[医学]第九章 片 剂.ppt

第九章 片 剂 第一节 概 述 片剂（英：Tablets；拉：Tabellae）是指药 物经过加工压制（压制法）或模制（模制法）而 成的片状制剂。 1872年有人制造了压片机，从而得到了压制 片。随着人们对片剂成型理论、崩解溶出机理和 各种新型辅料的深入研究，片剂的生产技术和加 工设备已得到了很大的发展；由于其贮存、携带 和使用方便以及质量稳定、生产的机械化程度高 等多种原因，片剂已成为最为广泛应用的一种剂 型。 1 一、片剂的分类 为了最大限度地满足临床的实际需要 ，人们制备了外形各异、用法用途不同 的多种类型的片剂。包括： 口服片 口腔用片 其它用途片剂 模型片 2 口服片 1、普通压制片（ compressed tablets ） 药物与辅料混合压 制而成的普通片剂，如扑热息痛片等，片重一般为0.1- 0.5g，为素片，口服； 2、咀嚼片 (chewable tablet) 需口中嚼碎后再咽下的片剂，常 加入甜味剂和香料，如健胃消食片、氢氧化铝凝胶片、酵 母片等治疗胃部疾患；崩解困难的药物制成咀嚼片可加速 崩解； 3、泡腾片(effervescent tablets) 含有泡腾崩解剂的片剂，如 维生素C泡腾片，片中含有遇水可产生气体的物质，应用时 将其投入水中，待气体产生完毕即片剂崩解也完毕后饮下 ； 4、多层片(multilayer tablets) 由两层或多层组成的片剂，各 层含有不同的药物和辅料，生产中两次或多次压制完成， 如胃仙-U； 3 5、缓释片(sustained release tablets)和控释片 (controlled release tablets) 能够延缓或控制药物释放的片剂，如卡托普利缓释片；现已成为 药物制剂的一个重要发展方向； 6、包衣片(coated tablets) 片芯外面包一层衣膜的片剂，包括： 糖衣片 以蔗糖为主要包衣材料，如黄连素片； 薄膜衣片 以羟丙基甲基纤维素等高分子成膜材料为主要包衣材 料，如妇科千金片等； 肠溶衣片 以在胃中不溶但在肠液中可溶的物质为主要包衣材料 ，如红霉素片。 7、分散片 (dispersible tablets) 系遇水可迅速崩解均匀分散的片剂。 如雷尼替丁分散片、阿司匹林分散片。 4 口腔用片 1、口含片 含在口腔内缓缓溶解而发挥治疗 作用的片剂，其硬度一般较大，如草珊瑚含 片； 2、舌下片 专用于舌下的片剂，药物通过 口腔粘膜的快速吸收而发挥作用，如硝酸甘 油舌下片，可避免首过效应。 5 其它用途片剂 1、溶液片 临用前加水溶解制成一定浓度溶液的片剂， 其全部成分皆为可溶性成分，一般用于漱口消毒、洗 涤伤口等； 2、植入片 植入体内缓缓溶解并被吸收的片剂，一般呈 圆柱状，长度不大于8mm，灭菌后单个避菌包装，该片 剂在体内可维持疗效几个月至几年，如植入避孕片； 3、皮下注射用片 供注射用的灭菌片剂，临用前溶解使 用，但不易保证溶液完全无菌，近年来已很少用； 4、阴道片 供阴道使用，多呈椭圆形或梨形，常制成泡 腾片形式以增加药物作用面积，治疗阴道内的局部疾 病。 6 模型片常以湿性材料用不同形状和 大小的金属（或其它材料）模型制成的 片剂。 1、调剂片 用定量的可溶性药物与适量赋形剂 混合，在一定形状的模型中制成，多为专供医 疗单位配液使用，外用； 2、注射用片 无菌条件下用模型制成的片剂， 用时溶解于无菌溶媒，供肌注。 7 二、片剂的特点 特点： 剂量准确，应用方便； 生产自动化、机械化程度高，因而成本低； 贮存、携带方便，性质稳定。 不足： 儿童和昏迷病人不易吞服； 制备贮存不当会逐渐变质，导致在胃肠道内不 易崩解或不易溶出； 含挥发性成分的片剂贮存较久含量下降。 8 三、片剂的质量要求 硬度适中，色泽泽均匀，光洁洁美观观； 含量准确，重量差异小，崩解或溶出度 符合要求； 再规规定贮贮藏期内不得变质变质 ；符合有关 卫卫生学要求； 对对于某些小剂剂量药药物或作用比较剧较剧 烈 的药药物，还应还应 含量均匀度检查检查 要求。 