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幽门螺杆菌发现者 胃肠道的“荣耀”2005年度诺贝 尔医学奖 巴里马歇尔 Barry J. Marshall 1951年9月30日生于西澳大利亚州卡尔古利市, 1974年获得西澳大利亚大学理学及医学学士学位, 1977-1986年任职于珀斯皇家医院, 1986-1997年在美国弗吉尼亚大学从事研究, 后回到澳大利亚任职于西澳大利亚大学,2003年起任该 大学NHMRC幽门螺杆菌研究室首席研究员。 罗宾沃伦 J. Robin Warren 1937年6月11日出生于南澳大利亚州阿德莱德市, 1961年获得阿德莱德大学理学及医学学士学位, 1966-1968年任墨尔本皇家医院病理科医师, 1967年成为澳大利亚皇家病理学会会员, 后在珀斯皇家医院任病理科医师直至退休。 瑞典卡罗林斯卡研究院10月3日宣布,2005年 度诺贝尔生理学或医学奖(简称诺贝尔医学奖) 授予两名澳大利亚科学家,现年54岁的 Barry J. Marshall与68岁的 J. Robin Warren,以表彰他们发现了幽门螺 杆菌(Helicobacter pylorid,Hp)及阐明了Hp在 胃炎和消化性溃疡病(包括胃溃疡和十二指肠 溃疡)中的作用。 在这个以分子生物学和诸多前沿技术唱主角 的时代,与往年听着就那么高深的诺贝尔获奖 成果相比,Marshall与Warren的获奖结果既没 有用到什么高难度的技术,也未深入到什么基 因组学和蛋白组学层面。但就是他们20多年 前的这项发现以及他们多年来的坚持,实实在 在地改变了人类对一类疾病的治疗理念和治 疗方法,造福了全世界数以亿计的患者。消化 性溃疡病也因此成为了一种可治愈的疾病。 那么，Hp是怎么被发现的呢？ 在Hp被发现之前,广为世人所接受的“正统”观 点是:应激状态、饮食习惯和胃酸的过多分泌 是造成消化性溃疡病的主要原因,而“无酸就无 溃疡(no acid, no ulcer)”的观念更是深入人 心。 沃伦回忆起当时的研究状况：“改变那种是 因为压力和其他因素引起（胃溃疡等疾病 ）的想法，是如此难以进行，几乎没有人 相信那真的是因为细菌引起的！” 1979年,时年42岁的珀斯皇家医院病理学家 Warren在检测胃活检样本时观察到： 1.约50%的患者的胃窦部都存在一种以前从 未报道过的弯曲状细菌。 2.炎症总是存在于邻近这种细菌的胃黏膜, 推论：这种细菌可能与慢性胃炎等疾病之间 存在密不可分的关联。 Warren的发现一公布,立即遭到了医学界的 质疑:没有细菌可以在酸性如此强的胃液中 存活。 Warren独自研究了两年。他需要临床的帮 助，需要更好的活检样本。这时,年轻的消 化科医师Marshall出现了。 1981年,年仅30岁的Marshall对Warren的发 现从不感兴趣到感兴趣,并开始了与 Warren的合作。他们以100例接受胃镜检 查及活检的胃病患者为研究对象进行研究, 再次证实了Warren两年前的结论这种 细菌的存在与胃炎相关。此外,他们还发现 ,这种细菌还存在于所有十二指肠溃疡患者 、大多数胃溃疡患者和约一半胃癌患者的 胃黏膜中。 1982年,Marshall成功地从数份活检样本中培养出 了一种此前从未报道过的新细菌,其形态类似于 弯曲杆菌,这就是我们今天所熟知的Hp。 Marshall与Warren由此提出:Hp感染可导致胃炎, 并进一步引起溃疡。 医学界对该理论的反应,：不屑一顾 尽管如此,Marshall和Warren仍然坚持不懈地寻找 证据来支持他们的理论,处于极度无奈之中的 Marshall甚至冒险“以身试菌”。随着时间的过去 ,Hp感染与胃炎和消化性溃疡病之间的相关性被 越来越多的人类志愿者研究、抗生素治疗性研 究和流行病学研究所证实。 