通里攻下法防治多器官功能障碍的研究进展.doc

精品论文，值得推荐通里攻下法防治多器官功能障碍的研究进展 作者：梁俊雄，翁书和，陈镜合 【关键词】 多器官功能障碍 摘要：概述中医对多器官功能障碍(multiorgans dysfunction syndrome ,mods)发病机理的认识以及运用通里攻下法治疗的立论依据。通过文献整理，认为通里攻 下法防治mods的药理作用机制主要有以下3方面：对mods时肠道屏障功能具有明显的保护 作用；对mods及内毒素所致肝细胞dna及蛋白质的合成增加有抑制作用；能降低致损因 子对肝脏的刺激作用，抑制过度炎症反应对组织脏器的损害。通里攻下法所采用的最主要的 药物大 黄能预防和治疗mods患者胃肠功能衰竭，改善胃肠粘膜的血流灌注，消除患者血浆内炎症性 介质。同时，对中医防治mods的优势和当前研究存在的问题进行了简要的论述。 关键词：多器官功能衰竭/中医病机；多器官功能衰竭/中药疗法 ；通利；攻下； 多器官功能障碍(multiorgans dysfunction syndrome,mods)是指严重创伤、感染、休克 、大手术后，同时或序贯出现的两个或两个以上的系统或器官的功能障碍或衰竭。迄今为止 ，它的发病的确切机制尚未完全阐明。近20余年来，很多学者从不同角度对mods进行了深入 的研究并由此产生了多种关于mods的发病假说，根据这些学说发展了不少防治mods的手段。 虽然某些假说得到了普遍的认同，但由此而发展的防治方法并没有见到明显的临床效果 ，而中西医结合治疗能显著地提高临床疗效，是防治本病的一个研究方向 。 1 中医对本病发病机理的认识 mods是在拥有良好治疗、支持手段使许多危重病人度过急性损伤并从早期的单器官衰竭 中存活下来后，才有机会出现的一种临床综合征。1973年tilney首次报道多器官衰竭、称之 为序贯系统衰竭；1975年baue命名“进行性序贯多器官衰竭。在 中医典籍中，没有“多器官功能障碍”这一病名，但有与之相关的关于脏腑功能损害或衰竭 的记载，例如“喘促”、“关格”、“急黄”等，分别涉及到了急性呼吸功能障碍、急性 左心功能衰竭、肾功能衰竭、肝功能衰竭等，还有就是“虚劳”，这是指多种慢性病导致的 多系统功能衰竭的终末状态。这些都对现代中医认识mods的发病和防治起到借鉴的作用 。伤寒论在提到阳明病的发病时，曾论述了三阴病的“阳复太过，脏病还腑”。例如， 原文第186条曰：“伤寒脉浮而缓，手足自温者，是为系在太阴。太阴者，身当发黄，若小 便 自利者，不能发黄。至七八日，大便硬者，为阳明病也。”盛志勇受到伤寒 论中“阴阳胜复”的启发，认为在外伤或感染等情况下，机体的津血耗散、脏气受损，但 通过机体自身调节或药物调整后，可以使阳气来复。阳气来复的程度决定了疾病的发展， 阳气来复适度则疾病向愈；阳复太过，阴阳逆乱，脏气衰竭就会导致mods。 2 通里攻下法防治mods的立论依据 迄今为止，mods发病的确切机制尚未完全阐明。对于本病发病机制的深入研究主要局限于实 验研究。可能由于所用动物模型的不同，研究者从不同的角度提出了mods的发病假说，主 要有缺血再灌注损伤假说、内毒素假说、胃肠道假说、炎症失控假说等，其中胃肠道假说 很有影响。该假说认为，在严重创伤、休克、外科大手术、缺血再灌注等应 激情况下，胃肠道的通透性扩大，原居于肠道的细菌和/或其内毒素移位，启动全身炎症反 应，大量或持续的细菌和/或内毒素移位，导致mods的发生。这在病理上类似伤寒论中的阳明腑实证。该证因“阳复太 过，脏病还腑”，病为阳明腑实；“阳明之为病，胃家实是也”，这就启发了人们应用通里 攻下法治疗mods。