9 第二节 片 剂 的 辅 料 片剂的生产中，必须加入适当的 辅料才能制得合格的片剂。辅料都不 应与主药发生反应，也不应妨碍主药 的溶出和吸收。 10 一、填充剂 又称稀释剂，主要用来增加片剂的重量和体积，从 而便于压片。 1、淀粉 最常用的片剂辅料，外观色泽好、吸湿性小、价格便宜、性 质稳定。但可压性差，常与可压性好的糖粉、糊精合用。 2、糊精 为淀粉水解中间产物的总称，化学式为（C6H10O5）nXH2O， 热水中易溶，由于糊精具有较强的粘结性，使用不当会使片面出现 麻点、水印或影响片剂的崩解及溶出速度，并影响含量测定结果， 故极少单独用作片剂的填充剂。 3、糖粉 蔗糖低温干燥粉碎后的白色粉末，粘合力强，可使片剂硬度 增加、光洁美观，但吸湿性强，应用受到一些限制，除口含片和可 溶性片剂外，一般不单独使用。 4、乳糖 由牛乳清提取制得，性质稳定、无吸湿性，压成的片子光洁 美观，是一种优良的片剂填充剂，但价格昂贵，故应用不多。 11 5、微晶纤维素（MC） 具有良好的可压性和较强的结合力，可作 为粉末直接压片的“干粘合剂”使用，片剂中含20%微晶纤维素 时崩解较好。（粉末直接压片时一般考虑用此作为赋形剂） 6、可压性淀粉 又称预胶化淀粉，是新型的药用辅料，既可作为 填充剂，又具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合 性，并有较好的崩解作用。 7、无机盐类 如硫酸钙、药用碳酸钙，常用作片剂的稀释剂和挥 发油的吸收剂。 8、甘露醇 在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，有甜味，适 于制备咀嚼片，但价格昂贵，常与蔗糖配合使用。 12 二、湿润剂和粘合剂 湿润剂和粘合剂可确保压片后保持片剂完 整无损，也可通过形成硬度和大小都适度的 颗粒来增加片剂的流动性。 当某些药物或辅料本身具有粘性时，只需 加入适当的液体就可将其本身固有的粘性诱 发出来，这时所加液体就称为湿润剂。 某些药物本身没有粘性或粘性不足，需 加入某些粘性物质如淀粉浆使其粘合，这种 粘性物质就是粘合剂。 13 1、蒸馏水、乙醇 一般作为湿润剂。 2、淀粉浆 片剂中最常用的粘合剂，常用浓度为8-15%。淀粉形成均匀 糊状物的现象称为糊化，此时，淀粉的粘度急剧增大。 3、羧甲基纤维素钠（CMC-Na） 用作粘合剂，浓度一般为1-2%，过大 则造成片剂过硬或崩解超限。 4、羟丙基纤维素（HPC） 用作粘合剂。 5、甲基纤维素（MC） 与水形成粘稠的胶体溶液而作粘合剂使用。 6、乙基纤维素（EC） 溶于有机溶媒，在胃液中不溶，对片剂的崩解 和药物释放有阻滞作用，故将其用于缓控释制剂中。 7、羟丙基甲基纤维素（HPMC） 最常用的薄膜衣材料，也可用作粘合 剂使用。 8、其它粘合剂 如明胶溶液、蔗糖溶液、聚乙烯吡咯烷酮溶液等， 这些物质粘性很大，制成的片剂较硬。 14 三、崩解剂 促使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细 小颗粒的物质。大都具有良好的吸水 性和膨胀性。除缓控释片及某些特殊 片剂外，一般片剂都应加崩解剂。 15 崩解剂的作用机理 崩解剂的主要作用在于消除因粘合剂或由加压而形成片剂 的结合力使片剂崩解。由于片剂所用的原、辅料的不同 ，崩解机理各不相同，主要有： 1、毛细管作用 该类崩解剂能保持压制片的孔隙结构， 形成易于润湿的毛细管通道，当片剂置于水中时，水能 迅速地随毛细管进入片剂内部，使整个片剂湿润而促使 崩解。水分吸收。 2、膨胀作用 该类崩解剂能自身遇水膨胀而使片剂崩解 。 3、产气作用 遇水产生二氧化碳气体，借助气体膨胀 而使片剂崩解，如泡腾片等。 4、酶解作用 如淀粉酶遇水能使片剂迅速崩解。 16 常用崩解剂 1、干淀粉 一般采用外加法、内加法或内外加法加入干淀粉。 2、羧甲基淀粉钠（CMS-Na） 吸水膨胀作用显著，是一性能优 良的崩解剂，价格低，生物利用度高。 