿液排出，其余1/3经胃肠由肠 道分解。故肾脏是尿酸排泌的主要器官，传统认为主要为 以下四步途径：几乎全部由肾小球滤过；近端肾小管 起始部（S1）重吸收；近端肾小管中部（S2）分泌； 近端肾小管终末部（S3）的第二次部分重吸收（即分泌后 重吸收）。亨利氏袢的升支和集合管也有对尿酸少量重吸 收。故凡引起肾小球滤过率（GFR）下降，近端肾小管分 泌减少和/或重吸收增加，均可发生高尿酸血症。 高尿酸血症可分为原发性和继发性两大类，前者多由先 天性嘌呤代谢所致，后者则由某些系统性疾病（如急、慢 性肾功能衰竭）或药物引起。 【高尿酸血症的病因及发病机理 】 原发性高尿酸血症的病因（可能与遗传相关） (1)尿酸清除过低：90%原发性高尿酸血症的病因与尿酸清除 减少有关。其机制可能有：肾小球滤过减少；肾小管重 吸收增加；肾小管分泌减少。上述异常多与遗传相关。 (2)尿酸生成过多： 10%原发性高尿酸血症的病因与尿酸生成 过多有关。其机制可能是内源性尿酸生成过多，与促进尿酸 生成过程的某些酶的数量和活性如磷酸核糖焦磷酸合成 酶(PRPPS）和/或抑制尿酸生成的一些酶的数量和活性降低 有关如次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT),葡萄糖-6- 磷酸酶缺乏(糖原累积病型）。酶的功能缺陷和异常与基 因变异有关，可为多基因或单基因，遗传方式可常染色体隐 性、显性遗传和性连锁遗传。 【高尿酸血症的病因及发病机理 】 继发性高尿酸血症的病因 (1)尿酸排泄减少：肾脏病变：急、慢性肾衰，肾小球病变 导致尿酸滤过或肾小管病变导致的尿酸分泌 （如多囊肾和 铅中毒）；药物：如噻嗪类利尿剂，其它药物如阿司匹林 、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、乙醇等也可导致肾小管对尿酸的分 泌或重吸收；酮症酸中毒、乳酸酸中毒可竞爭性抑制 肾小管尿酸分泌。 (2)尿酸产生过多： 核酸分解代谢的数量和速度 多見于 骨髓和淋巴增殖性疾病。在白血病、淋巴瘤和MM的化疗、放 疗过程中，由于大量异常增殖细胞的破坏、核酸分解代谢异 常增强所致。过度ATP的分解如MI、癫痫持续状态、剧烈 运动、短时间内大量吸烟，可使ATP大量分解导致血尿酸 。 【尿酸肾病的病理改变 】 急性尿酸肾病：大量呈双折光的尿酸结晶在肾小管 管腔中（以集合管多见），肾盂和尿道沉积，可形成 梗阻并导致急性肾功能不全。 慢性尿酸盐肾病：特征性病理改变是无定形或针样 尿酸盐结晶在髓质肾间质及集合管内尿酸微结石。尿 酸盐结晶周围急性期可呈性灶性炎症细胞浸润及其后 纤维组织增生和包绕。慢性病变呈间质纤维化，肾小 管变性萎缩。因尿酸盐结晶常在髓质深部，故不能以 尿酸盐结晶来作为慢性尿酸盐肾病的病理诊断标准必 备的条件。 尿酸结石:尿酸及其盐类存在于10%30%的肾结石。纯尿酸 结石通常较小、光滑或粗糙、易碎，颜色多为棕黄色或红色。 X线平片透光、不显影（吸收X线程度近似软组织），称阴性结 石。混合性或质地不纯的结石则呈不透明阴影。 【尿酸肾病的病理改变 】 急性尿酸肾病：大量呈双折光的尿酸结晶在肾小管 管腔中（以集合管多见），肾盂和尿道沉积，可形成 梗阻并导致急性肾功能不全。 慢性尿酸盐肾病：特征性病理改变是无定形或针样 尿酸盐结晶在髓质肾间质及集合管内尿酸微结石。尿 酸盐结晶周围急性期可呈性灶性炎症细胞浸润及其后 纤维组织增生和包绕。慢性病变呈间质纤维化，肾小 管变性萎缩。因尿酸盐结晶常在髓质深部，故不能以 尿酸盐结晶来作为慢性尿酸盐肾病的病理诊断标准必 备的条件。 尿酸结石 【尿酸肾病的临床表现】 慢性尿酸盐肾病（痛风肾） 多见于中老年男性，女 性少见（约占5%）、多见于绝经期后。少数病人有遗传家族史 。痛风肾多伴有痛风关节炎和痛风石。几乎所有病人早期均表 现为尿浓缩功能减退，其后可逐步出现肾小球滤过率（GFR） 下降，血肌酐升高，导致慢性肾功能不全。但一般发展较慢， 约为1020年。可因肾内或尿道尿酸盐结晶，尿流阻塞，并引 起继发感染。 