氯雷他定糖浆结课报告.doc

一、氯雷他定糖浆生产概况（1） 基本信息：【通用名】 氯雷他定糖浆【英文名】 Loratadine Syrup 【汉语拼音】Luleitading Tangjiang 【商品名】 开瑞坦 史舒泰 百为哈【药理毒理】本品属长效三环类抗组胺药，竞争性地抑制组胺H1受体，抑制组胺所引起的过敏症状。本品无明显的抗胆碱和中枢抑制作用。 【药动学】健康成年人的药代动力学：文献报道，本品口服迅速吸收。健康成年人每天1次10mg，连续服药10天，本品与其主要代谢物脱羧乙氧氯雷他定的达峰时间（Tmax）分别为1.3h和2.5h。在10mg-40mg范围内，其血药浓度不随剂量和给药间隔时间的改变而改变。单次用药时，食物分别使氯雷他定和脱羧乙氧氯雷他定的AUC增加40%和15%，Tmax延迟1h，峰浓度不受食物的影响。用药10天内，大约80%的药物以其代谢物的形式等比例从尿液和粪便中排出，几乎所有患者，其代谢物的AUC高于原型药物的AUC，对于健康成年人（n=54），氯雷他定及脱羧乙氧氯雷他定的平均清除半衰期（t1/2）分别为8.4h（3-20h）和28h（8.8-92h），一般第5天血药浓度达稳态。由于本品具有首过效应，因此药代动力学参数的个体差异较大。人肝脏微粒体酶的离体试验表明，本品主要通过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢为脱羧乙氧氯雷他定，少部分由细胞色素P450 2D6（CYP2D6）代谢，当与CYP3A4抑制剂酮康唑同服时，本品主要通过CYP2D6代谢成脱羧氯雷他定。本品与酮康唑、红霉素（两者均为CYP3A4抑制剂）或西米替丁（CYP2D6和CYP3A4抑制剂）同时服用时，血浆氯雷他定浓度增加。6-12岁儿童口服氯雷他定糖浆的药代学文献报道，6-12岁儿童口服氯雷他定糖浆的药代学与成年人类似，13名儿童志愿者（8-12岁）口服10mg/ 10ml氯雷他定糖浆的药代动力学参数（AUC和Cmax）与成年人口服等量糖浆的药代学参数无显著差异。2-5岁儿童口服氯雷他定糖浆的药代学文献报道，2-5岁儿童（n=18）本品的药代动力学参数与成年人类似，单次给予5mL氯雷他定糖浆与成年人或8岁以上儿童口服10mg片剂或糖浆的AUC和Cmax类似。老年人的药代动力学文献报道，12位健康老年人（66-78岁）口服本品，血浆氯雷他定和脱羧氯雷他定的AUC和Cmax均比健康成年人高出50%，氯雷他定和脱羧氯雷他定的半衰期分别为18.2h(6.7-37h)和17.5h（11- 38h)。肾功能不全患者的药代动力学文献报道，与6名肾功正常（肌酐清除率80ml/min)的受试者相比，12位慢性肾功能不全患者(肌酐清除率30ml/min)口服本品后，氯雷他定的AUC和Cmax增加约73%，脱羧乙氧氯雷他定的AUC和Cmax增加约120%，血浆氯雷他定和脱羧乙氧氯雷他定的Tmax分别为7.6h和23.9h。血透并不影响本品在慢性肾功不全患者体内的药 代动力学过程。肝功能不全患者的药代动力学文献报道，与健康受试者相比，7名慢性酒精性肝病患者服用本品，血浆氯雷他定的AUC和Cmax增加1倍，而脱羧乙氧氯雷他定无明显改变，氯雷他定和脱羧乙氧氯雷他定的血浆t1/2分别为24h和37h，而且t1/2随着肝脏损伤程度的加重而延长。 【药物相互作用】当与酒精同时服用时，根据精神运动试验研究表明氯雷他定无药效协同作用。有报道在对照临床试验中同时服用酮康哇、红霉素或甲氰咪肌会提高氯雷他定在血浆中的浓度，但并不造成显著临床改变（包括心电图）。其他已知能抑制肝脏代谢的药物，在未明确与氯雷他定相互作用之前应谨慎合用。【临床主治】缓解过敏性鼻炎的症状，如打喷嚏、流涕和鼻痒以及眼部过敏瘙痒和烧灼感。缓解慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病的症状。【毒副作用】在每天10mg的推荐剂量下，本品未见明显的镇静作用。动物实验未见明显致畸作用。不良反应发生率约为2%，主要包括头痛、嗜睡、疲乏、口干视觉模糊、血压降低或升高、心悸、晕厥、运动机能亢进、肝功能改变、黄疸、肝炎、肝坏死、脱发、癫痫发作、乳房肿大、多形性红斑及全身性过敏反应。 【禁忌症】对本品过敏者或特异体质的患者禁用。对肝功能受损者，本品的清除率减少，故应减低剂量，可按隔日10mg服药。孕妇须慎用，本品及代谢物均可进入乳汁，哺乳妇应用本品需十分谨慎，服药期宜停止哺乳。【药物过量】逾量中毒时，如患者清醒可予催吐。可用生理盐水洗胃，并给予活性炭吸附药物。也可考虑用盐类泻药（硫酸钠）以阻止药物在肠道吸收。血液透析不能使本品消除，腹膜透析能否使本品消除尚未明确。（二）国内外氯雷他定工业化生产的工艺路线 目前合成氯雷他定原料药的方法以2-氰基-3-甲基吡啶为原料,经6步反应生成氯雷他定。结果改进了环合物的生产工艺,革除了柱层析;本工艺总收率23.8%。