中山大学药剂学课件 第十二章药物制剂的稳定性.ppt

第十二章 药物制剂的稳定性 制剂研究和生产中的重要环节。 所以，这里的稳定讲的是药物在体外 的稳定情况，包括药物在化学、物理和生 物学三个方面的内容，其中物理和生物学 的内容在前面有关章节针对不同剂型分别 作了详细说明，现仅对其化学稳定性进行 研究。 第一节 化学动力学基本概念 化学动力学是制剂稳定性加速试验的理 论依据。运用化学动力学原理可以研究： 预测药物的降解速度，预测其贮存的有效 期；影响反应速度的因素。 1.反应速度：单位时间、单位体积中反应物 下降的量，或产物生成量。反应速度与反 应物浓度之间的关系： -dC/dt=kCn。 其中k是反应速度常数，C是t时间反应物的 浓度，n是反应级数。 2.反应级数：参加反应的分子数之和。 有零级、一级或表观一级和二级反应 。 零级：反应速度方程式为C-C0= -kt， 半衰期t1/2=C0/（2k）， 有效期t 0.9=C0/（10k） 一级或表观一级： lgC= -kt/2.303+lgC0 半衰期t1/2=0.693/k， 有效期t 0.9=0.1054/k 第二节 制剂中药物的降解途径 一、水解：主要有酯类（包括内酯）、酰胺类 （包括内酰胺）易水解。 1.酯类药物：在水溶液中很易水解成醇和酸， 往往使溶液PH值下降。如盐酸普鲁卡因水 解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇而失效 。属于这类药物的还有盐酸丁卡因、盐酸可 卡因、硫酸阿托品等。 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。 如毛果芸香碱。 2.酰胺类药物：水解生成酸和胺，有内酰胺 结构的药物，水解后易开环失效。如氯霉 素比青霉素类稳定，但其水溶液很易分解 ，生成氨基物与二氯乙酸。青霉素和头孢 菌素存在不稳定的-内酰胺环，在H+或OH 影响下，易裂环失效。巴比妥类在碱性溶 液中易水解。 3.其它药物：如阿糖胞苷、维生素B、安定、 碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。 二、氧化：如酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮 类、噻嗪类药物易氧化。 1.酚类药物：具酚羟基，如肾上腺素、左旋多 巴、吗啡、水杨酸钠等，氧化后酚羟基变成 醌式结构。 2.烯醇类药物：如维生素C。 3.其它药物：磺胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类 如氨基比林、安乃近，塞嗪类如盐酸氯丙嗪 、盐酸异丙嗪等都易氧化。 三、其它途径： 1.异构化：光学异构化（包括外消旋化作用 和差向异构）如四环素在酸性条件下发生 异构化； 几何异构化如维生素A的活性形式 是全反式。 2.聚合：两个或多个分子结合成复杂分子。 如氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能 发生聚合反应。 3.脱羧：对氨基水杨酸钠在光、热、水分存 在条件下易脱羧，生成间氨基酚。 第三节 影响药物降解的因素 一、处方因素 1. PH值：主要表现在特殊酸碱催化（受H+或 OH-催化，如酯类、酰胺类）和广义酸碱催 化（给予或接受质子的物质）。能影响某些 药物的水解速度。 第三节 影响药物降解的因素 2. 溶剂：由于溶剂分子与药物分子发生作用，能使降 解反应中的活化能、频率因子改变。属于离子反应 的，溶剂的介电常数则对降解反应有显著的影响， 离子电荷相同时，选择介电常数高的溶剂如极性低 的溶剂，可使反应速度增加；离子电荷相反时，选 择介电常数低的溶剂如极性溶剂，也可使反应速度 增加。 3. 离子强度：在制剂处方中，往往加入电解质调节等 渗，或缓冲剂调节PH，和加入抗氧剂，因而离子的 强度影响药物降解速度。离子或药物中带相同电荷 ，降解速度与离子强度成正比；若电荷相反，离子 强度增加可降低降解速度。 4.表面活性剂：一些容易水解的药物，加入表面活 性剂可使稳定性增强。 5.赋形剂或附加剂：如维生素U片采用糖粉和淀粉为 赋形剂时产品变色；附加剂最常用的是表面活性 剂，加入表面活性剂一般可增加稳定性，但吐温- 80可使维生素D稳定性下降。 6.水分：水是化学反应的介质，大多数药物降解或 氧化都需要水。固体药物吸水后，可加速降解。 温度和水是影响固体药物稳定性的两个重要因素 。 二、外界因素 1.温度：一般说来，温度升高，反应速度加快，根 据Want-Hoff经验规则，温度每升高10，反应速 度约增加2-4倍。 2.水分：水是化学反应的介质，大多数药物降解或 氧化都需要水。固体药物吸水后，可加速降解。 温度和水是影响固体药物稳定性的两个重要因素 。 3.氧：引起药物制剂氧化的重要因素。 4.微量金属离子：对氧化反应有催化作用。 5.光线：能激发氧化反应，加速药物分解，这种由 光线导致的降解称为光化降解，这种易被光降解 的物质叫做光敏感物质。如氯丙嗪、异丙嗪、VC 、VA、VB、氢化可的松、强的松等。故有些药物 需避光保存。 6.包装材料：药物包装既要排除热、光、水汽及空 气的干扰。又要避免包装材料与药物制剂的相互 作用 第四节 延缓药物降解的措施 影响因素应采用相应方法予以解决，同时还 需作进一步讨论： 凡在水溶液中不稳定的药物，一般制成固体制剂 。