3、低取代羟丙基纤维素（L-HPC） 具有良好的吸水速度和吸 水量，崩解后颗粒细小，有利于药物的溶出。用量一般为2- 5%。 4、交联聚乙烯吡咯烷酮（交联PVP） 在水、有机溶媒及强酸 强碱液中均不溶解，但吸水迅速，崩解性能十分优越。 5、泡腾崩解剂 专用于泡腾片，最常用的是由碳酸氢钠与 枸橼酸组成的混合物，遇水时产生二氧化碳气体，使片剂迅 速崩解。应避潮保存。 17 崩解剂的加入方法 1、内加法 将崩解剂与处方中其他成分混合均匀后制粒，崩解剂 存在于颗粒内部，崩解较迟缓，但一经崩解便成细粉，有利于 溶出。 2、外加法 将崩解剂加在整粒后的干颗粒中，崩解剂存在于颗粒 之外和各颗粒之间，水分透入后，迅速崩解，但因颗粒内无崩 解剂，所以不易崩解成细粒，溶出较差。 3、内外加法 将崩解剂分成两份，一份内加，一份外加。此法集 中了内加法和外加法的优点，在相同用量时，其崩解速度是外 加法内外加法内加法，但溶出速度是内外加法内加法 外加法。 表面活性剂作为辅助崩解剂的加入方法也有三种：溶于粘合剂内； 与崩解剂混合加入干颗粒中；制成醇溶液，喷入干颗粒中，此 法崩解时限最短。 18 四、润滑剂 压片时为了能顺利加料和出片，并减少粘冲及降低 颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间的摩擦力，使片面光滑 美观，在压片前一般均需加入适宜的润滑剂。包括助流 剂（降低颗粒之间的摩擦而改善粉末流动性）、抗粘剂 （防止原辅料粘于冲头表面）和润滑剂（降低颗粒或片 剂与冲模孔壁之间的摩擦）。 几种常用润滑剂 19 润滑剂的加入方法有三种： 1、直接加到待压的干颗粒中，此法不能保证 分散混合均匀； 2、用60目筛筛出颗粒中部分细粉，与润滑剂 充分混合均匀后再加到干颗粒中； 3、将润滑剂溶于适宜的溶剂中或制成混悬 液或乳浊液，喷入颗粒中混匀后挥去溶剂 。 20 五、吸收剂 片剂中若含有较多的挥发油或其它液体成分时，须 加入适当的辅料将其吸收后再加入其它成分后压片。 如：硫酸钙、磷酸氢钙、轻质氧化镁、碳酸钙、淀粉 和干燥氢氧化铝等。 六、其它辅料 1、着色剂 改善外观，便于识别。它不具有治疗活性， 也不能改善生物利用度或稳定性，但往往增加生产成 本及生产过程复杂性。 2、芳香剂和甜味剂 主要用于口含片及咀嚼片，如芳香 油、甜菊甙等。 21 常用片剂辅料品种及用途 22 第三节 片 剂 的 制 备 一、制备片剂两个重要前提： 物料应具有良好的流动性和可压性。 片剂是在较大压力下压制成型的。在一定的压力下， 颗粒或粉末间的距离已非常小，分子间的引力足以使 颗粒固结成为整体的片状物，可见，若想制得良好的 片剂，被压的物料就必须具有良好的可压性，当物料 的可压性不好时，则需选用可压性好的辅料来调整或 改善原物料的可压性。同时还要求物料具有良好的流 动性，否则，物料将很难顺利流入压片机的模孔或者 流入量忽多忽少，造成片剂重量差异过大和含量不均 匀。 根据片剂制备过程中是否有水分加入，将片剂制备方 法分为干法压片和湿法制粒压片两大类。其中湿法制 粒压片是采用最广泛的一种片剂制备方法。 23 二、干法压片 1、结晶压片法 2、干法制粒压片 3、粉末直接压片 24 1、结晶压片法：某些流动性和可压性均好的结晶性药物， 如氯化钾、溴化钠、硫酸亚铁等，只需适当粉碎、筛分 和干燥，再加入适量崩解剂、润滑剂即可压成片剂。 2、干法制粒压片：流动性和可压性均不好的药物，需采用 制粒的办法加以改善，但这些药物又对湿对热敏感、不 稳定，则采用干法制粒方式，将药物粉末及必要的填充 剂用适宜的设备直接压成固体（块状、片状或颗粒状） ，然后再粉碎成适当大小的干颗粒，最后压成片剂。如 滚压机将物料压成薄片、特制压片机将物料压成大型片 子再粉碎成小颗粒后压片。 工艺流程：药物粉碎加辅料混合滚压再粉碎 干颗粒过筛加润滑剂混合压片片剂。 25 3、粉末直接压片：不必制粒而将药物粉末直 接压成片剂的方法是片剂制备工艺中一项新 方法，具有省时节能、工艺简便、工序减少 、适用于湿热条件下不稳定的药物等优点， 只是对辅料有特殊要求。