放疗联合化疗治疗脑转移.ppt

放疗联合tki治疗肺癌脑转移 山东肿瘤医院 李宝生 tkis治疗nsclc脑转移的理论基础 tkis联合放疗治疗nsclc脑转移 主 要 内 容 tkis治疗nsclc脑转移的理论基础 tkis联合放疗治疗nsclc脑转移 主 要 内 容 4 肿瘤脑转移的发展步骤 血脑屏障立体示意图 steeg ps et al. nat rev cancer. 2011 may;11(5):352-63 5 血脑屏障 （blood-brain barrier, bbb） 周细胞 内皮细胞 基底膜 p 血脑屏障的组成 第一层：脑毛细血管的内皮细胞间衔 接得十分紧密，不像其他组织的血 管内皮细胞那样有较大的缝隙； 第二层：脑毛细血管的内皮细胞外有 个基底膜，这个膜是连续的； 第三层：脑毛细血管壁外表面积的 85%都被神经胶质细胞的终足所包 围 p 脑血管障壁几乎不让所有的物质通 过，除了氧气、二氧化碳和血糖； p 大部分的药和蛋白质由于分子结构 过大，一般无法通过。 steeg ps et al. nat rev cancer. 2011 may;11(5):352-63 星形胶质细胞 6 bbb 毛细血管内皮细胞无窗孔 、内皮细胞间为紧密连接 ，从而限制了许多药物进 入神经组织中 通常能溶于脂类、在正常 ph值时不解离、分子量小 的药物易通过血脑屏障 7 erlotinib在健康恒河猴csf中浓度 meany hj,et al. cancer chemother pharmacol,2008,62(3):387-92. 脑脊液中测得厄洛替尼的浓度不足血清中的5% 8 gefitinib在健康小鼠脑组织中浓度 mckillop d,et al.xenobiotica,2004,34(10):917-34. cbrain/clung：2% 9 脑转移后的血脑屏障 在鼠模型中显示当肿瘤直径0.25mm时，血脑屏障 通透性增加。 发生脑转移后，肿瘤新生血管的完整性、 局部水肿等因素可能导致血脑屏障的破坏。 脑转移发生后，tkis在csf中的浓度增加？ fidler ij,et al.lancet oncol,2002,3:53-7. 10 吉非替尼在吉非替尼在2222例中国例中国nsclcnsclc患者患者 脑脊液中的浓度脑脊液中的浓度 mean concentration(ng/ml) serum 491.8184.2 csf6.24.6 wang m, et al.j clin oncol,29:2011;abstr7608. ccsf/cserum:1.30.7% gefitinib在肺癌csf中的浓度 11 csf通透率 % wang m, et al.j clin oncol,29:2011;abstr7608. gefitinib在脑转移csf中的浓度 12 一例nsclc脑膜转移患者，口服标准剂量吉非 替尼治疗10天后给药前及给药后2小时的血清及脑 脊液中吉非替尼的浓度。 fukuhara t,et al. tohoku j exp med,2008,214(4):359-63. gefitinib在脑转移csf中的浓度 13 togashi y,et al.j thorac oncol,2010,5:950-955. erlotinib在脑转移患者csf中浓度 14 erlotinib: ccsf/cplasma=6.3%6.1% masuda t,et al.cancer chemo pharm,2011,67:1465-1469. erlotinib在脑转移患者csf中浓度 15 j thorac oncol. 2011;6: 12871289 用同位素c11标记的厄洛替尼作为pet/ct的示踪剂 获知厄洛替尼能在 nsclc 颅内转移灶中的聚集 tki 在颅内转移灶的靶向浓聚 16 同位素c11与特罗凯结合作 为pet/ct检查的示踪剂 p 本研究由丹麦奥尔胡斯大学医院报道 p 一个32岁的中国女性，因头痛、恶心、呕吐的颅 高压症状以及多次癫痫发作入院 p 诊断为nsclc伴多发脑转移及脑膜转移 p 原发灶穿刺活检，egfr检测为19外显子突变 cancer res. 2009;69:873-878 j thorac oncol. 2011;6: 12871289 17 造影剂钆注射后头颅mri的t1加权图 像： 小脑有两个有增强信号的转移病灶 把c11-厄洛替尼作为示踪剂的 pet/ct图像和头颅mri图像进行整 合： 小脑的这两个转移病灶有明显的 c11-厄洛替尼浓聚 正常脑组织则没有c11-厄洛替尼浓 聚 厄洛替尼在颅内转移灶有明显浓聚 而且明显高于正常脑实质 j thorac oncol. 2011;6: 12871289 18 u小分子酪氨酸抑制剂能够通过bbb； u尽管脑转移瘤形成后血脑屏障被破坏 ，但tkis在脑转移患者csf中的浓度 仍然较低； utki 在颅内转移灶的靶向浓聚 johnson jr,et al.clin cancer res,2005,11:6414-6421. li j,et al.invest new drugs,2006,24:291-297. 