结论经过实验室小试和生产车间中试放大,证明这条路线具有原料易得,合成路线短,制备方法简便,收率较高,成本较低,三废少等特点,适于工业化生产。氯雷他定(1oratadine,INN)，化学名为4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并5,6环庚并1，2-b吡啶-1l-亚基)-1- 哌啶羧酸乙酯是美国Schering-Plough公司开发的一种新型无镇静作用的抗组胺药物，具有选择性拮抗外周组胺H1受体的作用。氯雷他定最早于1988年由Schering-Plough公司在比利时上市，其中在20多个国家以非处方药（OTC）的形式销售。为了使这一疗效显著，市场前景看好的药品尽早国产化，以较低的价格供应国内市场，笔者进行了氯雷他定原料药及其制剂的研究工作，现在已经取得了氯雷他定原料药和生产批件。氯雷他定原料药的合成主要有以下几条合成路线：路线一：此路线国外研究最多，其起始原料2-氰基-3-甲基吡啶国内已有大规模生产，各步反应收率高，副产物少。缺点是要用金属锂试剂和格式试剂，同时要用对玻璃腐蚀性极强的氢氟酸和剧毒试剂三氟化硼气体，并且必须严格无水无氧操作，反应条件比较苛刻。路线二： 得到中间体3-2-（3-氯苯基）乙基吡啶-2-氰基后可采用与路线一相同的方法合成氯雷他定，也可采用下述方法： 采用这条路线最困难的是需大量用到剧毒原料氰化钠和硫酸二甲酯，对三废处理有较高要求，并且有三步反应需要在高温下进行，反应收率低，副产物多。另外还要用到有强神经毒性的化合物水合肼。路线三： 以下两步与路线二相同，此路线起始原料国内没有生产，反应总收率不到10%。综合考虑以上3条路线，生产上选用路线一合成氯雷他定原料，由于第五步反应用到对玻璃腐蚀性极强的氢氟酸和剧毒试剂三氟化硼气体，因此借鉴了路线二的部分方法。目前，根据对以往工艺路线的借鉴和改进，工业上采用以下方法合成氯雷他定： 这一方法具有合成简单、经济性高、污染小的特点，是典型的环境友好清洁生产工艺。（三）氯雷他定糖浆剂处方组成及各辅料在处方中的作用 【处方组成】 【作用】 氯雷他定 原料药，药物活性成分 蔗糖 甜味剂，增稠剂 甘油 增加药物溶解度，甜味剂 丙二醇 增加药物溶解度，辅助防腐作用 苯甲酸钠 防腐剂，抑制微生物、细菌生长 一水柠檬酸 pH调节剂 桃味香料 芳香剂，掩蔽不良气味 纯净水 药用溶剂 （四）氯雷他定糖浆国内外市场调研情况 1988年，氯雷他定获FDA批准在比利时上市后（商品名：开瑞坦），以长效、速效和不良反应极小向传统抗组胺药物发起挑战，市场迅速扩展，如今已在全球110国家和地区上市，并被许国家列为非处方用药。该品在国际市场的销售额增长迅猛，成为全球最畅销的抗组胺药。氯雷他定的畅销带动着抗组胺类药物整体市场的增长。 市场规模稳步增长 2002年11月27日，先灵葆雅的氯雷他定专利期满，FDA批准氯雷他定作为非处方药销售，大量仿制药登台与之竞争，先灵葆雅的优势地位逐渐被削弱。该品专利期满后，仅2003年，我国就批准了60多个氯雷他定仿制药生产项目。2004年氯雷他定用药金额显著增长，增长率达到48%，近两年其增长趋于缓和，但至今一直保持16%以上的增长率，稳居抗组胺类药物销售榜首。2006年在抗组胺药物中占据37.4%的份额，增长率为21.3%。从抗组胺处方药市场来看，氯雷他定是被看好的品种，我国制药企业开发该市场的空间仍很大。但随着众多竞争者的加入，该市场很可能在很短的时间内出现价格战，总体市场增幅减小，之后趋于平衡。今年以来，作为氯雷他定的活性代谢物，第三代抗组胺药地氯雷他定也有较好的表现，市场份额逐年升高，在2006年占据该市场12.31%的份额。地氯雷他定虽仍未能撼动氯雷他定绝对的市场优势，但它与氯雷他定一起撑起抗组胺药的半壁江山。 图1：2003年2007年上半年氯雷他定用药趋势及在抗组胺药市场中所占份额 开瑞坦独占鳌头 尽管2003年后，我国企业纷纷参与氯雷他定仿制药生产，但该市场仍由国外企业和合资企业牢牢把握，本土企业几乎分不到羹。目前，国内医药市场上销售的产品以合资产品所占比重较大。1993年，先灵葆雅的氯雷他定以商品名“克敏能”在我国上市。1994年3月先灵葆雅子公司的氯雷他定在我国获得行政保护，商品名为“开瑞坦”，行政保护期为7年半，并由上海先灵葆雅制药公司在国内销售。在国内市场，开瑞坦虽价格较高，但其定位明确，广告辐射力度大，因此该产品拥有很强的市场优势。华源医药电子商务公司提供的数据显示，2006年排名第一的国内企业北京双鹭药业仅占该市场5.87%的份额。2007年上半年，先灵葆雅的产品依旧占据着57%的市场份额；双鹭药业产品销售额达到456万元，高于2006年其全年产品销量的两倍，市场份额达到16.67%，前景看好；江苏常州四药制药有限公司同样表现突出，产品销售额成倍增长，挤入市场前三甲。