国外有超过40%的 片剂采用了这种新工艺，国内由于仅有微晶 纤维素可作为粉末直接压片的干粘合剂，助 流剂也只有微粉硅胶一个品种，并且压片机 也受限制，故这种工艺在国内的发展相当落 后。 26 三、湿法制粒压片 工艺流程： 药物粉碎加辅料混合加粘合剂制 软材制粒干燥过筛加润滑剂混 合压片片剂 27 制软材 将处方量的主药和辅料粉碎并 混合均匀后，置混合机内，加入适量的 润滑剂或粘合剂，搅拌均匀，制成松、 软、粘、湿度适宜的软材，即：轻握成 团，轻压即散。 28 制湿颗粒 最简单最直观的办法就是将软材用手工或机械挤 压通过筛网即制得颗粒。 制粒的目的： 1.增加流动性和可压性，利于操作，同时避免压 片时粉末飞扬。 2.有利于保持药物的稳定性，不易氧化，分解。 3.可得到定量的药物剂量，即相互不分离，保证 药效。 制粒机包括： 摇摆式颗粒机、高速搅拌制粒机、一步造粒机等。 29 湿颗粒的干燥 除流化制粒法制得的颗粒已被干燥外 ，其余方法制得的颗粒必须再用适宜的 方法加以迅速干燥，已防结块和受压变 形。 30 1、干燥温度和水分的控制 应根据药物的性状而定，温度一 般为50-60，个别的可放宽到70- 80甚至80-100。水分一般控制在 3%左右，但阿司匹林片颗粒的含水量 应为0.3%-0.6%，四环素片则要求水 分控制在10-14%之间。 31 2、箱式干燥法 将湿颗粒平铺于干燥盘内，然后 置于搁板上，热空气以从上至下循环 的方式给物料加热而达到干燥的目的 。该法劳动强度大，热能利用率低， 操作条件差，物料干燥不均匀，并有 可能造成外壳干而内部湿的“虚假干 燥”，是过时的干燥方法。 32 3、流化床干燥法 与流化制粒原理相同，但流化室低部 筛网上放置的是待干燥的湿颗粒，这 些湿颗粒在强热空气的吹动下，上下 翻腾，处于流化状态（沸腾状态）， 并与热气流充分接触，从而迅速干燥 。 还可采用远红外干燥法、微波干燥 法等。 33 整粒与混合 对干燥后的颗粒给予适当的粉碎，使 结块、粘连的颗粒散开，得到大小均匀一 致的颗粒，这就是整粒的过程。整粒完成 后，向颗粒中加入润滑剂或崩解剂，置于 混合筒内总混。如果处方中主药的剂量很 小或对湿、热很不稳定，则可先制成不含 药的空白颗粒，然后加入主药，这种方法 称为“空白颗粒法”。 34 压片 1、片重的计算 a.按主药含量计算片重 片重=每片含主药量（标示量）/颗粒中主药的百分 含量（实测量） 如：某片剂中主药每片含量为0.2g，测得颗粒中主要 的百分含量为50%，则每片所需颗粒量为： 0.2/50%=0.4g，即片重应为0.4g，按片重重量差异 限度为5%计算，本品片重上下限为0.38-0.42g。 b.按干颗粒总重计算片重 片重=（干颗粒+压片前所加辅料量）/预定的应压片 数 35 2、压片及压片机 压片原理: 片剂成型是药物颗粒或粉末和辅料 在压片机冲模中受压产生内聚力的粘结作用 而紧密结合的结果。 压片机可以压制各种形状的片剂，如：扁 圆形、圆弧形、椭圆形、三角形、长圆形、 方形、菱形、圆环形。还可以根据各种需求 压制单层、双层、三层、包芯片。 压片机基本结构是由冲模、加料机构、 填充机构、压片机构、出片机构等组成。 36 a.单冲式压片机： 组成部分：冲模、转动轮、片重调节器、模圈、上下冲、饲料 靴。具有三个调节器： 片重调节器用以控制加料，即下冲杆降到最低，上冲离开模孔 ，饲料靴在模孔内摆动，颗粒填充在模孔内； 压力调节器用以控制压片，即饲料靴从模孔上面移开，上冲压 入模 孔，开始压片； 推片调节器用以控制推片，即上冲上升，下冲上升，顶出药片 。 安装顺序：先装下冲（下冲与模圈相平）模圈上冲（调节 上下，控制压力）调试下冲(过高-会撞击饲料靴；过低- 片子顶不出来) b.旋转式多冲压片机： c.高速压片机： 37 四、中草药片剂的制备 中草药成分复杂，除含有有效成分外 ，更含有大量的无效成分如：纤维素、淀 粉、糖类、树胶、树脂等，这使中药片剂 制备带来了特殊性，例如，如何利用其无 效成分来代替外加辅料？