ALS的诊断与治疗.ppt

肌萎缩侧索硬化 诊断与治疗 一、肌萎缩侧索硬化（ALS ） 二、进行性脊肌萎缩（ SMA） 三、原发性侧索硬化（PLS ） 四、进行性球麻痹（PBP） 肌萎缩侧索硬化-ALS （一）概况： 1869年Charcot首次报告，本病为全 球分布，患病率约4-6/10万人口，年发 病率约0.4-1.8/10万人口，死亡率则为 2/10万人口。 （二） 发病机制： 1. 兴奋性氨基酸毒性作用学说： (1) 兴奋性氨基酸的代谢： Glu是中枢神经系统最主要的兴奋性递质 。 Glu是通过其受体发挥效应的。 a. 离子型： NMDA受体 非NMDA受体: AMPA受体和KA 受体 b. 代谢型: 属于G蛋白耦连的受体。 中枢神经元之间的兴奋性突触传递主要 由NMDA受体和AMPA受体介导， NMDA受体 对Ca2+有高通透性，由NMDA受体介导的突 触反应十分缓慢；AMPA受体一般只通透Na+ 和K+，但也有少数对Ca2+有较高的通透性， AMPA受体介导的突触反应非常迅速。 正常情况下，神经细胞胞浆中Glu浓度 为10mmol/L，而胞外Glu的浓度只有1umol/L 。胞外Glu低浓度的维持是由高亲和性Na+/K+ 依赖的Glu转运蛋白承担的。目前，三种高 亲和性Glu转运蛋白已被克隆，其中GLAST1 和GLT1分布在胶质细胞，EAAC1主要分布于 神经元 。 (2) 兴奋毒性机制： 1978年，Olney等人发现向未成年动物 注射某些兴奋性氨基酸可致中枢神经系统局 部损毁，而且不同氨基酸对神经元毒性的大 小与其产生兴奋性电位的能力有关。Onley 将这种由于暴露于兴奋性氨基酸而导致的神 经元损伤称为“兴奋毒性”。 当胞外Glu浓度过高时，主要通过两方 面作用使神经元受损。首先，AMPA受体激 活导致Na+大量内流，继发Cl-和水份的内流 ，使神经元严重水肿，细胞急性肿胀而死亡 ，这一过程较快；其次，NMDA受体激活使 Ca2+大量内流，胞内Ca2+浓度持续增高而引 起一系列毒性反应，这一过程相对较慢 。 当胞内游离钙过多时，Ca2+可进入并聚 集在线粒体内，损伤氧化磷酸化，造成ATP 合成不足；另一方面，由于肌纤维、肌浆网 和线粒体中钙依赖性ATP酶的超常活动， ATP消耗增多，两者均能使ATP耗竭，从而 导致细胞结构和功能的破坏 。 胞内Ca2+超负荷还能激活各种降解酶， 包括蛋白激酶C、磷脂酶、核酸内切酶、黄 嘌呤氧化酶、一氧化氮合成酶等，这些酶有 的直接损伤细胞结构，有的促使自由基生成 过多，通过氧化作用破坏细胞膜、RNA和蛋 白质，使细胞死亡 。 (3) 兴奋毒性与ALS .国内鲁明等发现ALS病人脑脊液中Glu水 平增高，这为ALS的兴奋毒性作用机制提供 了直接证据 。 . Rothstein等人发现ALS病人脑和脊髓存 在高亲和性钠依赖Glu转运蛋白的功能缺失 ，这种缺失是针对转运蛋白GLT-1的。这种 Glu再摄取功能的缺陷只特异性的出现于 ALS病人。 . 多种因素如脑组织缺血缺氧可导致神经元 能量代谢障碍，使胞外Glu水平增高、Glu受 体敏感性增加，从而引致神经元损伤 。 . Glu受体亚基的基因缺陷可导致Glu受体功 能的异常 。 .某些外源性兴奋性毒素也对神经元有损伤 作用。 BOAA（-N-乙二酰-氨基-L-丙氨酸） 是一种非NMDA受体激动剂，它可引起锥体 束、脊髓前角细胞和胶质细胞的变性、死亡 。 BMAA（-N-甲基-L-丙氨酸）是NMDA受 体、非NMDA受体和代谢型受体共同的激 动剂，它可通过兴奋毒性作用或直接干扰 mRNA代谢使神经元死亡 。 .少数家族性ALS病人可发现SOD1基因的错 义突变。突变SOD1转基因鼠MN对Glu介导 的兴奋毒性的敏感程度较正常小鼠的MN增 高。SOD1基因突变后，细胞内自由基产生 增多、线粒体功能丧失是可能是MN对Glu 毒性敏感性增加的原因。 一系列大规模临床实验显示，Glu受体 拮抗剂-riluzole可延长散发性ALS病人的生 存期，这从另一个侧面证实了兴奋毒性与 ALS的发病密切相关。 2. 自由基氧化损伤学说： (1) ALS与SOD1基因突变： ALS病人90%为散发性（SALS）， 10%为家族性（FALS）。20%的FALS病人 和3%4%的SALS病人可检测到SOD1基因 的错义突变。SOD1基因位于常染色体 21q21.2-21.3，迄今为止，共发现83种错义 突变。 SOD1基因突变的ALS病人与其它ALS 病人无论在临床表现还是病理方面均十分相 似，因此，研究这部分ALS的发病机制有助 于全面了解ALS的发病机理 。 (2) SOD1基因突变与Cu暴露： 早先认为，SOD1基因突变后，SOD1的 活性降低，其清除O2的能力下降，O2增 多，通过氧化途径损伤运动神经元。但其具 体的作用机制不清，且无法解释为何选择性 的损伤运动神经元。 现在的观点认为，SOD1基因突变后，相 应酶的结构改变而产生了毒性。正常的 SOD1由两个结构相同、方向相反的亚基组 成，每个亚基各含一个原子的Cu和一个原子 的Zn。SOD1有许多折叠，肽链折叠成袋形 ，Cu位于袋底，Zn位于袋口， Zn对于维持 袋形并维持Cu的稳定具有重要作用。 SOD1基因突变后，相应酶的三维结构改 变，其与Zn的亲和力下降，无法维持袋形， Cu暴露。突变的SOD1如果敲除了Cu，则其 毒性作用消失，进一步说明“Cu的暴露”在 突变SOD1的毒性中起关键作用 。 (3)细胞内ONOO的生成及其进一步的作 用： O2 在被SOD1清除的同时，可与NO反应 生成过硝酸根（ONOO ） ，这一反应速度 是SOD1清除O2速度的3倍 。 ONOO具有很强的硝化能力，它可将 蛋白中的酪氨酸（Tyr）硝化为3-硝基酪氨酸 （NTYR）。这一过程需要Cu的参与，正常 SOD1的Cu 位于袋底，不会与ONOO反应 ，而突变SOD1由于与Zn的亲和力低下，使 Cu暴露，故可诱导ONOO对Tyr的硝化反 应生成NTYR。 (4)蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择 性死亡： 运动神经元轴索有的长达1米，轴索可 占细胞总体积的99%以上。轴索最重要的结 构蛋白是神经微丝（NF），NF由3个亚单位 组成，分别为：轻链（NF-L）、中链（NF- M）和重链（NF-H）。 NF-L的主要功能是聚集连接，在其中 起关键作用的是Tyr，每条NF-L含20个Tyr ，其中头段96个氨基酸中有9个是Tyr，它通 过疏水键连接不同的NF-L。 一旦Tyr被硝化，则疏水键被破坏，NF-L 失去连接功能，不同的NF-L彼此解聚，NF的 结构被破坏，导致轴索转运障碍，线粒体功 能丧失，运动神经元死亡。此外，Tyr还对 信号转导有一定作用，由于NTYR不能被酪氨 酸激酶磷酸化，使得信号转导阻滞，加速了 神经元的死亡。 因为运动神经元是含NF-L最丰富的神 经元，NF-L又与Zn有高亲和力，故可使突 变SOD1与Zn的亲和力进一步减低，加重 ONOO对Tyr的硝化，从而选择性的使运 动神经元变性、死亡。 