目前，国内市场中氯雷他定的品牌主要有开瑞坦（先灵葆雅）、雷宁（北京双鹭药业）、常克（常州四药制药）和可米（华瑞制药）。由于氯雷他定被批准可作为非处方药销售，加上宣传力度很大，开瑞坦在众多品牌中独占鳌头。表1：2006年2007年上半年氯雷他定生产企业情况 氯雷他定只有口服制剂，以片剂为主，另有少量胶囊剂和糖浆剂，糖浆剂主要用于儿童。由于市场用于儿童抗过敏药物品种比较有限，该品糖浆剂受到市场普遍好评，近年来糖浆剂销售增长势头较为明显。2007年，颗粒剂也出现销售上升的趋势，抢占了2.3%的市场份额。表2：2001年2006年氯雷他定剂型份额变化情况氯雷他定糖浆市场调研 我国氯雷他定糖浆市场发展迅速，产品产出持续扩张，国家产业政策鼓励氯雷他定糖浆产业向高技术产品方向发展，国内企业新增投资项目投资逐渐增多。投资者对氯雷他定糖浆市场的关注越来越密切，这使得氯雷他定糖浆市场越来越受到各方的关注。表3：氯雷他定糖浆国内主要生产商及产品报价生产商规格供应价/元天津天威制药有限公司10ml*6支6.83广东顺峰药业有限公司60ml:60mg5.25海南万特制药有限公司60ml:60mg5.66湖北康源药业有限公司50mg*50ml6.78 图2：20072010年氯雷他定糖浆价格走势图3：20072010年氯雷他定糖浆市场容量/市场规模2、 氯雷他定糖浆剂生产工艺流程图1. 工艺流程框图：（附图一）2. 主要设备简图：2.1 配料设备（附图二）（1）型号：CLF-100 磁力搅拌配料罐（2）参数：公称容积：1000L 内罐体直径：1100（mm） 工作压力：内罐体:常压0.5MPa；夹套:0.080.6MPa 工作温度：夹套160，内罐体:150 夹套换热介质:蒸汽(或热水)、冷却水。（3）工作原理及操作程序：本设备的缸体、缸盖、搅拌浆、进料口，出料阀均由时品不锈耐酸钢1Cr18Ni9Ti制成，按GB74180技术条件时行，缸体内外抛光，内有搅拌浆，起搅拌作用，上面有温度计，显示缸内温度，顶部有摆线针轮行星减速器，带动搅拌浆并可装拆与清洗耳恭听并有两扇可开式缸盖供清洗用，另加两个进料口，可与管道连接，便于连接各种配料，下面带有出料口，并装上旋塞等搅拌均匀后，旋转旋塞阀手柄90度即可放料，放料完毕即可并闭，达到搅拌均匀目的。（4）选择依据：a.可在线CIP清洗、SIP灭菌(121/0.1MPa)。 b.按照卫生级要求设计与适宜的径高比设计；结构设计人性化，操作方便。 c.采用无级调速机进行调速搅拌，满足不同操作时段的搅拌要求。传动平稳，噪音低。 d.夹套内设置螺旋式导流环，强化了传热过程，换热效率高，加热(冷却)均匀，节能。 e.夹套外的保温层填充耐高温、抗老化的珍珠棉保温，具有良好隔热保温效果。 f.外饰面筒体采用2B磨砂面亚光处理，外形美观、整洁。 g.内罐体表面做镜面抛光处理(粗糙度Ra0.4m)；各进出管口、视镜、人孔等工艺开孔与内罐体焊接处均采用拉伸翻边工艺圆弧过渡，光滑易清洗无死角，保证生产过程的可靠性、稳定性，符合“cGMP”等规范要求。2.2 清洗设备（附图三）（1） 型号：YQC 8000/10-C 型超声波洗瓶机（2） 参数：生产能力：8000瓶/小时（3） 工作原理： 将玻璃瓶置于料槽1中，瓶子全部口朝上紧密靠紧，料槽平面与水平面成30的角，料槽中的瓶子在重力的分力作用下下滑，料槽上方置有淋水器，将玻璃瓶内注满循环水，装满水的玻璃瓶滑至水箱中水面以下时，利用超声波在液体中的空化作用对玻璃瓶进行清洗，经过超声波初步清洗的玻璃瓶，由送瓶螺杆将瓶子理齐并逐个序贯送入提升轮的10个送瓶器中，送瓶器由旋转滑道带动做匀速回转的同时，受固定的凸轮控制作升降运动，旋转滑道运转一周，送瓶器完成接瓶、上升、交瓶、下降一个完整的运动周期。提升论将玻璃瓶依次交给大转盘的机械手，机械手在位置5由翻转凸轮控制翻转180，射针插入瓶内，喷出水流清洗瓶内壁，同时，固定喷头架上的喷头则喷水冲洗外壁。压缩空气吹净残水。洗净后的瓶子在机械手的夹持下再经翻转凸轮作用翻转180，使瓶口恢复向上，然后送入拨盘12，拨盘拨动玻璃瓶由滑道13送入下步操作。（4） 操作程序： 理瓶、送瓶、注水、初洗、翻转、水（气）冲（淋）洗、翻转、出瓶。（5） 选择依据：a.清洗效果好。该机的特点是每个机械手夹持一只瓶子，在上下翻转中经多次水气冲洗，由于瓶子是逐个冲洗，清洗效果能得到较好的保证。 b.能实现平稳的无级调速。整台超声波洗瓶机由一台直流电机带动。 2.3 灭菌干燥设备（附图四）（1）型号：PMH-B5 对开门远红外灭菌烘箱（2）参数：总功率：30kW 工作室尺寸：800mm2000mm1000mm 外形尺寸：1550mm2400mm2200mm 净化级别：100级（3） 工作原理： 在离心风的作用下，将热空气从一侧高温高效过滤器送入箱内，经另一侧返回，烘箱经20-30分钟自循环后洁净度可达100级。