吴咸中8等最早进行了通里攻下法(大承气汤或大陷胸汤)治疗 各种急腹症的较大规模的临床研究，在获得明显临床疗效之外，观察到大承气汤能抑制炎症 因子如肿瘤坏死因子(tnf）、白细胞介素1(il1)、白细胞介素6(il6)及氧 自由基等的生成。这 启发后来许多研究者相继运用通下法来治疗mods3。临床与实验研究也表明，通 里攻下法在mods的治疗中发挥着重要的作用。 3 通里攻下法治疗mods的主要药理作用机制 31 通里攻下法对胃肠道的保护作用 胃肠道病理变化在mods的发病中有着非常重要的地位，因此控制感染和保护胃肠道有很大的 意义。有研究表明通里攻下法对控制细菌移位有显著效果且对肠道屏障功能具有明显的保护 作 用。陈海龙等以放射性同位素35s标记致病ecoli作示踪剂，研究不同剂量 酵 母多糖腹腔注射所致mods时肠道细菌移位的途径和程度，并观察通里攻下中药和抗生素对细 菌移位的影响。结果表明，酵母多糖腹腔注射能造成肠道屏障损伤引发细菌移位，细菌移位 的 程度具有剂量依赖性。细菌移位途径主要有两条，低剂量时细菌移位以肠系膜淋巴结途径为 主，高剂量时以门静脉途径为主。预先应用新霉素和灭滴灵给肠道脱污染反而加重细菌移位 ，抗生素治疗对细菌移位效果不明显。以大承气汤为代表的通里攻下中药对控制细菌移位有 显著效果。陈海龙等也注意到中医通里攻下法对mods时的肠道屏障功能有保 护作用。他们采用酵母多糖腹腔注射制备大鼠mods模型，应用通里攻下中药大承气汤对模型 动物进行治疗，并观察内毒素、二胺氧化酶(dao)、黄嘌呤氧化酶(xod)、过氧化脂质(mda) 、还原型谷胱甘肽(gsh)、肿瘤坏死因子(tnf)含量的变化以及肠粘膜、肠细胞膜通透性和小 肠 粘膜病理形态学改变，结果表明mods时肠道屏障功能明显受到损伤和破坏。大承气汤能明 显 降低mods大鼠血中内毒素水平，减少血液和肠组织中tnf的含量，降低血和肠组织中xod和md a水平，提高gsh的含量及肠组织中dao的含量，并能降低模型动物肠粘膜和肠 细胞膜通透性，减轻肠粘膜组织的病理损害。表明通里攻下中药对mods时肠道屏障功能具有 明显的保护作用。 32 通里攻下法对抗内毒素的作用 胃肠道与mods关系密切，已成为研究mods热点之一。大量研究表明胃肠道是mods的枢纽及启 动器官，是炎症性介质的扩增器，其中肠道细菌和/或其内毒素移位起着重要作用 。对抗内毒素也是一个普遍关注的问题。赵琪等观察了寒下药物对 内毒素刺激大鼠肝细胞dna及蛋白质合成的影响。他们以3htdr及3hleu细胞内掺入法测 定 经内毒素刺激、急性感染性腹膜炎及肠系膜动脉缺血再灌流所致mods大鼠肝细胞dna和蛋白 质合成改变以及下法对其影响，结果表明大鼠肝细胞体外经内毒素活化后dna及蛋白质合成 显著增加(1)；含大承气汤、承气合剂、大黄有效吸收成分的 兔血清体外能抑制内毒素所致大鼠肝细胞dna及蛋白质的合成增加( )；急性感染性腹膜炎及肠系膜动脉缺血再灌注导致mods大鼠肝细胞dna及蛋白质合 成明显增加(1)，大承气汤能抑制mods大鼠肝细胞dna及蛋白质 合成增加作用()。这表明mods及内毒素可致肝细胞dna及蛋 白质合成增加，寒下药物对其具有抑制作用。 33 通里攻下法对全身炎症反应的影响 mods的发生机制还有一种假说就是炎症失控假说。该假说的基本观点是， mods是机体在创伤、感染或休克的过程中受到缺氧、细菌、毒素、坏死组织、凝血因子、抗 原抗体复合物等刺激后，引起过度的炎症反应而损伤自身组织细胞的结果。一般情况下，炎 症反应都自限在一定的程度内；致病因素消除，炎症反应也消失。