药物性肾损害课件要点

药物性肾损害 （drug-induced nephrotoxicity, DIN） 承德市中心医院 主任医师 硕士研究生导师 程瑞年 联系方式邮箱： 欧洲药店标志 内容提要 v药物的发展简史 v肾脏的生理特点 v药物性肾损害的发生机制 v药物性肾损害的常见类型及相关药物 v药物性肾损害的治疗原则 v如何合理用药避免肾损害的发生 药物发展简史 v药物萌芽：古希腊神话; v古代药学发展：古代两河流域与古代埃及药物；古 希腊与古罗马药物；古印度药物与古阿拉伯药物 ；中国古代药物发展； v近现代药学发展： 18世纪末-19世纪英国医生琴纳 发明了牛痘法预防天花；法国科学家巴斯德提出免 疫的概念，在1881年研制出炭疽杆菌减毒疫苗，以 后又研制出狂犬疫苗;德国医生科赫发现结核杆菌并 提出细菌是导致许多疾病的真正原因。 药物发展简史 v现代药学发展： 19001950年，以磺胺药、抗生素的发现与大量生产使用为 标志，重点是针对各种感染性疾病。 19501970年，重点转移到各种非感染性疾病，如受体拮抗 剂、肾上腺素拮抗剂、普萘洛尔、H2受体拮抗剂雷尼 替丁等。 1970年以后，基因工程、细胞工程药物的出现，使生物大分 子活性药物广泛应用于临床，治疗遗传病、恶性肿瘤，如胰 岛素、干扰素、人生长激素等。 药品的定义及种类 v药品管理法定义：用于预防、治疗、诊断 人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定 有适应症、功能主治和用法用量的物质。 v种类：中药材、中药饮片、中成药、化学原料 药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品 、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。 中国淮南子修务训记载： 神农氏尝百草，水泉之甘苦，令民所 避就，当时之时，一日而遇七十毒。 是药三分毒！ 内容提要 v药物的发展简史 v肾脏的生理特点 v药物性肾损害的发生机制 v药物性肾损害的常见类型及相关药物 v药物性肾损害的治疗原则 v如何合理用药避免肾损害的发生 肾脏的位置 v位于腰部脊柱两侧，左右各一 ，贴腹后壁位于腹膜后面左肾上 脊平第11胸椎，其后方有第11、 12肋斜行跨过，下端与第2腰椎齐 平。右肾上方与肝相邻，位置比 左肾低半个到1个椎体，右肾上脊 第12胸椎，下脊平第3腰椎，第12 肋斜行跨过其后方。 v肾活体组织最佳穿刺点是位于 距中线6.5-7.0cm第2腰椎棘突水 平，第12肋下0.5-1.0cm。 肾脏的形态 v肾脏的外形似蚕豆，分为上 下两端、内外两侧缘和前后 两面。肾脏的内侧缘中部凹 陷，有输尿管、肾血管、神 经及淋巴管出入，称为肾门 。肾门向肾内延续为由肾实 质围成的肾窦，窦内含有肾 动脉及肾静脉的主要分支、 肾小盏、肾大盏、肾盂和脂 肪组织等。从肾脏的冠状切 面看，肾脏的表面有被膜包 绕，下层为肾实质。 尿液的生成 肾小球滤过屏障 肾小管分泌、重吸收功能 肾脏的解剖生理学特点 v肾脏是维持内环境稳定最重要的器官之一: 排泄含氮代谢产物及有机酸等新陈代谢中产生的废 物; 调节水、电解质和酸碱平衡，保证体液容量、渗透 压及离子浓度等恒定; 内分泌功能，肾脏分泌的肾素、促红素、前列腺素 和缓激肽等，在肾内肾外都有着重要作用; 肾脏是药物中毒 作用的主要靶器官 药物性肾损害流行病学 v据统计，我国每年死于药物不良反应的人数近 20万，其中药源性肾脏疾病占34.2%； v在欧美国家，药物引起的急性肾损伤占20%， 我国各地报道也在20%-30%左右； v由抗菌药物导致的肾毒性损伤占36%。 肾脏的解剖生理学特点 肾脏易受药物损害的原因： 肾脏血流丰富 占体重0.4%的肾脏，每分钟需要承受25%的心输出量 逆流倍增系统 使肾髓质和乳头部药物浓度增高，易导致肾乳头坏死 内皮表面积大 与药物接触面积大，致免疫复合物沉积，造成免疫损伤 肾脏易受药物损害的原因： 肾小管作用 肾小管的浓缩功能、重吸收功能、酸化功能，分别使 药物浓度升高、蓄积以及析出沉淀 肾脏耗氧量大 重吸收任务，代谢活性高，酶系统活跃，耗氧量增加， 特别容易受缺血、缺氧以及代谢抑制物的损害。 