在内循环风机作用下，干热空气通过耐高温高效过滤器进入箱体，在均风器作用下形成均匀分布的热空气流向箱内工件传递热量，干燥空气吸收瓶子（工件）表面蒸发的水份，部分含湿空气进入排湿通道排出、补充的新鲜过滤后的干空气在风机作用下与回流空气混合，再加热到设定的温度定向循环流动，实现干燥和高温灭菌。随着水蒸气逐渐减少、排湿阀开度同时调整，箱体内呈微正压状态，当恒温干燥灭菌过程结束时，电加热系统自动关闭。控制系统自动进入冷却程序，开启送风强制冷却，排气阀门自动打开，想内温度随即逐步降低。当温度降低到预设定状态时，冷却程序自动关闭，控制系统自动关闭调节阀，声光提示干燥储物间可以开门出瓶，待出瓶完成后关闭箱门，程序自动进入下一过程。（4）操作程序： a.将清洗干净的瓶子装满烘盘装入箱内小车（烘架）。 b.装箱完成后关闭箱门，启动PLC可编程序控制系统的启动按钮. c.灭菌烘箱开始工作，程序自动启动内循环风机、加热、排湿阀、进风阀等，干燥箱内温度迅速升高。 d.声光提示干燥储物间可以开门出瓶，待出瓶完成后关闭箱门，完成一批干燥灭菌程序。（5）选择依据： a.平流热风内循环结构,自动排湿装置，工作温度为350400各点温差在1,设有百级层流罩，现代化自控装置，配设清洗流水自排和强制冷却装置，设备噪音低。 b.该机为灭菌、烘干一机合成，无论外形、内在结构和运行效果都已达到国内领先水平。2.4 灌装设备（附图五）（1）型号：GCB4D型四泵直线式灌装机（2）参数：生产能力：1580瓶/min 适用规格：501000ml 计量误差：0.5% 喷嘴行程：60220mm 喷嘴数：4个 功率：1.73kW 外形尺寸：3860mm1870mm1700mm（3） 工作原理： 容器经整理后，通过输瓶轨道进入灌装工位，药液通过柱塞泵计量后，经直线式排列的喷嘴灌入容器。（4）操作程序： 贮药液桶（控制液位）计量泵（计量装量）喷头（灌装药液） 轨道（输送成品）贮瓶盖（收成） 贮瓶盖（整理药瓶）输液轨道（输送药瓶）挡瓶机构（挡瓶）（5） 选择依据： a.结构紧凑明朗，生产效率高。 b.采用拔轮定位挡瓶或电磁阀挡瓶形式，动作灵敏可靠。 c.采用计量消泡式压力灌装，喷嘴行程可调节,使产量提高，并能防止灌装 时泡沫的产生。 d.计量无级调节，灌液喷嘴设有防滴漏装置。2.5 旋盖设备（附图六）（1） 型号：FX12旋盖机（2） 参数：旋盖头数：12 产量：2500瓶/小时 中心拔轮节圆直径：500mm 总功率：1.5kW 外形尺寸：1570mm1080mm2150mm（3）工作原理： 无规则堆放的瓶盖经斜斗式理盖器按盖口朝上的方向快速理出，通过输盖滑槽滑移至出品端的释放装置，这时盖口朝下。滑槽兼有缓冲它的作用，其上设有上料位和下料位传感器，实现自动送盖。 装满物料的瓶子经供送螺杆分隔后，由进瓶拔轮2传送给中心拔轮9，同时输盖星轮3将瓶盖从释放装置中取出。此时，转塔已转过30，旋盖头下降到接近瓶盖。当转至38时，瓶已完全进入中心拔轮9中，瓶盖处于旋盖头正下方位置，旋盖头迅速下降并通过卡盖头夹住瓶盖，且在输盖星轮的底板上滑移一小段距离以使瓶盖卡正。在滑出底盘之前，旋盖头开始略为上升，这时瓶子已随中心拔轮顺时针转到77。继续转动时，旋转头又开始下降，降至122时，瓶盖下降到正好放在瓶口之上，随着旋盖头的顺时针自转开始加封瓶盖，在旋盖头转动3圈后，就将瓶盖完全封好了。此时，转至272。旋盖头从封好的容器上提起。当完全离开后，封好的瓶子由出瓶拔轮送出。旋盖头经短暂停歇后又回复到下一个工作循环。（4） 操作程序：理盖、送盖、传瓶、加盖、封盖、由出瓶拔轮送出。（5） 选择依据： 该机采用多工位回转式结构，机电一体化，具有效率高、速度快、可靠性好和自动化程度高等优点。2.6 贴标设备（附图七）（1）型号：BTB24-8-6 贴标机（高速四标贴标机）（2）参数：生产能力：36000瓶/小时 贴标标数：4 托瓶头数：24 标站取标板数：8 夹标转鼓夹指数:6（3）工作原理： 输瓶带上排列紧密的瓶子送经止瓶星轮,经变距螺杆(进瓶螺旋) 而进入进瓶星轮。进瓶螺杆是一变距螺旋, 其作用是将排列紧凑的容器分隔并定距, 使其能顺利地进入进瓶星轮的卡位。螺杆的转速与进瓶星轮的转速之间保持一定的传动比, 螺杆末端的节距与进瓶星轮的节距相同。螺杆每转一周,螺旋槽中的容器就前进一个螺距,螺杆末端也就旋出一个容器进入进瓶星轮。进瓶星轮再与中心导板配合, 使容器沿着以进瓶星轮中心为原点, 半径为一定值的圆弧运动。当容器进入到托瓶台上的托瓶盘时, 压瓶头在升降凸轮的作用下,压住容器顶部,并随托瓶盘一起同心转动, 将容器送入第一标站的贴标工位(即托瓶盘上的容器与夹标转鼓相切的位置)。夹标转鼓把粘有胶水的标签轻轻压在容器壁上, 标签纸与容器壁的粘贴部分仅是标签纸的一小部分,随着托瓶台的转动,托瓶盘带着容器一起顺时针自转90, 容器经过刷标工位, 毛刷把标签纸未粘贴的边刷服在容器壁上。随着托瓶台的继续转动,容器再经过多次自转,使顶标未粘贴的边也被毛刷刷服。