如何去粗取精缩 小体积以减少剂量？如何克服这些无效成 分给制剂工艺带来的困难？这些就是中草 药片剂制备的关键。 38 原料处理的一般原则： 1.含淀粉较多的药材（如淮山药、天花粉），用量 极少的贵重药材、毒剧药（如牛黄、麝香、雄黄 等）；某些含有少量芳香挥发性成分的药材（如 冰片、木香、砂仁等）及某些矿物药（如石膏） 均宜粉碎成细粉，过100目以上筛，备用。 2.含挥发性成分较多的药材（如荆芥、薄荷、紫苏 叶、连翘等），可用蒸馏法等提取挥发性成分， 必要时残渣再煎煮。 3.有效成分已知者，可根据成分特性，采用特定的 方法和溶剂提取有效成分（如黄芩甙、麻黄素） 。 39 第四节 片剂成型影响因素及片剂制备中 可能发生的问题 一、片剂成型 片剂的成型是由于药物颗粒或粉末及辅 料在压力作用下产生足够的内聚力和辅料 的粘结作用而紧密结合的结果。为了改善 药物的流动性和克服压片时成分的分离而 常需将药物制成颗粒后压片。 所以颗粒或结晶的压制固结是片剂成型 的主要过程。 40 1、粉末结合成颗粒 2、颗粒压制成型 3、片剂的弹性复原 固体颗粒被压缩时，即 发生塑性变形，又有一定程度的弹性变形， 因此在压成的片剂内聚集有一定的弹性内应 力，其方向与压力相反，当外力解除后，弹 性内应力趋向松弛和恢复颗粒原有的形状， 使片剂体积增大，所以当片剂由模孔中推出 后，一般不能再放入模孔中。片剂的这一膨 胀现象称为弹性复原。 41 二、片剂成型影响因素 1、药物性状 药物的可压性： 熔点： 结晶形态： 粒度： 亲水性： 可溶性成分的“迁移”：指可溶性成分在湿颗粒中已混 合均匀，但在干燥过程中颗粒内部随溶剂的挥发而转 移至表层，使局部浓度增高。可溶性成分的迁移是造 成片剂含量不均匀或着色片产生色斑的重要原因。 42 2、辅料 如粘合剂、润滑剂等应适量 ，若粘合剂用量过多则片剂硬度过大，润 滑剂用量过多则片剂强度降低。 3、水分 颗粒中含有适量的水分或结 晶水，有利于片剂的成型；过少则片剂硬 度大，过多会造成粘冲现象。 4、压力 压力增大和加压时间延长都 将有利于片剂成型，但有可能使硬度增大 。 43 三、片剂制备中设备条件可能发生的问题及解 决办法 冲头与模圈条件 解决方案：更换 1.上冲与模圈不吻合，或冲头向内卷边发生裂片、 松片、片重差异； 2.模圈磨擦中间直径大于上部直径裂片； 3.冲头长短不一 松片、片重差异、薄厚不一； 4.冲头表面粗糙，或刻字太深有棱角粘冲、斑点。 44 机械条件 1.车速太快裂片、片重差异：调整车速； 2.压力过大裂片、崩解迟缓：调节压力； 3.压力不足松片：调节压力； 4.加料器装置不平衡或堵塞片重差异大：调整平衡， 除去异物； 5.上冲润滑油垢多引起粘冲、色斑或表面斑点：上冲 附加橡皮帽； 6.机械异常发热粘冲：检查发热原因，检修。 45 四、片剂制备中可能发生的质量问题及 解决办法 裂片 片剂从中间裂开的现象叫裂片。 压力分布不均匀以及由此带来的弹性复原率不 同是造成裂片的主要原因。而压力在片剂上的分布 不均匀则是由于物料的弹性大、塑性小引起的。由 此可见，解决裂片的关键是换用弹性小、塑性大的 辅料，降低物料的弹性复原率。另外，颗粒中细粉 太多、颗粒过干、粘合剂粘性较弱或用量不足、片 剂过厚以及车速过快也可造成裂片。 46 松片 片剂硬度不够，稍加触动即散碎的现象称为松片 。影响片剂成型因素都直接决定了片剂是否松片。 粘冲 片剂的表面被冲头粘去一小部分，造成片面粗糙 不平的现象，称为粘冲。这主要是由于颗粒不够干燥或 物料易于吸湿、润滑剂选用不当或用量不足以及冲头表 面锈蚀或本身粗糙等造成的。应根据实际情况加以解决 。 片重差异超限 1.颗粒流动性不好或颗粒中细粉太多，造成加料时多时少 ； 2.加料不及时或冲头与模孔吻合不好，造成加料不足。 47 崩解迟缓 主要与片剂的组成各成分吸水性或水溶 性有关，另外压片压力过大也将造成崩解迟缓。 