患者因素 肾单位的数量随着年龄的增加而减少，老年人肾功能 的储备力下降 内容提要 v药物的发展简史 v肾脏的生理特点 v药物性肾损害的发生机制 v药物性肾损害的常见类型及相关药物 v药物性肾损害的治疗原则 v如何合理用药避免肾损害的发生 病例1 v 王先生，48岁，高级白领，患有血管神经性头痛， 遇劳累头痛发作就自行服用“索密痛”或APC 1-2片 ，症状缓解后不再就诊；这种情况持续了10年。一 月前因加班劳累，同时情绪激动，出现头昏，视物 不清，恶心呕吐。入院检查，双肾缩小，诊断慢性 间质性肾炎尿毒症，行维持性血液透析治疗。 病例2 v 李女士，26岁，中学教师；因产后无乳，求助于中 医治疗，服用含有木通20克的中药10天后，出现颜 面浮肿，尿少，经检查发现血肌酐升高明显，诊断 为“急性肾功能衰竭”。虽然及时给予血液透析及 对症处理，但肾功能未完全恢复正常。 病例3 v潘先生，60岁，农民，因咽痛、发热在当地卫生所 按上感予以先锋拉定3.0g每日2次静滴，第二天出现 腰背不适，关节酸痛，排肉眼血尿，关节部位出现 淡红色斑丘疹。送我院就诊，验尿蛋白 、红细胞 300个/高倍视野、血尿素氮18mmol/L、血肌酐 236mol/L，提示有明显肾实质损害。遂停用头孢拉 定，予以激素、利尿等治疗，三天后血尿消失，一 周后肾功能恢复正常。 药物药物性肾损害的发病机制 与用药剂量和疗程呈正 相关。直接损伤肾小管 上皮细胞。如影响细胞 膜通透性改变、离子转 运障碍、破坏胞浆线粒 体、抑制或促进酶活性 和蛋白质合成。例如： 庆大霉素。 抗癌药引起高尿酸血 症，磺胺药结晶等引 起肾脏梗阻性病变。 与药物剂量无关，包 括过敏反应（新青、 磺胺类引起急性间质 性肾炎）和抗原抗 体复合物（青霉胺致 肾脏的损害）的作用 。 原有CRF、动脉硬化、糖 尿病血管病变，低血压 、贫血、脱水等，会增 加药物的肾毒性 药物性肾损害类型及常见药物 v肾前性氮质血症：是急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的常见原因，是机体对肾脏低灌注 的适应性反应，患者肾实质组织结构完好，恢复 肾脏血流灌注后，肾小球滤过率（GFR）可很快 恢复。 v急性肾小管坏死（acute tubular necrosis，ATN ）：严重的肾脏低灌注可引起缺血性ATN，因此 ，肾前性氮质血症和缺血性ATN可以视为肾脏缺 血性损伤的不同阶段。 药物性肾损害类型及常见药物 v肾前性氮质血症： 利尿剂：大量水容量丢失，刺激肾脏血管强烈收缩 ，使肾小球 灌注减少； NSAIDs：血容量减少或有效血容量降低的患者，其 GFR的维持部分是由于前列腺素介导的残余肾单位的 高灌注，而NSAIDs为前列腺素抑制剂； ACEI：抑制出球小动脉的血管收缩，引起血清尿素 氮和血肌酐可逆性升高； 其他：造影剂、环孢素、两性霉素B、肾上腺素、 去甲肾上腺素、麦角胺、大剂量多巴胺等； 药物性肾损害类型及常见药物 v肾性-急性肾血管损伤 免疫抑制剂：环孢素、他克莫司、莫罗单抗-CD3 抗血小板药物：噻氯匹定、氯吡格雷、奎宁 抗病毒药物：干扰素、伐昔洛韦 化疗药物：丝裂霉素、顺铂、博来霉素 抗凝、溶栓药：华法令、肝素、链激酶 药物性肾损害类型及常见药物 v肾性-急性肾小管损伤：氨基糖苷类抗生素、 第一代头孢菌素、磺胺类药物、两性霉素、环孢素、 顺铂和异环磷酰胺； 许多抗微生物制剂对肾小管上皮细胞产生直接的毒 性作用； 应用顺铂和环磷酰胺者，急性肾小管坏死的发生率 高达70%； 顺铂在近端小官细胞内积聚，引起线粒体及细胞膜 损伤。 药物性肾损害类型及常见药物 v肾性-急性间质性肾炎：由多种病因引起、急骤起 病、以肾间质水肿和炎症细胞浸润为主要病理改变，以 肾小管功能障碍和伴滤过功能下降为主要临床特点的一 组临床综合症。 抗菌药物：青霉素、头孢菌素类、利福平、异烟肼、氯霉素、红 霉素、乙胺丁醇、喹诺酮类、多粘菌素B、四环素、米诺环素、万古 霉素、呋喃妥因、磺胺类和甲氧苄啶； 非甾体抗炎药：选择性COX2抑制剂和美沙拉嗪等； 利尿剂：包括噻嗪类、呋塞米、氨苯蝶啶等； 其他：包括苯巴比妥、苯妥英钠、西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉 唑、卡马西平、别嘌醇、氯贝丁酯、甲基多巴、丙磺舒、干扰素、 白介素-2、阿昔洛韦等。 