顶标的粘贴过程与身颈标的粘贴过程基本一致, 都是位于第一标站, 从上胶, 取标到夹标, 传标都与身颈标同时进行。不同之处是封顶标的刮标及毛刷滚筒的滚标与双标有区别: 容器经进瓶星轮交给托瓶台, 在第一标站处,容器粘上标签纸(包括身标,颈标,顶标) ,然后,托瓶盘和容器一起顺时针自转90,使瓶子通过刷标工位, 这时三标中, 身标, 颈标已基本上完全刷服在容器壁上,顶标中间部分也基本上刷服,但两边仍未刷服。当容器转到下一段, 托瓶转盘带动容器逆时针自转一定角度,使顶标的一边被刷服,容器又再顺时针自转一定角度, 把顶标的另一边也刷服。然后就进入刮标阶段,在出瓶处,压瓶头离开容器, 在这个位置, 由刮标装置把顶标封口刮平。在出瓶星轮和中心导板上部装有转动的毛刷滚筒和固定的平毛刷, 分别用来刷服容器壁上的顶标和顶标的接口部位。最后, 容器随托瓶台转到第二个贴标工位进行背标粘贴。背标的粘贴过程与第一次的粘贴过程相同,这里就不再重复。输瓶带把瓶子带离机器, 从而完成贴标过程。（4）操作程序：上胶、取标、传标、贴标、滚压、熨平，然后由送出机构送出贴标机。（5）选择依据： a.该机用于圆形容器粘贴标签，作为主机之一配套在各种液体制剂生产线及其他灌装生产线上。 b.该机除保留了双标站的新颖机构，拓宽了贴标机的功能，满足了用户生产高档酒同时贴三至四种标的要求外，还采用国际新技术，对部份部件进行了重新设计或改进，如：采用新型压瓶头装置，结构简单紧凑，动作灵活；主轴的传动方式采用滑动拨叉式取代传统的滑键式，因而减小振动，传动效果更好；托瓶台转位凸轮曲线采用以伞齿轮摆角为变量的正弦加速度曲线，降低了冲击载荷。增加毛刷数量，使贴标机在高速运行中充分刷服标纸。上胶装置仍采用不锈钢辊与橡胶贴面取标板，使用寿命长、贴标质量高、胶水的耗用量少。 c.该机技术先进，自动化程度高，内在质量和外观设计方面均有所突破和创新，性能更稳定可靠，调整、互换更方便，其制造质量达到设计要求。该机的研制是成功的，无论是在技术上，还是在制造质量上，均有了很大的进步。为目前国内贴标机中功能最齐全、性能最先进、技术水平最高的双标站贴标机。附图如下：三、国内外制药设备发展动态综述（一）原料药设备发展与新技术 原料药机械及设备是中国制药装备8大类产品之一，包括反应设备、塔设备、结晶设备、分离设备、过滤设备、萃取设备、蒸馏设备、换热器、蒸发设备、干燥设备、筛分设备、贮存设备及灭菌设备。众所周知，我国是原料药生产大国，但还不是原料药生产强国。其原因很多，但很重要的一个原因就是原料药设备的生产和新技术应用与国际高端水平存在一定差距。所以，要提高我国原料药生产质量水平，除了要从软硬件上提高生产企业控制标准外，还应根据全球化市场新变化，加强原料药设备新技术的应用，真正与国际接轨。 新技术应用1 研究环保与节能 在2007年3月国家环保总局公布的6066家工业污染源重点监控企业中，医药企业占117家，以发酵类原料药生产企业居多，其中部分企业因为环保问题而遭停产1。所以，挖潜降耗、提高经济效益将成为原料药生产企业未来一段时期内的重要工作。下面以几个实际应用实例来说明在环保与节能方面，原料药设备的发展及其技术应用。 1.1 冻干设备 液氮真空冷冻干燥机 冻干机的制冷系统可以为干燥箱和真空冷凝器提供冷源。其中，以压缩机制冷冻干机较为常见，但其心脏部件压缩机常因种种因素而导致很多故障，需要经常性的维护。如今，新型液氮真空冷冻干燥机解决了这一问题，其有效地降低了制冷系统的故障概率。液氮冻干机是利用液氮作为冷源给系统进行制冷的一种冻干机，它与普通冻干机不同，其冷源为液氮。而空气中含有78%的氮气，因此，液氮的制取十分方便，可以说是取之不尽的一种环保能源。另外，由于采用液氮制冷，不再使用压缩机和水冷却器，所以，噪声低、运行可靠，无需心脏部件的维护保养，维修简单，同时耗电减少50%以上2，这将会给企业带来长远的经济效益。 冻干设备的新型灭菌室温下的H2O2消毒 为了改善企业生产线的卫生状况，达到一定的消毒条件以避免污染，Vapovac消毒设备公司为冻干设备提供了一种全新的灭菌工艺3在现有真空系统的作用下，使气态H2O2被输送到冻干机的管道中，进行过氧化氢杀菌消毒。这种工艺与其它消毒工艺的显著区别在于，气态H2O2灭菌过程是在室温与真空条件下进行的，所以具有如下特点：（1）与其他化学消毒方法相比，减少了人力，也降低了设备受到污染的风险，并且不产生致癌或者导致基因突变的副产品；（2）无需超压防爆容器，相应降低了使用投入成本；（3）无需附加使用任何气体分布设备，消毒剂能够很好地分布在干燥机各个死角里，实现了全方位的消毒工作（这是普通的蒸汽消毒所未能实现的）；（4）与蒸汽消毒相比，降低每个消毒周期中20%的成本和50%的消毒时间。1.2 干燥设备 新型螺旋干燥机干燥与冷却的组合 为了能在狭小的空间里实现对药物“干燥+冷却”的生产工艺，德国heinen公司设计生产了一种新型螺旋干燥机4，它具有两套独立而又很好协调合作的系统：第一套负责干燥过程，第二套负责冷却过程。