小 结 tkis治疗nsclc脑转移的理论基础 tkis联合放疗治疗nsclc脑转移 主 要 内 容 tki:表皮生长因子受体的 酪氨酸激酶抑制剂 新生血管形成 转移 抗凋亡 浸润 增殖 配体 egfr egfr-tk egfr-tk 抑制剂 厄罗替尼降低hifa 4(8):e6539 gefitinib enhanced radiosensitivity of tumor cells bianco et al. clin cancer res 2002;8:3250-3258 iressa + rt control rt iressa -percentage of s phase decreased after iressa 8:3250-3258 mechanism of gefitinib radiosensitization gefitinib speeds up apoptosis of tumor cells after rt bianco c. clin cancer res 2002;8:3250-3258 rt+iressa rt iressa gefitinib inhibits rt induced damage repair (western blot) shintani s. et al. int j cancer 2003; 107:10301037 rt damage dna need dna repair enzyme rt enzyme dna repair gefitinib enzyme dna repair -iressa+rt (western blot) rt activate egfr-tk signaling pathway (ras-raf- mapk) and stimulates cell-cycle progression shintani s. int j cancer 2003; 107:10301037 gefitinib could inhibit multistep phosphorylation of egfr signaling pathway, so slow down the tumor cell proliferation and enhance the radiation sterilization. 27 tki放射增敏的可能机制 n降低s期细胞比例，增加g2/m期细胞比例 n增加放射后肿瘤细胞的凋亡 n阻止放射后dna损伤的修复 n阻止egfr磷酸化，从而抑制放射后肿瘤 细胞的增值 iressairessa 提高了肿瘤固有的放射敏感性，抑制了提高了肿瘤固有的放射敏感性，抑制了 肿瘤放射损伤后的修复和增殖肿瘤放射损伤后的修复和增殖 28 临床研究-gefitinib联合放疗 a组组：gefitinib+srs；b组组：srs； c组组：gefitinib；d组组：对对症治疗疗 潘德键,等.中国肿瘤临床与康复,2009,16(6):534-7. 29 tkis联合放疗 studytherapiespatientsresultsstates ceresol i et al 2004 gefitinib 250mg/d n=41 18/41伴bm 且既往接受 wbrt wbrt组组:dcr 56%(10/18) no wbrt组组:dcr 9%(2/23) p=0.0006 既往接受过过 wbrt的患者 使用tkis治疗疗 获获益更高 wu c et al 2007 gefitinib 250mg/d n=40 肺腺癌bm 颅颅内疗疗效:rr 38%,dcr 83%;全身 疗疗效:rr 32%,dcr 77%; mpfs 9mo,mos15mo 既往接受过过放 疗疗与未接受放 疗疗两组间组间 rr 与dcr无差异 ma et al 2009 gefitinib 250mg/d wbrt 40gy/20f/4w n=21 放疗疗开始时时 给给予 gefitinib rr 81% dcr 95.2% 优优于传统单传统单 纯纯wbrt 不良反应轻应轻 ceresoli gl,et al. ann oncol,2004,15(7):1042-7. wu c,et al. lung cancer,2007,57:359-64. ma s,et al. lung cancer,2009,65(2):198-203. 30 o期研究：厄罗替尼（150mg/天）同步wbrt（30-35gy/10-14f ）治疗nsclc多发脑转移，未出现明显的神经系统毒性反应，7例随 访患者中有5例颅内疗效达到了pr，2例达到了sd 。 oii期研究： j. welsh, 2011 asco. abstract 2031 18名患者egfr突变 状态通过dna测序 初期结果： 厄洛替尼+全脑放疗也许能延长nsclc脑转移患者的生存期 发现egfr突变率在这部分患者中更高，提示egfr突变患者脑转移风险更高 尚需要长期的随访来评价局部控制率，生存期和神经毒性 入组40名脑转移非小 细胞肺癌 接受全脑放疗厄洛替尼 150 mg /day 厄洛替尼维 持至pd erlotinib联合放疗 wbi+gefitinib治疗 nslc脑转移 ofour (19%) and 13 patients (62%) :cr and pr ompfs and os: 10.0 months (95% ci: 7.512.5 months) and 13.0 months (95% ci: 8.217.8months) o the most frequent toxicities included rash (86%) and diarrhea (43%), with only 3 patients developing a grade iii diarrhea ogender and cigarettes/year were predictive factors for the responses found in univariate analysis oall domains of qol were significantly improved following treatment ma sl. lung cancer, 20