药物性肾损害类型及常见药物 v肾性-急性肾小球病变：通过改变肾小球的 组织结构，以及肾小球的渗透性，引起患者浮 肿、中到重度的蛋白尿： 金制剂、青霉胺、卡托普利、NSAIDs、锂 制剂、干扰素-、帕来膦酸等。 药物性肾损害类型及常见药物 v肾后性-梗阻性肾病： 肾小管内梗阻：阿昔洛韦、更昔洛韦、甲氨蝶 呤、氨苯蝶啶、磺胺药、膦甲酸、茚地那韦等； 输尿管梗阻：美西麦角、麦角胺、二氢麦角胺 、甲基多巴、吲哚洛尔、阿替洛尔、肼屈嗪。 常见有肾损害倾向的药物分类 v抗生素类:氨基糖甙类、头孢菌素类、青霉素类等； v非甾体类抗炎药:水杨酸类，类胺类如乙酰胺基酚，吡唑酮 类如保泰松，有机酸类如吲哚美辛、布洛芬等； v生物制品: a一干扰素、疫苗、血清、免疫球蛋白等； v抗肿瘤药: 顺铂、别嘌呤醇、甲氨蝶呤、环磷酰胺等； v重金属: 汞、铅、锂、金、砷等； v利尿剂:呋噻米、噻嗪类、甘露醇、低分子右旋糖酐等； v抗惊厥药: 苯妥英钠、卡马西平等； v止痛剂:吗啡、哌替啶等； v免疫抑制剂: 环孢素、他可莫司等； v抗甲状腺功能亢进药物:丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等； v中草药及中药制剂 :含马兜铃酸类中药如关木通、广防己 、青木香、马钱子、雷公藤、龙胆泻肝丸等。 药物性肾损害的诊断 v用药史: 种类、剂量、疗程； v全身表现:如急性过敏性间质性肾炎等；一般药物性肾损害，特别是慢性 DIN，比较隐袭、不典型、易忽视； v肾脏表现:少尿和无尿,蛋白尿和管型尿,镜下或肉眼血尿，结晶尿,原因不 明的水肿,原因不明的高血压等； v实验室检查: 尿酶增高、肾小管性蛋白尿是DIN早期敏感指标； 近端小管功能障碍：糖尿、氨基酸尿和小管性蛋白尿等； 远端小管功能障碍：尿渗透压降低、多尿及低比重尿、碱性尿； v肾活检：如临床表现不典型,无法确诊时可考虑作肾活检。 治疗原则 v停用或减量肾毒性药物； v多饮水，保持尿量，调节尿pH值，增加药物的排泄； v针对ROS系统：抗氧自由基药物如谷胱甘肽，有一定疗效； v必要时以透析疗法挽救病人生命； v应用免疫抑制剂：对免疫炎性肾损害有较好的疗效，可阻止 肾损害进展； vACEI及血管紧张素受体抑制剂：抗炎及抗纤维化作用。 预防原则 v严格掌握药物使用的适应症，防止滥用或用药种类过多； v对有肾损害高危因素者，药物应慎用或减量。如婴幼儿、 营养状况差、肾功能不全者应尽量避免使用本类药物，必 须要用的应根据具体情况，减量或延长给药问隔时问，要 做好监测工作，加强对肾损害预防，防止不可逆损害； v加强对治疗窗小、肾毒性大的药物浓度监测；定期测量肾 毒性大的药物浓度，调整用药，保证适中有效药物质量浓 度。 v加强药物不良反应观察，加强药物知识的宣传；提高广大 患者的用药意识，亦警惕中草药肾损害； v用药时注意事项：剂量、过敏、身体状态及肾功能情况； v注意尿常规、尿蛋白、尿酶、肾功能的监测。 抗菌药物引起的肾损害 v氨基糖苷类 v青霉素类 v头孢菌素类 v磺胺类药物 v利福平 v二性霉素B 特点 v约90%以上以原形经肾小球滤过排出，正常其半 衰期为2-3h，当肾功能减退时排泄时间显著延长 ； v与剂量和疗程相关； v毒性的大小顺序：庆大霉素妥部霉素阿米卡星 奈替米星； v临床特点：用药后57日起病，710日肾毒性最 强；非少尿型ARF；肾功能恢复慢（2-5周）；近 端小管功能损伤（酶尿、蛋白尿和糖尿）；低镁 、钙、钾血症。 危险因素 v用药的剂量和持续时间 ：大剂量、较长时间（大 于10日）及重复用药； v高龄； v原已存在肾脏疾病； v原已存在肝功能不全； v合并应用其他肾毒性药物； v水、电解质紊乱：脱水、血容量减少、低钠、钾 或低镁血症； v利尿剂尤其是襻利尿剂合用； v肥胖。 防治措施 v用药前纠正水、电解质紊乱及酸碱失衡，防治低血容量状 态及低钾血症、低镁血症； v对高龄患者需慎用； v注意患者原有无肝、肾病变； v尽量选用肾毒性较小的抗生素；根据肾功能及血药浓度来 调节用药剂量；延长给药间期；不与有肾毒性药物合用； v对用药后怀疑发生肾毒性者应及时停用药物；碱化尿液； ARF时密切观察有无水、电解质平衡紊乱，给予适当的支 持治疗，必要时予透析治疗； v钙是一种氨基糖苷类抗生素与生物膜结合的有效竞争抑制 剂。