这样就使得在整个持续的生产过程中，设备中存在着两个完全不同的温度区域。整个干燥过程是自下而上地进行，而这条自下而上的路径就是一条螺旋带。药物在完成干燥过程之后，在顶端进入冷却区开始冷却。药物的冷却过程是在冷却系统的操纵下，从上至下也是以螺旋状进行的。如此，药物经过自下而上的干燥和从上至下的冷却，最后离开设备，被运输到包装流水线进行包装。在干燥机中，大部分采用的空气都会被整个过程用作循环空气，这样的做法使得整个设备的废气排放量被降到最低，从而高效地利用了能源。另外，系统处理空气的整套设备，包括过滤器、润湿器、热交换器、鼓风机、自动控制阀门和活性炭过滤器等都是在独立的技术空间内操作的，这样的设计减少了间歇和净化的时间，也就意味着节约了生产成本。 立式全自动压滤机过滤分离与干燥的组合 随着产品粒度不断变细的趋势，越来越多的制药企业在使用低消耗高产出的工艺，其主要部分之一就是脱水方法的先进性，以降低能耗及产品浪费和损耗的程度。芬兰Larox的全自动固液分离解决方案5显著降低了能耗、水耗、人力需求和废水处理费用，并提高了产品回收率。Larox立式全自动压滤机与其他常规的脱水方式全然不同，它并非采用离心、真空、热力或其他类似的方法，而是把液压和可膨胀隔膜组合，使分离力量最大化，从而以最小的能耗得到更有效的固液分离效果。与离心机、真空过滤机等相比，Larox立式压滤机可以大幅提高现有干燥机处理能力。2 研究安全应用 在医药生产企业中，许多原料在生产加工前呈粉状或散装物料的状态。而粉状物质与空气混合形成的含粉尘混合气常常是易于爆炸的危险品。为了防止生产过程中发生意外事故，不允许有爆燃危险的原料随意“流动”。对于真空负压输送系统6，由于采用了模块式的结构设计，使用非常灵活，应用广泛。它既可以从筒状容器中抽取原材料，也可以从集装容器中向各种不同的工艺设备输送原材料，例如，生产开始阶段的混合设备、过滤设备，充填上料设备以及压片和包装设备。与其他多种不能承受压力冲击的隔离系统不同，这一新的“复式解决方案”能够用于承受温度、压力或者真空负压冲击的反应釜中。即使是在有腐蚀性的环境中使用时，也只需更换一个耐腐蚀的输出阀就可以了。特点：（1）系统完全没有电器部件，因此决不会因为电火花而引起爆燃；（2）系统没有任何旋转零部件，如轴承等，因此，也没有摩擦，所以不存在由于摩擦生热引起爆燃爆烧的情况；（3）可增设专用惰性气体（如氮气）保护装置，以满足不适合使用标准真空负压的输送设备；（4）运输系统和原料桶清空系统组合（包含CIP），使原料的装卸与周围环境完全隔离；（5）上料系统模块式结构设计，能使用户按需选择并达到最佳配置，防止污染、保障安全3 在线技术应用与自动化 制药生产过程中的“在线”与生产的实时性是分不开的。要真正做到“在线”（检测、控制），必须依靠自动化技术及其应用，以实现实时检测和过程控制等。 3.1 真正在线的CIP、SIP 随着药品生产质量日趋提高，人们越来越注重药品生产过程中每个工序的可靠性与最终产品污染物的含量，其中很重要的工序就是设备清洗及灭菌。而在位清洗（CIP）和在位灭菌（SIP）的提出给制药生产设备又提出了更高的要求。然而，目前对有些设备被称为带有CIP或SIP是存在着误区或混淆视听的78，如单有清洗喷头或单有蒸汽进口，而没有系统设计；设计不合理和没有控制程序、控制系统；没能根据URS（用户需求标准）做DQ文件支持等。其实这些都无CIP/SIP意义。真正在线的CIP/SIP应具有控制过程、系统设计，由URS来设计确认、模拟技术设计确定等。3.2 准确监测灭菌过程的温度 为了保证自动化生产过程的高质量，药品的生产必须符合非常严格的要求，将由微生物污染带来的风险降到最小。而防止污染的关键是对车间和设备进行定期的清洗和杀菌，通过在线消毒过程，用121135 的蒸汽清洗1530 min。但温度测量必须是卫生设计的，不允许出现污染积聚物。目前带有插入式传感器的标准测量仪表具有精确的测量效果，但同时也有几项重要的缺陷：（1）必须被焊接到管道系统里，焊接必须被抛光，在大部分细小的焊点处会有微小颗粒污染的风险；（2）会阻碍管道液体的流动；（3）会导致测量值的不一致等。较为理想的解决方案是采用管夹式电阻温度计，它是一种特殊的银制温度传感器，通过持续的弹力反压在管路上，被拟合为插入式测量。管夹式电阻温度计无需焊接，安装简便；测量管道温度时不会影响管道内部，不干扰生产过程，能准确控制温度，精度高，测量结果具有较高的可重复性，且易于清洗死角、费用低9。3.3 在线腐蚀检测实现腐蚀的可控性 腐蚀是原料药设备不可忽视的现象，其每年都会给企业带来不小的经济损失，仅德国由腐蚀而带来的经济损失总额就高达几千亿欧元10。但这些腐蚀损失中的一部分是可以避免的。遗憾的是，在此之前还没有对腐蚀程度有一个明确清晰的等级划分，也不能像压力或温度那样直接进行测量，其原因就是未建立起有效的腐蚀检测方法。