经典发现改变治疗 l 20世纪80年代,次枸橼酸铋是较常用的溃疡病治 疗药物。Marshall发现,联合应用铋剂和抗生素 可以完全根除Hp。于是,他开始着手验证又一个 假说:根除Hp可以永久性治愈消化性溃疡病。在 1985-1987年期间,应用抗生素治疗溃疡病成为 了Marshall和Warren的研究重点。他们发现,如 果Hp被根除,那么80%的溃疡可以被永久性治愈 。这项发现后来被证实是临床消化病学实践领 域的一个重要里程碑,它彻底改变了溃疡病的治 疗理念和治疗方法。 Hp究竟是如何从胃液中存活下来的? Warren发现,Hp生长在表面覆盖了一厚层黏 液的胃黏膜表面上皮上,因此它们只需要经 受住上皮细胞同样的生存环境就能存活。 此外,Marshall还发现,Hp能分泌大量尿素 酶,分解尿素产生氨和二氧化碳,从而在Hp 周围形成一层保护性的碱性层。也正是该 发现触发了Marshall的又一个灵感,他因此 发明了Hp尿素酶快速诊断试验。不仅如此 ,Marshall此后还发明了一种无创性的Hp 诊断方法尿素呼气试验。 自Warren与Marshall 1983年在 Lancet1983, 1(8336): 1273上发表第一 篇关于Hp的论文以来,全球研究者对Hp这 个小小细菌的兴趣和文章便络绎不绝地涌 现。至今,Hp研究已经自成一个产业。仅 仅从这一点,就足以说明Warren与 Marshall的发现对临床消化领域所起的重 要作用。 Hp发现的意义 1. 消化性溃疡病不再是一种病史漫长、久治不愈 且频频复发的致残性疾病,而成了一种仅用短疗 程抗生素和抑酸剂治疗即可痊愈的疾病。对于 全世界的溃疡病患者来说,他们是幸运的。 2. 人类的其他慢性炎症疾病，如节段性回肠炎 、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎和动脉粥样 硬化也是起因于慢性炎症。幽门螺旋杆菌的发 现已引起人类对慢性感染、炎症和癌症之间可 能存在联系的深入认识，这也是沃伦和马歇尔 成果的重要意义之一。 l今天已经可以确认，幽门螺旋杆菌导致了 90%以上的十二指肠溃疡和80%以上的胃 溃疡。幽门螺旋杆菌感染与后来的胃炎及 消化性溃疡疾病之间的关系也已通过志愿 者的实验、抗生素治疗的研究和流行病学 的研究得以证实。 l 在Marshall获得诺贝尔奖之后,与他的名字一起被广为流传的还有 他当年“以身试菌” 的“壮举”。即使是在21年后的今天,Marshall也还 清楚地记得当年喝下幽门螺杆菌(Hp)培养液的情形:“我喝得很快,就 像喝一杯龙舌兰酒一样一饮而尽。” 当年,“Hp导致胃炎及溃疡病”的理论受到医学界的强烈抨击,因 为即使医学生也知道,没有细菌可以在酸性如此强的胃液中存活。眼 看着那么多的溃疡病患者还要继续忍受痛苦,Marshall坚信:简单的 治疗方法远在天边,近在眼前,那就是抗生素。在极度的挫折感 和不被认同感的驱使下,同时也是别无他法,Marshall萌生了一个念 头,他打算让自己先患上溃疡,再自行施治。1984年7月的一天,他喝 下了一瓶含有数以亿计Hp的培养液。一周之后,他开始出现恶心、 呕吐和胃部疼痛等急性胃炎症状,其后的胃镜检查证实他感染了Hp 并发生了严重的急性胃炎。幸运的是,他并未发生溃疡。在应用类似 于今天的Hp根除方案(抗生素及抑酸剂)治疗后,Marshall很快恢复了 健康。 l 终于,他的坚持和付出有了回报:美国国立卫生研究院(NIH)于1994年 批准抗生素作为消化性溃疡病的标准治疗药物,他也因此获得了许多 荣誉,包括具有至高权威的诺贝尔医学奖。当然,数以亿计的溃疡病 患者也因此重获健康,这才是最令他感到欣慰的。 今天,Marshall终于苦尽甘来, 但当年的情景怎样？ 他以前的同事，美国胃肠病学家Dye回忆： 1.没有人愿意到Marshall手下工作,其中也包括Dye 。