实验研究证实，钙负荷疗法能对抗庆大霉素的肾毒性 ，保护肾功能，但不改变庆大霉素在肾皮质的峰值。 抗菌药物引起的肾损害 v氨基糖苷类 v青霉素类 v头孢菌素类 v磺胺类药物 v利福平 v二性霉素B 特点 v主要经肾脏排泄，但其半衰期短不易在体内蓄积； v无直接肾毒性作用，主要因过敏引起间质性肾炎， 也可致急性过敏性血管炎及肾小球肾炎； v与药物剂量无关； v发生率1%-2%； v多为可逆性； v停药可痊愈，若ARF，则需透析和短期用糖皮质激 素治疗。 抗菌药物引起的肾损害 v氨基糖甙类 v青霉素类 v头孢菌素类 v磺胺类药物 v利福平 v二性霉素B 特点 v主要经肾小管分泌或通过肾小球滤过排泄； v代头孢：头孢噻啶（先锋霉素）、头孢噻吩钠（先锋 霉素）、头孢孟多等肾毒性较大，如每日剂量大于6-8克 ，可致ARF，头孢噻啶肾毒性最强，有直接肾毒性作用； v在原有肾功能不全病人，其肾毒性与剂量有关，使用大剂 量、与强利尿剂或氨基糖苷类等合用、在失水或休克时使 用可加重其肾毒性；一般停药后肾损害可逆转； v肾功能不全病人使用应调整药物剂量； v头孢与青霉素有交叉反应，故对后者过敏者应慎用或忌用 头孢菌素类。 抗菌药物引起的肾损害 v氨基糖苷类 v青霉素类 v头孢菌素类 v磺胺类药物 v利福平 v二性霉素B 主要在肾脏排出，尿中 含量高，但尿内溶解度 低，可在尿路形成结晶 阻塞性肾损害:尿路刺激症 状、肾绞痛、血尿、少尿 或无尿，严重者引起ARF 与血浆蛋白结合起半抗 原作用，引起过敏反应 或抗原抗体反应 急性间质性肾炎或 肾病综合征 G-6-PD 缺乏者溶 血性贫血 血红蛋白尿，严 重时表现为ARF 防治措施 v用药期间应多饮水； v碱化尿液； v采用易溶的磺胺药； v过敏或溶血反应立即停药，使用皮质激素，必要时 行血液透析治疗。 抗菌药物引起的肾损害 v氨基糖甙类 v青霉素类 v头孢菌素类 v磺胺类药物 v利福平 v二性霉素B 机制 v与RFP相关抗体的产生有关； v文献报道， RFP治疗肺结核过程中出现抗RFP抗体 ，但主要见于间歇或中断给药治疗者； v连续给药RFP相关抗体阳性率为2%；每周1次给药 为55%，明显高于每周2次给药（40%）； v抗RFP相关抗体滴度高低与RFP副反应的发生呈正 相关。 诊断依据 v间歇或中断服用RFP(报道的最长中断服FRP达22年), 连续给药发病率低； v服用RFP 2-3天内出现流感样症状, 胃肠道症状； v肾损害：少尿,ARF； v血液系统表现: 自身免疫性溶血、血小板减少、贫血 、DIC等； v肝损害； vRFP 抗体（+）。 利福平肾损害的临床和病理特点 v急性肾小管坏死：最常见，临床上以间歇或中断服 药为其常见原因，但其预后好； v新月体肾炎：均为连续性使用RFP，临床上多无明显 发热、恶心、腹泻及溶血等症状，但肾功能进行性 下降，预后差； v急性间质性肾炎：连续给药方式多见； v轻链蛋白尿：无明显临床症状，以尿蛋白异常为主 。 治疗 v立即停用RFP； v按ARF处理； v对抗RFP抗体滴度高的可考虑血浆置换； v激素和免疫抑制剂：对新月体肾炎和急性间质性肾 炎可应用； 预后：新月体型肾炎尽管透析能改善症状，但预后 仍差；而急性肾小管坏死，肾功能多可恢复。 抗菌药物引起的肾损害 v氨基糖苷类 v青霉素类 v头孢菌素类 v磺胺类药物 v利福平 v二性霉素B v常用来治疗重症、危及生命的真菌感染。随着AIDS 和器 官移植患者增加，应用有增加趋势； v肾损害： 发生率：5-80%； 表现：肾功能不全；肾小管功能损害: 远端肾小管酸中毒 和肾性尿崩症；尿钾排泄增多,低钾血症；尿镁排泄增多, 低镁血症； 机制: 直接作用于髓袢升支、远端小管和集合管，偶可损 害近端小管及血管内皮细胞； v预防： 避免发生二性霉素B 肾损害的危险因素：较大剂量；同 时使用其他肾毒性药物，如氨基糖苷类或环孢素； 盐负荷：在使用二性霉素B 之前或过程中补足生理盐水 ； 使用二性霉素B 其他剂型，或对一些真菌感染可选用非 二性霉素B 的其他抗真菌药。 