Beal等人和Ferrante等人分别发现FALS病 人和突变SOD1转基因鼠脊髓前角细胞NTYR含 量和免疫源性都明显增高，从而证实了氧化 损伤在FALS发病机制中的作用。 Beal等人发现，SALS病人前角细胞NTYR 含量明显增高。北医三院鲁明等发现， SALS病人脑脊液中NTYR含量较正常人增高 。从而证实了SALS与自由基氧化损伤同样 有密切关系 。 对于无SOD1基因突变的ALS，其具体的 作用机制仍不十分清楚。我们认为某些环境 毒素可能会直接损伤SOD1，使其结构改变， 产生与SOD1基因突变类似的后果。 3. 自身免疫学说： (1) 细胞免疫： (2) 体液免疫： 80年代末期，应用不同的实验技术发现 10%-75%的ALS病人神经节苷酯（GM1）抗 体滴度增高。但许多周围神经病如AIDP、 CIDP、多灶性运动神经病等均可见该抗体滴 度增高。现在的观点认为GM1抗体与ALS的 关系不大。 4. 神经营养因子与ALS 神经营养因子（NTF)是一类由靶细胞 提 供的特殊多肽或蛋白质。NTF比较突出的特 性为有选择地作用于外周和中枢神经系统的 特定神经元，增强其存活、生长和分化的生 物效应。因而可防止神经细胞的自然死亡， 促进受损神经元的再生。 主要的NTF包括神经生长因子（NGF）、 睫状神经细胞营养因子（CNTF）、脑源性神 经细胞营养因子（BDNF）、胰岛素样生长 因子（IGF）、及成纤维细胞生长因子（ FGFs）等。 这些NTF通过结合于细胞表面的受体而发 挥各自的作用。BDNF能有效保护因切断轴 索所引起的下运动神经元的减少。IGF能促 进脊髓前角细胞的生长，在ALS脊髓IGF结合 密度减低，ALS的NGF受体异常。1993年，美 国、加拿大和欧洲进行了IGF-I治疗ALS的大 规模多中心III期临床双盲实验，经过9个月的 治疗，受试组的Appel量表评分明显好于对 照组，提示IGF-I可减缓病人运动功能的丧失 。 近年来对CNTF的研究较多，它主要在雪 旺氏细胞表达，能减缓神经元死亡的过程。 动物试验显示CNTF基因的破坏可产生肌萎缩 及运动神经元的消失，在ALS脊髓侧角其免 疫活性显著下降。 1993年，美国和加拿大开始进行CNTF治 疗ALS的多中心II/III期临床双盲实验。但因 CNTF产生明显的副作用且受试病人肌力反而 比未受试病人差，此实验被迫终止。有人分 析CNTF疗效不好的主要原因是其半衰期太短 。此外，CNTF本身就可以作为致热源使病人 产生恶病质。如何延长CNTF作用的有效时间 并减少其副作用是CNTF治疗ALS的关键。 5. 环境因素： 6. 病毒感染： 英国某些地区的ALS患病人群中，既往有 较高的脊髓灰质炎发病史，因而推测两病之 间可能存在密切关系，是否为脊髓灰质炎病 毒或脊髓灰质炎样病毒的慢性感染。但在 ALS患者的血清及脑脊液中均未发现脊髓灰 质炎病毒抗体。在ALS患者的神经组织中亦 未找到脊髓灰质炎病毒、病毒有关的抗原以 及核酸系列。 （三） 病理： 大脑皮层双侧中央前回巨大锥体细胞呈 现部分或完全消失，锥体细胞深染固缩，核 与核仁不易辨认，呈三角形。大脑及脑干小 血管壁内或血管周围可有淋巴细胞 浸润。皮 质延髓束及皮质脊髓束变性。锥体束的变性 最早在脊髓低位，以后可向高位或脑干内发 展。 脑干运动神经核的变性，以舌下神经、 迷走神经、面神经、副神经、三叉神经多见 。细胞多呈固缩、变性脱失，胶原细胞增生 。 脊髓的病变以颈段为著，亦为经常和早 期受累部位，随病情发展可至胸段或腰段脊 髓。脊髓前角细胞大量脱失，固缩，体积变 小，伴有不同程度的胶质细胞增生。脊髓前 根内有变性，重者可见轴索变性及髓鞘脱失 。 