病人可有轻微蛋白尿，定量一般不超过1.5g/24h 。尿镜检 可有镜下血尿或少量白细胞，合并泌尿系感染可明显加重。尿 液常呈酸性（pH4.17mmol/d（700mg/d），可作出诊断。肾活检显示慢 性肾小管-间质病变，支持慢性尿酸盐肾病的诊断；若 证实肾小管或肾间质内有尿酸盐结晶可确诊。 应注意慢性尿酸盐肾病高尿酸血症与慢性肾功能不全引 起的继发性高尿酸血症的鉴别；血尿酸/血肌酐2.5（ mg/dl为单位）则更有利前者的诊断。 【高尿酸血症的治疗】 1. 一般处理 : 控制饮食总热量，限制或禁酒（特 别是啤酒）和减少摄入富含嘌呤的食物（如动物内 脏、海鲜、肉汤），控制蛋白热量应于1.0g/kg.d之 内。多吃蔬菜（少食豆类、菌类），避免长期高果 糖饮食，多饮水使尿量保持在2000ml/d。应用碳酸 氢钠或枸橼酸钠合剂碱化尿液，使尿pH维持在 6.26.8;但不宜过分碱化使尿pH7.0，以免钙盐沉 积。 避免诱发因素和积极治疗引起高尿酸血症相关 疾病，如高血压、高脂血症和糖尿病等。 慎用抑制尿酸排泄的药物如噻嗪类利尿剂。 含高嘌呤的食物 尤其是各种动物内脏（如脑、肝、肾、心) 、肉汤 和啤酒等嘌呤含量极高，每100克中含1501000毫 克 嘌呤。 食物中嘌呤含量的分类 第一类：动物内脏、肉汤（长时间炖熬） 、啤酒、鱼卵。 第二类：大部分鱼类、貝类、禽类和肉食 ；蔬菜中以豆类、干果、芦笋、菜花、四 季豆、花生、蘑菇等含量较高。 第三类：牛奶、鸡蛋、米及面制品、大部 分蔬菜和水果（注：蔬菜水果多属碱性食 物）。 【高尿酸血症的治疗】 2高尿酸血症的药物治疗 （1）尿酸合成抑制剂：临床上最常用黄嘌呤氧化酶抑制剂- 别嘌呤醇来抑制尿酸合成、降低血尿酸。适宜于促进尿酸排出量 无效或不能耐受者，已有尿酸结和/或痛风石形成者。别嘌呤醇 初始剂量200400mg/d，分二次服用；维持剂量为100200 mg/d 。 别嘌呤醇在体内半衰期短，仅23小时，迅速氧化为有生物 活性氧嘌呤醇（axypurinol），其半衰期长达1830小时。别嘌 呤醇的10%及氧化产物-氧嘌呤醇的70%由肾排出，故肾功不全应 调整剂量。与利尿剂（噻嗪类、呋塞米）合用导致药物体内蓄积 ，也需减少剂量。 硫唑嘌呤是嘌呤合成的抑制剂，其代谢受别嘌呤醇的抑制(分 解代谢减慢），它与别嘌呤醇合用务必减量至常用量25%。 与CTX合用增加骨髓抑剂作用。 主要副作用：皮疹、胃肠道反应、肝功损伤、骨髓抑制（少 见50%。己有有效治疗肿瘤溶解综合征报道。 De Angelis,et al.Eur Rev Med Pharmacol Sci 2007;11(3);179-184 【高尿酸血症的治疗 】 2高尿酸血症的药物 (4）其它可一定程度降低高尿酸血症的其它类药物： 抗高血压药物（如氯沙坦）也具有一定程度降 低血尿酸作用。 某些降血脂的贝特类药物（如非诺贝特,立平之 ） 促进肠道排泄尿酸的药物，如活性炭类吸附 剂，可作为辅助治疗。 氯沙坦促尿酸排泄的作用机理 1.氯沙坦的促尿酸排泄作用与拮抗AT1受体无关: 氯沙坦须经肝脏代谢转化为Exp3174后才具有AT1受体拮 抗剂作用。但Burniner等发现，尿酸的排泄率与血浆母体氯 沙坦水平呈显著正相关，而与Exp3174水平无关 2.氯沙坦对尿酸的合成及降解等过程没有影响: Margurite等研究表明，氯沙坦及代谢产物Exp3174对大 鼠黄嘌呤氧化酶和尿酸酶的活性无明显影响 3.氯沙坦降低血尿酸的作用位点为肾小管上皮细胞 的尿酸/阴离子交换系统 尿酸的肾脏处理 氯沙坦增加排泄 肾小球 排泄 近端小管 100% 重吸收 50% 分泌 40% 重吸收 0%50%10% X 氯沙坦 阻断尿酸 重吸收 滤过 100% 基线变化基线变化,mg/,mg/dLdL 0.4 0.2 0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.80.05 氯沙坦缬缬沙坦 V.H.Monterroso et al, Advance in Therapy,Volume 17 No.2 March /April,2000 P117-131, Use of Ambulatory Blood Pressure Monitoring to Compare Antihypertesive Efficacy and safety of Two Angiotensin II Receptor Antagonists, Losartan and Valsartan 氯沙坦的降尿酸作用 【高尿酸血症的治疗 】 3.