抗病毒药物引起的肾损害 阿昔洛韦 v静脉使用500mg/m2, 可出现肾毒性和神经毒性； v静脉使用时药物快速从尿中排泄(通过肾小球滤过和小管 分泌），但尿内溶解度低；特别在没有充分水化时，可在 小管形成结晶，导致小管内阻塞； v临床特点：在输注中即可出现恶心、腰痛或腹痛、血尿； 尿检可发现针样结晶（偏振光显微镜）；非少尿急性肾功 能损害； v治疗： 停药后4-9天肾功能可完全恢复； 充分水化后利尿（襻利尿剂），在使用利尿剂时要注意补 足液体； v预防：在静脉使用前充分水化和减慢药物输注时间； v口服耐受性好，较少肾损害。 更昔洛韦 v根据CCr调整药物剂量： CCr 80ml/min GCV 5mg/kg，q12h CCr 50-79 ml/min GCV 2.5mg/kg，q12h CCr 25-49ml/min GCV 2.5mg/kg，qd CCr 5mg/dl (440molL) ，甚至需要透析； v不可逆肾衰罕见，与原有肾脏损害有关。 RCIN发病率 v各家报道不一，0%-50%,与研究设计、造影方式 、判断标准不同等有关； v据报道，血管造影后RCIN发生率在肾功能正常 人群中为0.6 %1.4%，在糖尿病和原有肾功能 不全病人中达90%。 RCIN发病机理 v直接肾毒性 ：体外肾小管细胞培养进一步证实，造影剂对 肾小管上皮细胞有直接毒性作用； v肾缺血、缺氧：可由肾血流量改变、红细胞形态和携氧能力 改变及肾内血流由皮质转向髓质引起； v肾小管阻塞：造影剂含电解质较多，可和TH蛋白相互作用形 成管型，可能造成肾小管内梗阻。在多发性骨髓瘤病人，高 钙血症、尿轻链蛋白排出增加等更易招致肾小管阻塞；大部 分造影剂有促进尿酸排泄作用，尿酸结晶曾被认为是肾小管 阻塞的原因之一； v免疫因素：有人曾在造影后发生肾功能衰竭患者血中检测出 免疫球蛋白IgM型抗造影剂抗体示可能有免疫机制介入。 RCIN危险因素 v原有肾脏损害：是最主要的危险因素 Scr 1.5 mg/dL (132 mol/L) 或 GFR133. 6mol/L)造影后发生肾功能减退的危险性为 Scr正常者的29倍; 在接受造影剂后Scr增高与原Scr水平之间存在正相关关系; v糖尿病：肾功能不全的糖尿病肾病患者 以往认为糖尿病是RCIN的一个危险因素; 最近研究表明，糖尿病患者在接受造影后肾功能不全的发生直接与当 时肾功能损害程度有关 ： 肾功能正常的糖尿病患者发生RCIN 的机会并不多；伴有中度肾功能 不全的糖尿病患者，RCIN发生率高达50% ;Scr 397.8 mol/L 的糖尿 病患者在使用造影剂后几乎都发生急性肾衰。 RCIN危险因素 v肾灌注减少： 如充血性心力衰竭或低血容量； 禁水是作尿路造影前常规准备方法，胆道造影前常需服 用泻药、清洁灌肠及限制水分摄入，这些都可造成体内脱 水。在原有肾功能不全者，禁水非但不能使造影良好，而 且可使RCIN的发生率增加； v大剂量造影剂：造影剂剂量过大、3天内应用2种造影剂； v多发性骨髓瘤; v其它：高龄(年龄60岁)、 高血压、蛋白尿、肝功能异常 、高尿酸血症、造影剂腹主动脉注射等亦被列为危险因素 。 预防 v最好的治疗RCIN的方法是预防； v若临床许可，尽可能选用超声、MRI或不用造影 剂的CT检查，特别是高危患者； v造影剂：尽可能使用小剂量，并防止短时间内（ 48-72h）重复使用；防止容量不足或同时使用 NASIDs； v静脉使用生理盐水水化或碳酸氢钠； v抗氧化：乙酰半胱氨酸； v低或等渗非离子型造影剂的使用。 造影剂的选择 v非离子低渗(600 to 850 mosmol/kg)或等渗 (approximately 290 mosmol/kg) 造影剂：减少RCIN 发生率； v离子低渗造影剂：与离子高渗造影剂相比, RCIN 发生的危险减少。 总结 v对于肾功能正常患者，注意防止容量缺失，少有出现RCIN 的危险。 v对于肾功能不全患者，特别是糖尿病，Scr1.5 mg/dL (132 mol/L) 或 GFR60 mL/min . 1.73 m2，应采取以下措施： 尽可能选用超声、MRI或不用造影剂CT检查; 使用低剂量造影剂；低或等渗非离子型造影剂的使用；防止 短期内重复使用; 防止容量不足或同时使用NASIDs; 若无扩容禁忌，推荐造影前和后几小时使用静脉补液。 