溶出超限 在规定的时间内未能溶出规定量的药物 ，这与物料的性质和崩解迟缓有关。可将药物充分 粉碎后制粒或加入适当辅料改善药物的溶出，或加 快崩解。 片剂含量不均匀 所有造成片重差异过大的原因都 可造成片剂含量不均匀，另外，混合不均匀和可溶 性成分迁移是造成小剂量药物片剂含量不均匀的主 要原因。 48 第五节 片剂的包衣 片剂的包衣是在片剂（片芯）的外周均 匀地包裹上一定厚度的衣膜，从而达到以下 一些目的： 1.掩盖不良气味； 2.防潮、避光、隔离空气以增加药物的稳定性 ； 3.控制药物在胃肠道的释放部位和速度； 4.防止药物的配伍变化； 5.改善片剂的外观。 49 一、包衣方法与设备 包衣可以分为： 1.糖衣 由“隔离层、粉衣层、糖衣层、有色衣层、打光 ”等工序组成。 隔离层材料：常用的有明胶浆、阿拉伯胶浆、虫胶乙 醇溶液等，目的是提高衣层的牢固性和防潮性等。 糖浆：浓度为65%或84%（g/g），主要用作粉层的 粘结与包糖衣层。如需要包有色糖衣，可加入食用色 素。 粉衣层：最常用者为滑石粉。 打光剂：糖衣片一般用川蜡进行打光，以增加片面光 亮，防止吸潮。 50 2.薄膜衣 有机溶媒、把聚合物溶液或分散 液均匀涂布在固体制剂的表面，形成数微 米厚的塑性薄膜层。 包衣按其操作方法可以分为：喷雾包衣、雾 气喷雾包衣、空气喷雾包衣、空气悬浮包 衣。 按其设备运作方式可以分为：滚转包衣法、 流化包衣法、压制包衣法。 51 滚转包衣法 这是一种最普通最经典的包衣方法。 流化包衣法（悬浮包衣法或沸腾包衣法） 原理与流化制粒相似。 流化床包衣设备与流化干燥、制粒设备相比较： 流化干燥与制粒设备由于被干燥和被制粒的物料粒径较小，比重 轻，易于悬浮在空气中（只要空气流量及流速一定）。 空气悬浮包衣设备由于被包衣的片剂、丸剂的粒径大，自重力大 ，难于达到流化状态。因此设备中加包衣。 原理：将包衣液喷在悬浮于一定流速空气中的片剂表面，同时，加热 空气使片剂表面溶剂挥发而成膜。 压制包衣法 由两台压片机联合起来压制包衣，一台专门用于压 制片芯，另一台将片芯压入包衣材料中形成压制的包衣片。 52 二、包衣的生产工艺与常用材料 无论包制何种衣膜，都要求片芯 具有适当的硬度，以免在包衣过程中 破损或破碎，同时，要求片芯具有适 宜的厚度和弧度，以免片剂互相粘连 或衣层在边缘部断裂。 53 糖衣 包糖衣在相当程度上依赖操作者的经验和技 艺，主要分为以下几个步骤： 1.包隔离层 遇水不稳定的片剂包衣时，需包隔离层 。目的是防止水分进入片芯。可供选用的包衣材料 有：10%玉米朊乙醇溶液、15-20%虫胶乙醇溶液、 10%邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）乙醇溶液（肠溶 性的）等。 因为包隔离层使用的是有机溶剂，应注意防火防 爆，采用中等干燥温度（40-60），每层干燥时间 约30min，一般包3-5层。 2.包粉衣层 为了尽快消除片剂的棱角，多采用多次 （15-18次）交替加入糖浆和滑石粉的办法，在隔离 层的外面包上一层较厚的粉衣层，每次40-55热风 干燥20-30min。为增加糖浆粘度，可在糖浆中加入 10%明胶或阿拉伯胶。 54 3.包糖衣层 粉衣层的片面不够平整，因此应再包糖衣层 使其表面平整、坚硬、光洁。操作要点是加入稍稀的糖 浆，逐次减少用量（片面湿润即可），在约40下缓缓 吹风干燥，一般约包制10-15层。 4.包有色糖衣层 工序同包糖衣层，目的是为了片剂的美 观和便于识别。区别仅在于在糖浆中加入了食用色素。 5.打光 目的是为了增加片剂的光泽和表面的疏水性。一 般采用四川产的米心蜡，即川蜡，用前需精制除杂，每 万片约用3-5g。 55 薄膜衣 最理想的方法是流化包衣法，但目 前国内大多采用普通包衣锅进行包衣。 滚转包衣法工艺基本如下：将筛除细粉 的片芯放入经改装的包衣锅内，喷雾加入薄 膜衣材料的溶液，吹入缓和的热风（略低入 40）使溶剂蒸发，如此重复多次，用量逐 次减少，直至达到一定厚度为止，自然放置 6-8小时使之完全固化，在50下干燥2-24 小时。 