这种自限性的炎症反应， 一般最多只引起局部的组织损伤和器官功能障碍，而不会引起远隔器官的损害。当自限机制 被破坏时，炎症反应失控，就会出现全身炎症反应(systemic inflammatory response synd rome，sirs)。因此，控制炎症反应就是治疗mods的一个很重要的环节。赵琪等 采用mtt法观察28例腹腔内感染性炎性疾病所致mods患者外周血单核细胞tnf、白细胞介素 1(il1)及il6分泌水平及通里攻下对其影响。结果表明，mods患者外 周血单核细胞分泌tnf、il1及il6的水平明显升高，与对照组比较tnf分泌水平升高最为 显著(1)，il1及il6次之()；大承气汤治疗?7 ? d?后，tnf、il1及il6分泌水平均下降(与对照组比较， )。观察 结果还表明，采用通里攻下法治疗mods患者可抑制单核细胞分泌炎性细胞因子、抑制mods发 病 时过度炎症反应从而起到保护脏器作用。赵琪等还观察了mods模型大鼠肝细 胞线粒体功能及下法药物对其影响。他们以改良nbt比色法测定急性感染性腹膜炎及肠系膜 动脉缺血再灌注所致mods模型大鼠肝细胞线粒体功能，并对内毒素(lipopolysaccharide，l ps)体外刺激大鼠肝细胞所致线粒体功能改变及寒下药物对其影响进行观察。体外实验结果 表明，lps刺激的大鼠肝细胞线粒体功能增强()，大承气汤 、承气合剂及大黄对lps活化的大鼠肝细胞线粒体功能具抑制作用( )，mods大鼠肝细胞线粒体功能较对照组明显升高() ，大承气汤灌胃治疗后其肝细胞线粒体功能较模型组下降() 。结论是mods发病或经体外lps刺激活化后大鼠肝细胞线粒体功能均增强，以大承气汤为代 表的寒下药物能抑制此线粒体功能增强作用，抑制线粒体的呼吸爆发，从而抑制超氧化阴离 子的生成，达到保护组织脏器的作用。赵琪等还观察了32例mods患者及mods 模型大鼠外周血急性期蛋白(app)水平及通里攻下治疗对其影响，同时观察了体外经大肠杆 菌 内毒素活化的大鼠肝细胞分泌app水平及大承气汤对大鼠肝细胞合成分泌app的影响。他们用 抗原抗体反应比浊法测定上述标本中c反应蛋白(crp)、1-酸性糖蛋白(1-agp)、 1-蛋白酶抑制剂(1-at)、2-巨球蛋白(2-mg)、铜蓝蛋白(cp)、触珠蛋白(hp) 及转铁蛋白 (tf)水平。结果mods患者血清app水平较对照组显著升高(1)， 经大承气汤行通里攻下治疗?3?d?后血清app水平显著降低( ) ；急性感染性腹膜炎及肠系膜动脉缺血再灌注所致mods大鼠血清app水平均显著高于对照组(1)，予大承气汤灌胃治疗?3?d?后血清app水平降低( )；体外培养大鼠肝细胞经lps刺激活化后分泌app水平升高，经与不同 浓度的含大承气汤有效吸收成分的兔血清共育后，app的分泌水平下降，各app水平均呈剂量 相关 抑制作用。通里攻下法所采用能降低致损因子对肝脏的刺激作用，抑制过度炎症反应对组织 脏器的损害。 4 单味药大黄的作用研究 通里攻下法所采用的最重要的药物就是大黄。近年来，对单味药大黄治疗mods的研究也 是一个热点。陈德昌等研究了大黄对危重症患者胃肠功能衰 竭的防治作用，并探讨其机制。他们将严重创伤、休克、感染等所致脓毒症患者随机分为大 黄 预防组和非大黄预防组，将非大黄预防组中出现的应激性胃肠粘膜病变和中毒性肠麻痹的患 者作为大黄治疗组的研究对象。观察预防组和非预防组患者胃肠道并发症的发生率，并研究 大黄对mods患者血浆内tnf、il6和内毒素的影响。