肌肉为神经源性萎缩，周围神经在严重 病例可见轴索变性及不同程度的脱鞘。 （四） 临床表现： ALS可分为三型，即散发型（或称 经典型）、家族型（5%10%）、西 太平洋型（又称关岛型）。 起病以中年或中年以后多见，40 岁以下起病者亦不少见。国内报告最早 发病为18岁。发病年龄与发病高峰均较 国外稍早。男性多于女性。起病隐袭， 呈慢性进展病程，部分患者为亚急性病 程，少数者起病后呈急剧进展，可于病 后半年左右死亡。 早期症状为肌肉无力，肌肉萎缩及肌束 颤动。常自上肢远端手部肌肉开始，可自一 侧手肌开始，数月后可波及对侧；也可双侧 手肌同时受累，随后波及前臂的肌肉及上臂 和肩胛部肌肉。部分病人可以三角肌或冈上 下肌无力开始，造成肩胛下垂，抬肩或臂上 举无力。少数病人可以下肢起病，表现下肢 无力、沉重、走路无力，骨盆带肌肉受累后 可有上台阶、楼梯、蹲下起立的困难，下肢 肌肉萎缩。 随着病情的发展，肌无力和萎缩可延至 颈部、躯干、面肌及延髓支配的肌肉，表现 为抬头困难，转颈障碍，呼吸肌受累出现呼 吸困难，延髓支配肌肉受累则有吞咽困难、 咀嚼费力、发音障碍等。延髓麻痹通常出现 于疾病晚期，但也可于手肌萎缩不久后出现 ，少数情况下为首发症状。 肌束颤动为常见的症候，可在多个肢体 中发生。在舌体由于肌膜薄而可看到肌纤维 颤动。 本病为上下运动神经元同时受累的疾病 ，因而在肌肉萎缩的同时，出现腱反射亢进 ，手部可引出Hoffman及Rosolimmo等病理征 。在以上肢起病的患者，下肢可出现肌肉痉 挛，肌张力增高，反射亢进，Babinski征及 Chaddock征阳性。在皮质延髓束受累的情况 下，可出现下颌反射亢进及强哭强笑。 本病很少有感觉障碍，客观感觉异常少 见，有少数病人可有痛性痉挛。绝大多数患 者无括约肌障碍。 本病生存期随着临床类型而有不同，短者 数月，长者可10余年，最长可至35年，平均 生存3年左右。严重者多因延髓麻痹或呼吸 麻痹而死亡。 （五） 实验室检查： 1. 脑脊液检查： 多正常，少数可有蛋白轻度增高。 2. 血液生化： 血肌酶谱多为正常。在进展的疾病中可有 增高。尿中肌酸可轻度增高，肌酐排出减少 。 3. 免疫学检查： 血中的免疫球蛋白及补体在正常范围。 血清中球蛋白增高可见于少数病人，推测与 组织及细胞坏死有关。 Shy 等在206例ALS中发现4.8%有副蛋白血 症，而45%以上为IgM。 Pestronk等在散发型ALS病人42/74中可检 出抗神节苷脂 GM1 及GD1b抗体。抗神经节苷 脂抗体滴定度升高，也可见于其他周围神经 病，非神经源性的自身免疫性疾病，因此并 非为本病所特有。 Gurney报告在ALS血清中可检测出一种能 抑制神经末梢发芽的抗体，国内袁氏亦有过 类似的报告。目前认为和神经白细胞素（ Neuroleukin）有关。 4. 电生理检查 (1) 常规肌电图： .安静状态：插入电位延长，出现纤颤电位 ，正锐波，束颤电位。 .轻收缩状态：运动单位电位（MUAP）时 限延长，波幅增高，多相电位增多。 .重收缩状态：由于运动单位数量减少， 不出现干扰相，而为单纯相。在慢性进展， 病程长，芽生能力强时可出现巨大电位，但 并非前角细胞病变所特有。 .重复电刺激：可有波幅递减现象，尤其在 萎缩和有束颤的肌肉中多见。 .单纤维肌电图：出现肌纤维密度增加，颤 抖（Jitter）值上升。 值得提出的是，在肌电图检查时选择肌 肉应避免极度萎缩的肌肉，因为在此种情况 下，阳性率会受到影响。 (2) 神经电图： 感觉传导速度（SCV）正常，运动传导速 度（MCV）可有波幅的减慢 ，F波异常。 (3) 胸锁乳突肌肌电图 ： 胸锁乳突肌的神经支配为C2及C3的运动 神经核及延髓的副神经核，其中以C2为主， ALS的最早及好发部位为颈膨大，随着病情 的发展，邻近的上部颈段应是最早累及的部 位，这种向邻近部位发展的情况，使该肌的 受累早于舌肌及下肢等肌肉。国内康、樊二 氏于1990年对胸锁乳突肌EMG进行研究， 发现在ALS的阳性率为97%。其异常率三 肢肌舌肌，该肌神经性损害能明显提高 ALS亚临床的检出率。且对ALS与其他疾病 的鉴别诊断有显著的意义。该肌位于颈部浅 层，易于操作，较之舌肌因痛苦而应用受限 等，提示胸锁乳头肌肌电图为一有价值的测 定手段。 (4) 诱发电位： . VEP、BAEP：正常。 . SEP： 无论正中神经还是胫神经，均程两种截 然不同的表现，阳性率高者上、下肢异常率 分别为54%和60%，另一种为阴性结果。 . DSSEP： C4-T1分别皮节进行刺激，同侧erb点、对 侧 C3、C4记录，能明确各段皮节的感觉传入， 较 SEP对此段感觉的检查有更高的诊断意义。 . MEP： MEP对锥体束功能状态可提出客观的指标 ，异常时表现为经颅磁或电刺激波形不清、 中枢传导时间延长。应用多点刺激、多导记 录的节段性脊髓运动诱发电位，将帮助进一 步明确诊断及MND的分型。 (六)诊断 一必须有下列神经症状和体征: 1. 下运动神经元病损特征(包括目前临床表现正常, 肌电图异常) 2. 上运动神经元病损特征 3. 病情逐步进展 二 ALS诊断标准: 1 . 肯定ALS :全身四区域(脑,颈,胸,腰骶神经支配区)的肌群 中,三个区域有上,下运动神经元病损的症状和体征 . 2 . 拟诊ALS: 在两个区域有上,下运动神经元病损的症状和体 征 ,伴有上运动神经元损害并向上端发展. 3. 可能ALS :在一个区域有上,下运动神经元病损的症状和体 征 ,或在二-三个区域有上运动神经元病损的体征. 三. 下列依据支持ALS诊断: 一处或多处肌束震颤，EMG提示广泛的神经元损 害，既往三肢肌电图仅能代表两个区域的下运动神 经元损害，2000年国外已将胸锁乳突EMG作为脑区 下运动神经元损害的证据。 MCV及SCV正常,但MCV远端潜伏期可以延长,波幅 低; F波异常， 无CB. 四.ALS不应有的症状和体征: 感觉 括 约肌 视觉和眼肌 自主神经 锥体 外系 Alzheimer病 可由其它疾病解释的类ALS综 合征的症状和体征 五 下列检查有助于诊断 EMG ENG SCMEMG 脑和脊髓的MRI 肌肉活检 1H-MRS（磁共振波譜分析），通过检 测NAA Cho Cr等来反映脑组织中新陈代 谢情况， NAA存在于神经元及其突起 ， Cr均匀分布在大脑组织中。 NAA信 号降低提示神经员受损。国内王大力 等发现ALS病人大脑皮质运动区NAA/ Cr 较对照组显著下降， Cho/Cr显著上升， 提示ALS病人两侧大脑皮质运动可能存 在神经元及髓鞘的受损。无创性检查 。 六 ALS需与下列疾病鉴别： 1 颈椎病 2 多灶性运动神经病 3 Kenedy 病 4 进行性肌萎缩 5 进行性脊肌萎缩症 6 运动轴索性周围神经病 7 副肿瘤性运动神经病 8 脊髓空洞症 9 脊髓灰质炎后遗症 10 其它 （七） 鉴别诊断： 1颈椎病性脊髓病（CSM） ： CSM系因颈椎骨质和/或间盘的退行 性改变，导致相应部位脊髓受压，或影 响局部脊髓的血液供应而引起的一种脊 髓病变。 CSM与ALS均好发于中年或以后人 群，可呈现类似的临床表现。但在CSM ，肌萎缩局限在上肢肌肉，常伴有感觉 的异常和括约肌功能障碍，而肌束颤动 少见。 