56 1.胃溶型薄膜衣材料 羟丙基甲基纤维素（HPMC） 如英国Colorcon公司生 产的Opadry（欧巴代）在国内已广泛应用，欧巴代的 主体成分就是HPMC，同时配以适当的增塑剂和着色剂 ，使用时只需将着现成的固体粉末加入到乙醇-水的 溶剂中搅拌45min，即可用喷枪进行包衣。 羟丙基纤维素（HPC） 常用本品2%水溶液，避免了 使用有机溶剂。 丙烯酸树脂号 也是性能优良的胃溶型薄膜衣材料 ， 聚乙烯吡咯烷酮（PVP） 也可用于包制薄膜衣。 57 2.肠溶型薄膜衣材料 主要是一些邻苯二甲酸 类的高分子材料和丙烯酸树脂共聚物（如 Eudragit L和Eudragit S）等。 3.水性分散体薄膜衣材料 乙基纤维素 不溶于水，易溶于乙醇、丙 酮等，成膜性好，主要是利用膜的半透性来 控制药物释放，因而广泛应用于缓释控释制 剂。 醋酸纤维素 与乙基纤维素相似，包衣后 衣膜仅具有半透性。 58 三、片剂包衣过程中可能发生的问题和解决办法 糖衣片 1.糖浆不沾锅 2.色泽不匀 3.片面不平 4.龟裂或爆裂 5.露边与麻面 6.粘锅 7.膨胀磨片或剥落 59 薄膜衣 1.起泡 2.皱皮 3.剥落 4.花斑 肠溶衣片 1.不能安全通过胃部 2.肠溶衣片肠内不溶解（排片） 60 第六节 片剂的质量控制与包装 一、片剂的质量控制 除了每种剂型均需检查主药的含量及内服 药品必须做微生物和活螨外，片剂的质量控 制主要包括以下几项： 外观性状、硬度、片重差异、崩解度 、溶出度或释放度、含量均匀度、卫生学检 查等。 61 1.外观性状 应完整光洁、色泽均匀、无染斑、无异物 ，在规定有效期内保持不变。因为良好的外观可增加 病人对药物的信任，故应严格控制。 2.硬度 使用硬度计，如孟山都硬度计。 3.片重差异 我国药典规定的片重差异限度 检查方法：取20片，精密称定每片片重量并计算平均片重， 然后比较每片片重量与平均片重，超出规定限度的片剂不得多于 两片，并不得有1片超出限度1倍。 片剂的平均重量，g重量差异限度，% 0.3 0.3 7.5 5 62 4.崩解度 口服片剂均需做崩解度检查，具体要求如下： 片剂的崩解时限 片剂 崩解时限，min 压制片 浸膏片 糖衣片 薄膜衣片 肠溶衣片 15 60 60 60 人工胃液中2h不得有裂缝、崩解或软化等 人工肠液中1h内全部溶散或崩解并通过筛 网 63 5.溶出度或释放度 溶出度检查用于一般的片剂，而释放度检查用于缓 控制剂 将待测药物溶于溶出介质中，于人体正常温度下（ 370.5）和规定时间内（一般为45min）测定 溶出量，不得低于规定限度。 6.含量均匀度 一般只针对小剂量药物。 7.卫生学检查 64 二、片剂（或药品）的包装 生产出来的药品需采用适当的材料、容器进行包装 ，使其在到达患者之前的运输、保管、装卸、供应或 销售的整个流通过程中保护药品的质量。 药品包装的作用可概括为：保护功能、使用功能、销售 功能、贮运功能。 药品的包装按不同剂型采用各种包装材料、容器和各种 包装形态。 药品的内包装容器也称直接容器，常采用塑料、玻璃、 金属、复合材料等。 中包装一般采用纸板盒。 外包装一般采用内加衬垫的瓦楞纸箱、塑料桶、 胶合板桶等。 65 1.包装机械： 内包装：铝塑包装机、带状包装机、双铝箔包装机、 片剂瓶装自动线等 外包装设备结构组成：进料机构、动力机构、传送机 构、充填机构、翻盒机构、说明书放置机构、封口机构 。 常用塑料包装材料性能比较 66 附1：纸型片简介 纸型片是指一定量的药物吸附在一定大小的可溶性纸（CMC-NH4 、CMC-Na）上的内服剂型。该剂型保持了片剂的优点，同时制 作简单、节约，但只适合小剂量药物。 工艺：先将吸附有色素和调味剂的可溶性纸，浸于一定浓度的药 液中，经一定时间后，再干燥、分格和包装。如：胃疡平纸型 片。 附2：纸膜剂 纸膜剂是将药物溶解或分散于成膜材料中，涂布在可食性纸上而 制成的一种内服剂型。是在纸型片和膜剂基础上发展起来的。 