然而，随着微电子技术的不断发展，出现了基于“因腐蚀而使电流变化传感电极检测”原理的SmartCET腐蚀传感器，该传感器是美国InterCorr公司的专利产品，它被视为“电极被腐蚀了的电子部件”10。腐蚀传感器可实现如下功能：（1）精确的动态计算。设备管道腐蚀是一个动态的变化过程，腐蚀程度不同，系统传感参数就不同，从而可通过精确的计算实现动态测量；（2）腐蚀孔位置的确定，保证测量的可靠性。孔洞性腐蚀是一种表现方式，它表示在均质材料的局部有不均质的点。在SmartCET腐蚀传感检测技术中，根据不同点测定所反馈的信息，可以确定腐蚀点的缺陷结构，从而实现腐蚀孔位置的确定。可见，腐蚀传感器的使用，可实现腐蚀的可控性。腐蚀检测已不再是理论上的科学技术，而将成为原料药设备中实实在在的一个组成部分。 （二）口服固体制剂瓶装技术在创新中迅速发展 随着时代的飞速发展，人们对装备制造业不断提出更高的要求，特别是用于制药工业生产设备的要求尤为高。在制药工业固体制剂生产中，数粒瓶装包装生产线是常用的设备。以其中数粒瓶装包装生产线而言，其所经过的不同时期有着不同的技术亮点，1996年由上海恒谊制药设备有限公司研制生产的第一条数粒瓶装包装线，它的诞生结束了我国没有数粒瓶装包装线的历史，为当时我国制药企业提高生产力起到了积极的作用，当年就在西安利君沙药厂、天津利生药厂、上海信谊药厂、成都康弘药厂等制药企业得到了成功的应用。从当今眼光来看，整线虽然采用柔性同步技术，但设备还是非常简陋，没有速度控制，更没有PLC控制，速度也在2040瓶/分之间。2001年起，我国制药企业兴起了大规模GMP认证，这一时期给我国的制药装备行业带来了发展契机。瓶装数粒包装线的制造厂从原现几家发展到几十家，产品型式也是百花齐放。在本土制造厂似雨后春笋发展的同时，以崭新的包装理念推出了电子数粒机为代表的瓶装数粒包装线，使我国的瓶装数粒包装线与国际先进同类产品的差距大大地缩小，也满足了部分客户日益提高的需求。随着大规模GMP认证的结束，一部分制药企业被淘汰出局，另一部分胜出的制药企业将面临产量扩大、效益大增的局面，其需要添置新设备。此时，我国的制药企业用户也变得更加冷静与理智，加上前期对设备使用所积累的经验，促动其在新置设备时会提出更高更苛刻的要求，正是由于用户的需求目标发生根本上的变化，药机产品从应对用户出发也凸显出新的亮点。瓶装数粒包装线作为药机一部分，随着时代的不断前进，数粒瓶装技术也在国家科技创新战略的指引下得到快速发展。“固体制剂瓶装联动线”是上海恒谊制药设备有限公司的主打产品，它主要用于片剂、软、硬胶囊、丸剂等药物的瓶包装，同样也可用于包装类似的固体颗粒，能广泛用于制药、食品、化工等行业。公司通过长年积累的经验，瞄准世界制药装备的发展趋势，不断创新，以满足用户的需求为标准，使数粒瓶装生产线的设计与制造水平不断提高。整条联动线设计合理、结构紧凑、高效低耗、稳定可靠，属光、机、电、气一体化产品，具有自主知识产权，设计与制造符合GMP要求。经中国上海测试中心检测，产品符合相关标准。 这条联动线上各个工位都有验证措施，可以确保包装质量的万无一失；对异形或复杂形状以及透明药品和高粉尘药品具有高度的兼容性，可以适应各类固体制剂的包装，对各类规格的瓶子包括异型瓶，瓶子的规格可以在30ml至1000ml的范围内调节使用，在“上海市新产品成果”鉴定会上，专家委员会的鉴定报告认定：“SLX系列塑料瓶瓶装联动线”的主要性能指标达到同类产品的国际先进水平。当今的世界,人们的需求已进入了个性化、专业化、多样化的时代，因此，作为制药装备制造商要知道谁是我们的顾客，顾客需求什么，为此，“上海恒谊”生产的数粒瓶装联动线，所设的功能都是以人为本，始终围绕以固体制剂包装质量工艺要求所展开的，瓶包装的质量控制，大致围绕着以下各点所展开：(1)理瓶的合格率(2)数粒计量的准确率；(3)瓶中塞入纸、塑料薄膜、棉花、袋状干燥剂或硅胶罐的正确性与质量(对纸塞入时不能外露，对干燥剂还有不破碎的要求)；(4)旋盖质量(松紧适中且平整密合)；(5)铝箔封合的密封性；(6)不干胶贴标与批号的质量；(7)生产数据的记录。上海恒谊在生产“SLX系列塑料瓶瓶装联动线”的功能设置上，始终围绕着以上满足质量控制要求而人性化设定的，除这些功能外，还增加了离子空气洗瓶以及称重检测的功能，整线在PLC、触摸屏上还带有各工序产量统计、参数设定、数据保存与故障显示等功能。过去在传统工艺上需人工检测或操作的环节赋予自动化功能，采用机、电、光、气等技术智能化控制，能有效地克服人为操作所致的误差。在功能设计上，遵循传统工艺所需的工艺环节，做到环环相扣、前后连锁、疏而不漏，特别是按部就班地把每个控制工序由自动化功能所凸现，能把各自质量问题在各自工位上予以功能化的控制，不把包装过程所遗留质量问题放到最终解决，达到了既有效克服包装失误可能带来药品耗损，又大大降低了劳动力。