急性尿酸肾病的防治 : 白血病、淋巴瘤和多发 性骨髓瘤等患者接受化疗前，应开始服用别嘌呤醇 。化疗期间应保持体内水化，使每日尿量达 20003000ml，并碱化尿液，必要时可使用利尿剂 如呋塞米增加尿量。但应避免使用足量促尿酸排泄 药物，以免造成尿酸结晶的梗阻或结石而导致ARF 。 【高尿酸血症的治疗】 关于 CKD高尿酸血症治疗的传统观点: 慢性肾脏病（CKD）肾功能不全是继发性高尿酸血症的最常見 病因: 但血肌酐升高和血尿酸升高不成比例，机体常能通过增加残 存的肾单位对尿酸的排泄（肾小管排泌和重吸收）和增加 肠道细菌对尿酸的降解（同位素示踪显示，CRF尿酸的肾外清 除可占体内产生量的65%)；血尿酸水平常保持在595mol/L（ 10mg/dL）以下。 CRF所致高尿酸血症常见，但痛风性关节炎和痛风石（包 括尿酸结石）的发生率低，仅约为0.5%2.6%。 CRF时，肾皮质、髓质溶质梯度己不复存在或显著减弱， 尿酸盐沉积的可能性很小。 以往的研究结论：只要女性血尿酸40%和透析），P值=0.015; 2.治疗组血尿酸从9.751.18mg/dl下降为 5.881.01mg/dl，p值0.001;3.SCr治疗组为17681mol/L,对照组 25585mol/L,p值0.08;4.两组血压无差异。 作者结论：别嘌呤醇显著降低轻至中度CKD患者血尿酸，且是 安全的。短期覌察对CKD患者有延缓肾功能恶化、保护肾功能 作用。仍需更多前瞻性的大规模的循证医学临床证据，并研究 其长期疗效。 Siu YP,et al.American Journal of Kidney Disease 2006;47(1):51-59 【高尿酸血症的治疗】 4.慢性肾功能衰竭所致高尿酸血症: 别嘌呤醇对CKD进展和心血管风险的疗效（循证医学） 设计：113例CKD患者，eGFR60ml/min，隨机分为治疗组（别嘌呤 醇100mg/d）和对照组（继续常规治疗）,24个月隨访。 结果：1.血尿酸和C反应蛋白治疗组显著性 2.eGFR治疗组1.31.3ml/min，对照3.31.2ml/min 3.治疗组减少心血管事件71%，减少住院风险率62% 结论：本研究显示，对CKD高尿酸血症的别嘌呤醇治疗可显著降低 血尿酸、可减轻炎症反应，不受病人年龄、性别和糖尿病的影响 别嘌呤醇治疗可延缓肾功能的恶化，且可显著减少CKD高尿酸血 症患者的心血管风险。 ”these results have to be confirmed in large prospective trials and are the basis for a hypothesis that stillneeds to be test” Goicoechea M,et al.(西班牙).Clin J Am Soc Nephrol 2010 Aug ;5(8):1388-93 【高尿酸血症的治疗】 4.慢性肾功能衰竭所致高尿酸血症: 尽管仍需更大样本、长时间疗效观察的循证医学研 究结果，但近年来对高尿酸血症肾损害发病机理的研究 和己有的临床循证医学研究结果显示，对CKD高尿酸血 症的别嘌呤醇治疗是安全的（应根据肾功能调整剂量） ，对延缓肾功能恶化是有效的，并能减少心血管疾病风 险。目前并没有对CRF患者常规推荐应用别嘌呤醇降低 血尿酸，但近年来许多肾脏病学家建议对CRF高尿酸血 症患者则应予以较积极而稳妥治疗。此外，推荐更安全 的减少摄入蛋白，限制富有高嘌呤的饮食的方法。降血 脂的抗高血压氯沙坦、促进肠道排泄尿酸的药物、非诺 貝特等也可考虑应用或辅助治疗。 进展与思考