抗肿瘤药引起的肾损害 抗肿瘤药物的分类 v影响蛋白合成，干扰、破坏脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸 (RNA)合成、复制的药物； v影响细胞增殖动力学的药物： 周期非特异性药物，主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，如抗 瘤抗生素类丝裂霉素、博来霉素及环磷酰胺等； 周期特异性药物，仅对增殖周期中某一期有较强作用，如长 春新碱作用于分裂期(M 期)，氟尿嘧啶(5-FU)、6-巯嘌呤(6- MP)作用于DNA 合成期(S期)。 抗肿瘤药物的肾毒性 v 顺铂(顺氯氨铂，cisplatin，DDP):为含铂的重金属复合物，其活性受 溶液中氧离子影响，作用机制为抑制蛋白质合成，属于周期非特异性 药物，但在DNA合成前期(G 期)最敏感，其抗瘤谱广，活性强，与多种 抗肿瘤药物有协同作用，是目前应用最广泛的金属类抗肿瘤药物。 毒性反应主要有胃肠道症状、骨髓抑制、听力损害及肾毒性; 肾毒性主要损害肾小管，产生局灶性肾小管坏死，一般是可逆的，但 大剂量或连续用药时可产生不可逆性肾小管坏死，导致急性肾功能衰 竭。 肾毒性与剂量相关，并有蓄积性。 预防措施为减少单药剂量，延长给药时间，治疗前、治疗过程中及治 疗后充分水化，静脉滴注加氯化钾的生理盐水，并利尿使尿量达每日2 500ml以上。 v碳铂(卡铂，JM一8)：为第二代铂类化合物 肾毒性轻微，治疗过程中无需水化及利尿; 卡铂不能取代顺铂，但肾功能不全者可先用卡铂; 主要毒副作用为骨髓抑制。 v甲氨蝶吟(amethoprerin，MIX)：为叶酸拮抗剂，是周期特异性药物， 作用于DNA合成期，抗瘤谱广。 90% 以上由肾脏排泄; 在酸性境中可呈结晶沉积于肾小管，导致肾小管阻塞；另外，甲氨蝶 呤也可使肾小球入球小动脉收缩而造成肾小球滤过率下降并对小管有 直接毒性作用; 防治措施包括：用药前开始补液，以维持尿量在150ml/h以上，给与 碱性药物使尿液碱化（pH达7.0左右），可增加甲氨蝶呤的溶解度。 大剂量使用时，肌酐清除率必须大于70ml/min1.73m2。本药忌与 水杨酸、磺胺、苯妥英钠和保泰松合用，因它们能与甲氨蝶呤竞争结 合血浆蛋白，而增加甲氨蝶呤血清中游离药物的浓度，使甲氨蝶呤肾 毒性增加。此药与蛋白结合率高，中毒时宜用血液灌流抢救。 抗肿瘤药物的肾毒性 v链脲霉素(链氮霉素，streptozotocin)：是亚硝脲类抗生素，为天然产 物，主要影响蛋白质合成，干扰胰岛B细胞代谢，主要用于治疗胰岛 细胞癌。 主要毒性反应为肾毒性，发生率45% 65%； 可引起各种肾损伤，表现为蛋白尿、范可尼综合征(糖尿、尿酸尿、 磷酸盐尿)、肾小管酸中毒、肾性尿崩症及肾功能衰竭。肾活检可见 小管一间质性肾炎、肾小球萎缩和间质纤维化。 v丝裂霉素C(mitomycin，MMC)：通过烷化而抑制DNA合成抗瘤谱 较广。主要用于消化道肿瘤，也可作胸腹腔内注射。 静注后迅速由血中消失，在肝内代谢失活，约35 %由尿中排出； 此药毒性较大，有蓄积性； 延迟性肾毒性，表现为蛋白尿、镜下血尿、氯质血症、严重高血压及 溶血性尿毒症综合征。 抗肿瘤药物的肾毒性 v环磷酰胺(cycophosphamide，CTX)：是最常用的氮芥类药物，可抑制 DNA合成，为周期非特异性药物，抗瘤谱广，毒性较氮芥低。环磷酰 胺未代谢前无烷化剂活性，必须在肝脏转化为具有活性的磷酰胺氮芥 才能发挥其细胞毒作用。 毒副作用有骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、肝损害等； 此药部分以活化型和原型从尿中排出，当大剂量用药和尿液浓缩时可 发生出血性膀胱炎，发生率为4%36%，表现为尿频、尿痛和血尿， 膀胱镜检可见膀胱内壁有出血点和溃疡。慢性膀胱毒性作用表现为膀 胱粘膜血管扩张、充血、出血，膀胱纤维化及容量缩小，甚至出现膀 胱输尿管返流； 防治措施：避免应用低张溶液和利尿剂，以免加重低钠血症。减 少药物剂量、鼓励患者多饮水，以缓解膀胱炎症状。应用美司钠，可 与环磷酰胺的活性代谢物(磷酰氮芥及丙烯醛)发生反应，降低出血性 膀胱炎的发生率。 