随着制药企业的制剂及包装自动化水平的不断提高，安全、高效、高速、稳定的制药设备是企业提高经济效益、提高市场竞争力的重要手段。在制药过程中关键质量控制环节拥有安全、稳定、高效的在线检测系统尤为重要，同时在线检测也是药厂实现“药品零投诉”的重要手段。为此，上海恒谊不仅聚焦主导产品“固体制剂瓶装包装联动线”，专业生产各种规格的制药瓶装包装设备，而且产品的种类正在向瓶装线的上游和下游延伸，致力于开发生产各类在线检测技术和与之相匹配的各类检测设备。检测设备取得的突破性进展，为公司今后的发展注入了强劲动力。同时使公司的产品在国际市场上的竞争力与日俱增，为提高中国制药装备行业的整体水平做出了应有的贡献。（三）注射剂生产设备最新研究进展 近年来，国内注射剂频繁发生质量问题，给患者的生命安全带来了极大的危害，因此，注射剂的质量受到越来越广泛的关注。高质量的注射剂生产需要高质和高效的生产设备、高效的管理模式以及高素质的技术人员。本文简单介绍了一些注射剂生产过程中所使用的设备，如封口设备、灯检设备、灌封生产线、注射剂的包装，以及新型微粒注射给药系统生产设备等的最新研究和进展。1 小容量注射剂封口设备 安瓿瓶封口是小容量注射剂制备过程中的重要环节，在整个工艺中处于非常关键的地位。老式熔封的方法（即加热安瓿口玻璃，使之熔化，熔化的玻璃自然形成玻璃圆球封住安瓿口）已被淘汰。目前国内外多采用拉封的方式，主要有2种：（1）拉丝钳夹安瓿头拉丝封口；（2）熔封导向头滚拔式封口。 1.1 拉丝钳夹安瓿拉丝封口 拉丝钳夹安瓿封口机构由转瓶轮、燃烧器、拉丝钳组成。安瓿封口时，采用氧气、燃气混合火焰（有氢氧焰和氧煤焰2种），火焰有预热和加热2部分，其作用是使旋转的安瓿颈部四面受热并且熔化。当加热的安瓿移至拉丝钳处时，拉丝钳迅速关闭，将加热熔化的安瓿颈部夹住，之后迅速完成上升和移开的过程，移开后的拉丝钳在辅助机构的作用下进行连续的钳口开、合过程，甩掉钳子上的玻璃头。安瓿颈部的受热、安瓿的移动、拉丝钳的动作互相配合、协调来完成安瓿拉丝的整个过程，封口时，一个拉丝钳对应一支安瓿。此设备主要的缺陷是：由于各拉丝钳调节时高度的差异性，使得安瓿封口后的一致性差；且对玻璃头的处理不好，玻璃头易滞留在工作台上。此外，整个拉丝过程都处在敞开的安瓿口上部，虽然有火焰保护，但是拉丝钳组合机构在安瓿上部的连续活动增加了安瓿内药物被污染的可能性。 1.2 熔封导向头滚拔式封口熔封导向头滚拔式封口机构由安瓿转动皮带、燃烧器、熔封导向头、定位板等组成。灌装完毕后，安瓿移至熔封机的定位板上，在安瓿转动皮带带动下强制旋转。安瓿封口时，采用氧气和燃气的混合连续火焰，燃烧器加热使旋转的安瓿颈部四面受热。加热完毕后的安瓿被移至熔封导向头，在两个旋转方向相反的熔封导向头共同作用下，安瓿颈部被导向头滚拔开，完成封口过程。安瓿玻璃头在熔封导向头旋转力的作用下，能很好地进入废料箱。安瓿颈部受热、移动、旋转、熔封导向头封口，互相配合、协调，完成安瓿封口过程。此设备主要的缺陷是：熔封导向头连续的旋转动作在同一位置进行，滚拔式的封口方式，需要安瓿颈部完全进入导向头内，因此安瓿封口的高度调节范围小，安瓿封口后的长度低于拉丝封口后的安瓿长度。且由于熔封导向头处在同一固定的位置，只适合精度高的安瓿封口。 1.3 激光安瓿封口采用火焰拉封的方式存在一些缺点，比如玻璃碎屑有可能在封口时进入安瓿中的药液、封口处差异性较大等。鉴于此，国外已开发激光封口技术来替代传统火焰技术应用于安瓿封口11。激光封口技术是激光发射光源发射一定波长的激光束，该激光束被玻璃安瓿吸收并转化成热量，当玻璃安瓿的温度上升到一定值时，安瓿口熔化，此时再由合适的封口装置将口部熔化的安瓿封口。封口使用的激光束多为CO2激光束。但由于激光束照射安瓿瓶口后，安瓿瓶口部位的温度升高，与其他部位产生较大的温度梯度，当温度梯度累计到一定值时，玻璃受热膨胀，当膨胀力大于玻璃自身的张力时，玻璃就会开裂。所以，在用激光融封安瓿时，通常采用2种方法降低安瓿的开裂可能，提高封口成功率。一是采用散焦激光束降低加热区的温度梯度；二是采用高速多层扫描平衡地加热玻璃安瓿。2 注射剂检测设备注射剂灌装完毕后需进行封口，由于多种原因，封口后的安瓿（或小药瓶、药筒）会有渗漏，或因相互碰撞而产生细小裂纹，因此必须对安瓿（或小药瓶、药筒）进行检漏，以保证产品的质量。传统的检漏方法为减压法，即将灭菌箱抽真空，加入色素溶液，如有细小裂纹的安瓿（或小药瓶、药筒）将吸收色素溶液而变色，再通过人的肉眼检测。此法操作繁琐且可靠性差，因此出现了一些新型检漏机，凭借一些新型自动化技术，而不需经肉眼检测，且检测精度极高，从而可以确保检测的真实性和可靠性。 2.1 高频高压电流检漏机高频高压电流检漏机最早由日本电色工业株式会社研制，现德国Bosch公司也有基于此原理研制的安瓿检漏设备（如KLD真空检漏机12）。其原理是运用高电压技术（high-voltage technology），将一高频高压电流加于安瓿表面（如封口