工艺：成膜材料浆液的配制加入药物和辅料匀化脱泡涂膜 干燥脱膜含量测定分割包装。如口服避孕1号涂膜 剂 67 第七节 片剂新产品的试制与质量控制 片剂的研制过程比较复杂，首先要根据药物 的性质、临床需要并结合生产条件选择适宜的辅 料，再拟定试制处方和制备工艺及生产条件，进 行试制。通过对小试产品的硬度、崩解性、溶出 度、稳定性、含量及药效学等方面的全面考查后 ，对基本符合要求的处方和工艺再进行适当的调 整并中试。新产品必须按国家新药审批办法办理 。 68 一、处方和工艺设计前工作 1、调查研究 标准规格方面：查阅国内外药典、部颁标准、产品批文及有关法规 。 生产工艺方面：可参考相关企业资料、法定处方及有关文献报道。 2、药物和辅料的理化性质 新药审批对此有一系列规定。 稳定性：包括物理稳定性和化学稳定性。 溶解度：固体制剂中药物的溶解度对疗效有很大影响。 药物的晶型：晶型不同，其流动性和可压性不同，许多药物具有同 质多晶型，同一药物若晶型不同其熔点、溶解度等也不同，制剂 中一般选择其溶解度大的亚稳定型以改善药物的溶出度。 69 润湿性：药物粒子表面易被胃肠液润湿，对其溶出有利。 吸湿性：吸湿性较强的药物或辅料压片时易产生粘冲，压成片 剂后，可在空气中吸潮而影响药物及制剂的质量。 熔点：药物的熔点与片剂的硬度、崩解度和干燥温度有关。有 些复方制剂中各成分混合后，还可形成低共熔物，使片剂的 硬度增大，有时可使崩解时间延长。 原料粉末或颗粒的其它性质：粒子的大小及分布、形态及堆密 度、流动性、可压性、混合性等对片剂的制备工艺和产品质 量都有重要影响。 药物与辅料的相互作用：辅料应为惰性物质，不与药物发生反 应。 70 3、药物的药理特性 药物的药理作用及治疗范围，用药途径及用 法，药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄 规律等。 药物的毒副作用及刺激性。 药物在胃肠液中的稳定性。 药物的剂量等。 71 二、拟定处方，确定生产工艺 1、拟定片剂的种类和规格。 2、根据生产条件，可同时设计多个处方方案，选择适当 的辅料和制备方法，小量试制素片。 3、对素片进行外观、稳定性、生物利用度、含量及安全 性等检查试验。 4、分析比较，选择出适宜的处方和工艺，选取合适的包 装材料，并进行加速试验，留样观察。 5、在小试的基础上进行放大试验，鉴定质量，提供生产 依据，准备申报资料，申请生产。 72 三、片剂制备实例及分析 1、复方磺胺甲基异口恶唑片（复方新诺明片） 【处方】磺胺甲基异口恶唑（SMZ） 400g 三甲氧苄氨嘧啶（TMP） 80g 淀粉 40g 淀粉浆（10%） 24g 干淀粉 23g（4%左右） 硬脂酸镁 3g（0.5%左右） 制成1000片（每片含SMZ0.4g） 【制法】将SMZ、TMP过80目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14 目筛制粒，置70-80干燥后于12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁 混匀后，压片，即得。 注释：处方中SMZ为主药，TMP为抗菌增效剂，制备时，两药必须分 别粉碎，否则易熔融；淀粉作为填充剂（稀释剂），同时兼有内加崩 解剂作用；淀粉浆作为粘合剂和湿润剂，应提前配制；干淀粉为外加 崩解剂；硬脂酸镁则为润滑剂。 73 2、硝酸甘油片 【处方】 乳糖 88.8g 糖粉 38.0g 17%淀粉浆 适量 10%硝酸甘油乙醇溶液 0.6g（硝酸甘油量 ） 硬脂酸镁 1.0g 制成1000片（每片含硝酸甘油0.5mg） 【制法】首先制备空白颗粒，然后将硝酸甘油制成10%的乙 醇溶液（按120%投料）拌于空白颗粒的细粉中（30目以 下），过10目筛二次后，于40以下干燥50-60min，再 与事先制成的空白颗粒、硬脂酸镁混匀，压片，即得。 此压片法为空白颗粒压片法。 74 3、盐酸黄连素（薄膜衣）片 【处方】盐酸黄