抗肿瘤药物的肾毒性 非甾体类抗炎药物引起的肾损害 v肾毒性作用主要是通过与花生四烯酸竞争性结合前列腺素 合成途径中的关键酶环氧化酶； v几乎所有的NSAIDs均可引起肾损害，约占药物性ARF的 15.6%； v急性肾损害可能主要与药物所致的免疫异常、代谢产物的 肾毒性有关，而慢性肾损害则可能是与其抑制前列腺素（ PG）合成而导致的慢性肾缺血相关； vNSAIDs肾毒性作用所致的临床表现包括： 血流动力学介导的可逆性ARF； 急性小管间质性肾炎(常伴有nephrotic syndrome)； 肾乳头坏死； 慢性间质性肾炎（镇痛剂肾病analgeric nephropathy,AN）； 水钠潴留和高血压。 非甾体类抗炎药物引起的肾损害 临床特征 vNSAIDs所致的肾功能不全多出现在服药3-7天时，程度可 轻重不一，绝大部分患者停药后肾功能衰竭可以恢复； v轻度肾功能受损者，临床常易被忽视；少数因肾血流量严 重下降，可发生少尿甚至无尿性急性肾衰竭； v急性肾衰竭的发生主要见于存在某些危险因素的病人： 肾脏有效血容量不足或肾脏灌注压降低：如严重心力衰竭 、肝硬化腹水、低血压休克、重症烧伤、恶心、呕吐和限 盐饮食、长期应用利尿剂等； 已有肾脏疾病史者如肾综、狼疮肾炎，合并应用其他肾毒 性药物或既往有肾毒性药物接触史者； 高钙血症（直接使血管收缩）。 非甾体类抗炎药物引起的肾损害 临床特征 v血尿、白细胞尿、蛋白尿及肾小管功能的障碍，部分患者 常同时合并肾病综合征或肾功能不全； v 过敏表现 发热、皮疹、嗜酸细胞增多、嗜酸细胞尿等 典型表现多缺乏； v危险因素包括高龄、糖尿病、高血压、合并应用利尿剂及 有应用其他种类的NSAIDs而并发小管间质性肾炎史者 vNSAIDs所致的小管间质性肾炎需与过敏性小管间质性肾炎 相鉴别，前者有服用NSAIDs药物史，用药时间长，潜伏期 往往大于15日，且大多同时伴有肾病综合征的表现。 防治措施 v关键是预防，避免长期服用非甾体类抗炎药尤其是非那西 丁，目前其复方制剂仍在临床广泛应用； v早期诊断，及时停药； v部分病人早期停药后病变可有一定程度逆转，但是晚期病 人即使停药肾脏病变仍继续恶化。 v发生肾乳头坏死时，应保证入液量，使尿量达2000ml/d以 上，以降低药物在肾髓质的浓度及冲洗堵塞尿路的脱落坏 死组织；发生尿路梗阻时，可进行相应的处理。 马兜铃酸以及其他中药引起的 肾损害 中草药的肾损害 v常见引起肾损害的中药有如下几类： 植物类中药：雷公藤、关木通、益母草、苍耳 子、泽泻、广防已、马兜铃、青木香等； 动物类中药：鱼胆、海马、蜈蚣、蛇毒等； 矿物类中药：分为含砷类（砒石、砒霜、雄黄 、红矾）、含汞类（朱砂、升汞、轻粉）、含 铅类（铅丹）和其他矿物类（明矾）四大类。 v含马兜铃酸的中草药中最常见的是关木通，属马兜 铃科，主要产于吉林、黑龙江、辽宁、山西、陕西 、甘肃等北方地区，而另两种以木通命名的白木通 （属木通科）和川木通（属毛莨科）则不含马兜铃 酸。 马兜铃酸肾病（aristolochic acid nephropathy，AAN) AAN临床表现 v多样化，多数进展隐匿，逐渐出现肾小管功能及肾 小球功能损害，也可急性起病，主要表现为急性肾 衰竭者,多为短时间内超量使用所致,长期使用时则 多出现进行性肾小管间质性损害，一般无明显蛋 白尿，80%的患者可有轻、中度高血压，常伴有与肾 功能损害不相平行的贫血。 急性马兜铃酸肾病 v常在短期（甚至一次）大量服用含马兜铃酸中药； v少尿或非少尿型急性肾衰竭； v病理为急性肾小管坏死； v贫血出现较早； v肾外表现主要是消化道症状，如恶心，呕吐；血小板减少 ；肝功能损害及神经系统异常（视听力障碍、震颤）； v早期治疗肾功能可逐渐恢复，恢复速度较慢，部分可慢性 迁延。 急进性马兜铃酸肾病 v常有数月频繁小量服用含马兜铃酸药物史； v出现肾损害，并常在半年至一年内肾脏缩小，进入终末期 肾功能衰竭； v较早出现肾性贫血。 AAN临床表现 慢性马兜铃酸肾病 v多在连续或间断服用常规剂量马兜铃酸中药； v起病隐匿； v慢性肾小管-间质性肾病: 肾性糖尿，低比重及低渗透压 尿； v肾功能呈进行性损害，部分患者进展快，半年至一年进入 终末期肾衰竭，部分患者进展缓慢，10余年才进展到尿毒 症阶段； v常有贫血且严重； v轻、中度高血压； vB型超声可发现肾脏缩小，且双肾大小可不对称，最大长 径相差达1cm以上。 肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病 v主要表现为肾小管性酸中毒和/或Fanconi综合征，同时伴 肾小管浓缩功能障碍； v血清肌酐及尿素氮基本正常。 AAN临床表现 AAN临床表现 v四型的表现可有一定重叠，也可发生转换，最常见 者为重症急性型向慢性型转换； v慢性马兜铃酸肾病还可伴发泌尿系移行上皮细胞癌 ；在集合管乳头部、肾盂及输尿管上皮可见广泛的 分布不均的轻至中度非典型增殖或恶变。 AAN病理表现 v进行性少细胞性肾间质纤维化； v肾脏体积缩小； v光镜以肾小管-间质病变为特征，主要病变集中于皮髓交界 区，病理改变以广泛、进行性、“寡细胞”性肾间质纤维化 ，肾小管上皮细胞严重变性、坏死、脱落、基底膜裸露、甚 至萎缩，近端小管受累为主，皮质浅层病变最严重，间质纤 维化区域细胞成分少，仅含少量的纤维母细胞和淋巴细胞， 小叶间动脉和入球小动脉血管壁增厚，管腔狭窄。肾小球病 变相对较轻，呈缺血征象； v免疫荧光检查一般阴性； v电镜下几乎无电子致密物沉积，肾小管和小血管间可有大量 胶原分布，肾小球呈缺血性改变，肾小管基底膜增厚、分层 ，有坏死区域，有时肾小管上皮细胞胞浆中可见嗜锇酸的板 层样小体，可能为马兜铃酸的代谢产物。 马兜铃酸肾损害的特殊之处：小管上皮细胞坏 死，脱落，不能再生; 间质很少细胞浸润; 含马兜铃酸的中药材 马兜铃属植物约有200余种，其中常用 关木通，广防已，马兜铃，天仙藤， 青木香，寻骨风，朱砂莲等 v服用含马兜铃酸属中药的病因： 泌尿系结石； 泌尿系感染； 妇科感染； 便秘； 胃炎； 肝病，黄疸； 痤疮； 肾炎。 v马兜铃酸属中药的作用 利尿, 通乳, 清热, 泻火 含马兜铃酸的中成药 龙胆泻肝丸 冠心苏合胶囊 妇科分清丸 复方珍珠暗疮片 分清止淋丸 当归四逆散 排石颗粒 导赤散，八正散 甘露消毒丹 耳聋丸，通乳丹 肾脏纤维化 肾小管上皮细 胞坏死、凋亡 或变性、萎缩 肾间质成纤维 细胞活化 肾小管上皮 细胞活化、 转分化 肾间质细胞 外基质蓄积 急性AAN 慢性AAN DNA加 合物 基因突变 肿瘤 马兜铃酸刺激 大鼠肾脏肿瘤样增生： 肾脏大体标本大多无明显外 观改变，部分可见肿块。肿块大 小不一，小者直径23mm，外观 可见白色点状颗粒，切面观可见 肿块在皮质或皮髓交界处呈浸润 性或囊性生长，肾脏形态正常。 大鼠肾脏间叶性肿瘤 肾脏间叶性肿瘤常形成肿块，大 小不一，直径介于1.02.5cm，外观 呈白色或灰白色，病变多位于肾脏的 一极，呈膨胀性生长，体积增大，表 面突起，肾脏正常形态发生改变，病 变区域占整个肾脏的1/61/2不等。 防治 v预防为主; v对含有马兜铃酸中草药的应用应当谨慎，从最小剂量开始并 短期使用为宜;同时应警惕个别病人即使低剂量也可引起肾 脏损害; v纠正“中药安全无毒”的错误认识，坚持“辨证施治”,避 免不合理用药; v用药过程中应注意监测肾功能尤其是肾小管功能,有利于早 期发现肾损害; v目前尚缺乏成熟的治疗方案。有文献报道及早应用肾上腺糖 皮质激素可能延缓病程的进展;应用前列腺素E1对于延缓肾 功能恶化有一定疗效，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）对 控制血压、延缓肾衰竭进展有较好的干预作用;对于终末期 肾衰竭患者应行维持性透析或肾移植。 甘露醇引起的渗透性肾病 v甘露醇是一种六碳糖醇，属渗透性脱水剂， 临床广泛应用; v甘露醇引起的渗透性肾病，又称“甘露醇性 肾病”、“高渗性肾病”; v绝大多数是因用量过大、速度过快、时间过 长引起。 易感因素 v原先存在肾脏疾病，特别是糖尿病肾病; v老年人; v血容量不足; v与其他肾毒性药物合用等。 临床表现 v以原发病不能解释的精神神经症状、嗜睡，提示有 脑细胞脱水和细胞外液增多症，如充血性心衰、肺 水肿、心律失常、心动过速、呼吸急促和两肺底水 泡音、电解质紊乱及酸碱失衡； v高渗血症及高渗透间隙，血浆渗透压 300mOsm/kgH2O，渗透间隙50mOsm； v血Cr、BUN急骤增高； v出现少尿或