结果大黄预防组患者应激性胃肠粘 膜 病变、中毒性肠麻痹和mods的发生率明显低于非预防组，大黄对应激性胃肠粘膜病变的有效 率达712%，中毒性肠麻痹的缓解率达761%，其中有522%的患者恢复了胃肠营养。另外 ，大黄能提高危重症患者胃肠粘膜内ph值，改善胃肠粘膜血流灌注，明显降低mods患者血浆 内tnf、il6和内毒素含量。表明大黄能预防和治疗危重症患者胃肠功能衰竭，改善胃 肠粘膜的血流灌注，清除患者血浆内炎性介质。 5 与其他方法的配合 mods的发病机制是非常复杂的，肠道菌群及其毒素移位是引起其发病的原因之一，而肠道 缺血、菌群失调、解剖与生物屏障破坏、肠道内有关物质缺乏是肠道菌群及其毒素移位的 基础。通里攻下是防治肠道菌群及毒素的移位的重要的治疗法则，在临证时要灵活运用，根 据具体情况，配合活血化瘀 、清热解毒，补脾益气、益气养阴等方法，从而阻止或减缓mods的发生。 6 展望 经过20多年的研究，现代医学对于本病的认识逐步深入。目前已揭示了其复杂的致病因素和 多途径的发病机制，但对于如何防治本病的发生，仍然一筹莫展。因为mods病情复杂，任 何单一的治疗措施(如拮抗某种炎症介质)都已经被证明是不可取的。中医对mods的认识远不 如现代医学深入，但如能充分发挥中医药整体调节的优势，对恢复mods多系统的紊乱可能 起到西药无法取得的疗效。 中医药防治mods的实验研究中，中药成分的复杂和太多的影响实验的不可 控因素(如大黄中的某些成分会有降低血压、增加血粘度、导致心肌收缩的抑制和异位 心律形成)易对药物的疗效观察产生干扰。此外，经胃肠道给药的传统给药方式可 能在短时间内无法达到足够的血药浓度，因起效较慢而难以阻断mods的病程。近年来有人开 始使 用针剂，但如何在针剂中保留传统给药方式的有效成分也是一个难题。中医药防治mods的 临床研究虽不少见，但总的说来，目前的状况还比较混乱，较突出的问题是很多研究并没有 遵循统一的诊断标准。另外，可能是因为支持力度不够等原因，很多研究的样本数往往太小 ，这些都 导致了结果的说服力不强。 基于以上原因，虽然中医药在防治mods的优势已初露端倪，但要真正有效地用于临床，可能 还有很多工作要做。 参考文献： 张淑文，任爱民，张丽霞.感染性多脏器功能不全综合征中西医结合诊治 的研究中国中西医结合杂志，2001(2)：85. 刘明.中西医结合治疗45例多脏器功能失常综合征的临床分析中 国中医急症，1999，8(6)：250. 危北海.中医药与多脏器功能障碍综合征(mods)中国中医急症 ，2001，10(2)：61. tilney n l,bailey g l,morgan a psequential system failure afte r rupture of abdominal aortic aneurysms:an unsolved problem in postoperation care aum surg,1973,178:117. baue a e.multiple,progressive or sequential system failure of th e 1970sarch surg,1975,11:779. 盛志勇.多器官功能障碍综合征的回顾与展望解放军医学杂志，1 996，21(1)：3. 张良成.创伤和失血性休克后肠道屏障功能不全及其与mods发生的关系 国外医学・麻醉学与复苏分册，2001，22(4)：237. 尤胜义，吴咸中.从mods的治疗进展看中西医在理论上的结合医 学与哲学，2000，21(3)：48. 顾群.对多脏器功能失常综合征中医辨证施治作用机制的认识河 北中医，2002，24(4)：279. 陈海龙，刘艳，吴咸中