CSM的影象学（不论MRI或CTM）应有与 临床相一致的病变。然而由于ALS与CSM发病 年龄近似，此年龄多有颈椎退行性的影象学 改变，因此两病在诊断、鉴别诊断长期存在 一定困难。而两病在预后和处理方面又截然 不同，CSM如经手术减压后可以从根本上去 除病因，使脊髓功能恢复，病人得以康复或 痊愈，而ALS做为一种至今仍未明确病因的 变性病，如误施手术由于手术的机械刺激或 牵拉可加速病情，甚而引起死亡。 通过胸锁乳突肌肌电图及上肢皮节体感诱发 电位两项电生理检查，证实其在ALS与CSM 两病中的鉴别诊断价值。而DSSEP包括了C4- T1皮节，可以反映CSM的全部病损范围，且 此段皮节体感诱发电位与影象学存在极好的 定位相关性。在CSM患者中，其阳性率达 94%。值得提出的是ALS与CSM两病可以共存 。国外为1-10%，作者组为3%，因此胸锁乳 突肌肌电图与上肢DSSEP亦可为两病共存提 出诊断的依据。 2 . 根性颈椎病： 本病多有主观的感觉异常，沿着受累的 神经呈现放射性疼痛和异常感。有客观的感 觉障碍依据，根性病损范围的无力及萎缩。 伴有腱反射的降低，无括约肌障碍。颈部屈 曲时上肢放射性的疼痛征。影象学显示有相 应的神经受压表现。 3多灶性脱髓鞘性运动神经病： 本病多以手肌不对称的无力，肌萎缩开始 ，可伴有束颤，渐而波及前臂、上臂，少数 病人可有舌肌受累，腱反射可以活跃。病变 发展可波及对侧上下肢，因而临床类似ALS 。 其电生理的变化为：1近端刺激的复合 肌肉动作电位的波幅比远端 20%。4F波异常。 除临床和电生理表现以外，尚有GM1的增 高，CSF Pro增高。环磷酰胺、免疫球蛋白有 效。 MMN的诊断标准 l一侧上肢远端不对称的无力萎缩 2 EMG上肢也可下肢神经源性损害 3上肢正中、尺神经至少两条神经有CB，一 条神经有一处以上的CB 4 CMCT无上运动神经元受累的亚临床指征 5反复随诊、稳定的CB至少一年 6 GM1Ab非特异性，但升高可协助诊断 7肌萎缩明显的MMN免疫球蛋白治疗效果不 佳 MMN的电生理标准 EMG 神经源性损害 BNG 双上肢正中神经、尺神经分别手 腕、肘、腋和Erb点行节段性传导速度 检查。CB为MMN的特征性表现和诊断 依据。 CB标准 CMAP近端与远端波幅比50 ；面积比50；时限延长不超过 3 0 。 4 SBMA（Kenedy 病）：X-连锁球脊 肌萎缩，1968年首次报道， 全球200个家系， 散发，年龄较晚 40岁。 临床表现为以肢体 近端为主的肌无力、萎缩、束颤及面、舌肌 受累，类似ALS。部分病人伴有内分泌异常 ，突出表现为雄激素功能减低的症状，如男 性乳房发育、精子减少、不育。 SBMA的病因是位于AR基因第一外显子的 CAG重复序列数目增多所致，正常人这段序 列的平均数目为20次，而SBMA病人为46次 。导致AR基因第一外显子长度较正常人延 长50-100bp。北医三院神经科研究了ALS病 人AR基因第一外显子长度，证实ALS病人AR 基因第一外显子无延长。 5进行性肌萎缩： 1849年Duchenne 1850年Aran 成人脊髓下运动 神经元病变 中年、男性多见，手肌无力、萎缩，腱反射 消失，早期一侧 后双侧，晚期延髓受累。 进展缓慢，家族史极罕见，病程可达15-20 年或更长。 6进行性脊肌萎缩症（SMA）： 分4型，除第4型外，都有明确的遗传基因。 单肢型（平山病）：发病年龄为15-30岁， 男性多见，起病较快，但2-3年趋于稳定， 进入非进展期。多为单侧较局限的病损，上 肢远端手部肌肉萎缩，渐累及前臂尺侧