如片剂、胶囊、颗粒剂、粉针等。 制成微囊或包合物可增加稳定性， 对湿热不稳定的药物，可采用直接压片或干法制 粒，包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一。 制成水难溶性盐可增加稳定性。 （一）液体制剂 1.调节PH：找出最稳定的PH范围，并调节PH ，同时要考虑稳定性、溶解度和疗效三个 方面。最常用的调节剂有HCl和NaOH。 2.充惰性气体：在容器空间及溶液中如加入 CO2和N2气，可置换其中的氧。 CO2有改变 溶液PH、可能产生某些沉淀的缺点。 。 3.加入附加剂：如抗氧剂、螯合剂、抗光解剂 等。 4.改变溶剂组成：针对易水解的药物，可改变 溶剂的组成来提高稳定性。 5.改变剂型：制成固体剂型、混悬液、制成微 囊或包合物等 （二）固体制剂 1.加入干燥剂：吸附水分。 2.改变生产工艺：对热不稳定的，直接压片；包衣 ；制成微囊片，即将药物制成微囊后再压片。 3.改变剂型：如硝酸甘油片剂改成膜剂，稳定性提 高很多。 4.制成稳定的衍生物：成盐、成酯和酰胺化等。如 阿托品的硫酸盐。 5.改善包装：对固体制剂的稳定性相当重要。选用 包装材料时，要通过装样试验进行比较。 第五节 药物制剂稳定性实验方法 稳定性试验的目的： 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、 光线的影响下随时间变化的规律，为药品的 生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据 ，同时通过试验建立药品的有效期。 基本要求： 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期 试验。影响因素试验适用原料药的考察，用同一 批原料药作为供试品。加速试验与长期试验适用 原料药和药物制剂，要求用三批供试品进行。 供试品应是一定规模生产的（如片剂在10000- 20000片以上），其处方和工艺应与大生产一致 。 供试品的质量标准应适合临床需要。 供试品的包装材料和容器应与上市产品一致。 稳定性实验所用分析方法应专属性强、准确、精 密、灵敏。 一、影响因素试验 属于强化试验，在比加速试验更激烈的条件下进行 ，原料药要求进行此项试验目的是探讨药物的固有 稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途 径与分解产物。 1.高温试验：供试品开口置适宜的洁净容器中，60 下放置10天，于第五、十天取样检测，并准确称量 试验前后供试品重量考察其风化失重情况。若有明 显变化，则在40 下同法进行试验。 2.高湿度试验：供试品开口置恒湿密闭容器中，在 25 分别于相对湿度（755）%及（905）%下 放置10天，于第五、十天取样检测，并准确称量 试验前后供试品重量考察其吸湿潮解性能。 3.强光照射试验：供试品开口置适宜的光照仪器内 ，于照度为4500 500 lx下放置10天，于第五、 十天取样检测，特别注意其外观的变化。 二、加速试验法 加速试验即在较高温度、较高湿度及强光条 件下进行实验，以预测药物在自然条件下的稳定 性。加速试验主要用于：试制时用以筛选处方, 生产时改进处方和工艺。预测有效期。 1.温度加速实验： 恒温恒湿试验法、变温法、经典法等。 2.湿度加速实验： 带包装湿度加速实验和去包装湿度加速实验。 3.光加速实验： 在光加速实验橱中进行，要求照度为2000- 4000LX，光照时间为10天。 三、留样观察法： 属于长期试验，是在接近药品实际贮存条件 下进行的，其目的是为制订药物的有效期提供依 据。原料药和药物制剂均需进行长期试验，供试 品3批，市售包装。将供试品置于通常室温条件下 ，在0、1、2、3、6、12、18、24、36个月，取 样测定其有关质量指标。如注射剂检查其外观、 含量、PH、澄明度、并进行无菌检查和分解产物 等。该法简单易行，但费时，不易及时发现、纠 正出现的问题。 以上几种试验方法主要用于新药申请。 四、经典恒温法 在实际研究工作中可采用经典恒温法，特别 对水溶液的药物制剂，预测有效期，有一定参考 价值。 依据：Arrhenius的指数定律K=e-E/RT，其对 数形式为logK=-E/（2.303RT）+logA， (式中K是速度常数，A是频率因子，E为活化能， R为气体常数，T为绝对温度) 以logK对1/T作图，斜率为-E/（2.303R）， 由此可算出活化能E。若将直线外推至室温，就 可得出室温时的速度常数K25。由此可求出分解 10%所需的时间即t0.9（t0.9=0.1054/K ）或室温贮 存若干时间后残余药物的浓度。 五、固体制剂稳定性实验的特殊要求和方法 1.特殊要求： 水分对固体药物稳定性影响比较大，所以每个样品 必须测定水分。 样品必须密封容器（开口容器在密封容器内）。 测定含量和水分的样品，要分别单次包装。 固体制剂样品含量应与该批次产品均匀性一致。 要选择药物合适的颗粒。 通常实验温度不宜过高，以60以下为宜。 2.特殊方法：有热分析法、漫反射光谱法、薄层层 析法等。热分析法以差示热分析法和差示扫描量 热法为常用。 差热分析是在程序控制温度下，测定试样与参比 物之温差随温度变化的一种技术。差示扫描量热 法则是在程序