病理生理学15-肝功能不全.ppt

第十五章 肝功能不全 (hepatic insufficiency) 概念: 各种致肝损伤因素使肝细胞（肝实质细胞和枯否细胞 ）发生严重损害，使其代谢、分泌、解毒与免疫功能发生 严重障碍，机体出现黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍 、脑病等一系列临床综合症。 其晚期阶段称为肝功能衰竭，临床主要表现为肝性 脑病和肝肾综合征。 一、分类及病因 根据病情经过可分为：急性肝功能不全 慢性肝功能不全 二、肝功能不全的临床表现及发生机制 （一）物质与能量代谢障碍 肝内糖原储备锐减 1.低血糖症 葡萄糖-6-磷酸酶受到破坏 胰岛素灭活减低 2.低白蛋白血症： 合成减少 3.低钾血症 ADS 4.低钠血症 病情危重的表现 ADH 5.能量代谢障碍 AKBR （二）黄疸 1.高胆红素血症 2.肝细胞内胆汁淤积症 肝内胆汁淤积是肝细胞内胆汁分泌器严重结构和功能障 碍的结果。 对机体的影响：胆盐可激惹小胆管增生和炎症反应而 引起纤维化，进而发生肝硬化； 肠内胆汁缺乏，维生素K吸收障碍，出现出血倾向； 肠内胆汁缺乏，促进肠源性内毒素血症的形成； 血内胆盐积聚，动脉血压降低和心动过缓； 神经系统抑制症状。 （三）出血和出血倾向 主要表现： 凝血因子合成减少； 凝血因子消耗增多； 循环中抗凝血物质增多; 如类肝素样物质、FDP 易发生原发性纤维蛋白溶解； 血小板量与功能异常。 （四）免疫功能障碍 继发感染与肠源性内毒素血症 细菌感染与菌血症 Kupffer.C功能受损 补体缺乏 纤维连接蛋白减少 肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia) 原因机制： 通过肝窦的血流减少 Kupffer.C功能受抑 内毒素从结肠漏出过多 内毒素吸收过多 激活Kupffer.C释放细胞因子、炎症介质并激活补 体、趋化中性粒细胞聚集 使自由基生成 、肝细胞表面表达ICAM-1、微循环障碍加重、引 起过度的炎症反应等 进一步使肝损伤 纤维连接蛋白（fibronectin, Fn)：主要是指一组在结 构上类似、免疫原性相同的糖蛋白。它主要存在于人和动 物细胞表面细胞外基质和血浆中，一般认为它是一种免疫 调理素，也是连接细胞和细胞外纤维和基质的一种介质。 目前认为， Fn是与IgG和C3不同的第三种免疫调理素。 它作为一种趋化因子和调理生物活性因子起着趋化、吸附 炎症细胞、结缔组织细胞的作用，同时它还参与细胞外基 质中网状支架的形成，促进创伤的愈合。 （五）肝性脑病 （六）肝肾综合征 （七）肝性腹水 1.门脉高压 2.血浆胶体渗透压下降 局部因素 3.淋巴循环障碍 4.肾小球滤过率下降 5.醛固酮过多 6.排钠激素活力减低 全身因素 7.肠源性内毒素血症 三、肝性脑病（ hepatic encephalopathy ） （一）概念 继发于严重肝病的神经精神综合症。 （二）发病机制 1.氨中毒(ammonia intoxication)学说 内容：在严重肝病时，机体内氨生成过多而肝脏对氨的 清除能力下降，致使血氨水平显著升高，高浓度的氨通过 血脑屏障进入脑组织，引起脑功能障碍。 1）血氨水平增高的原因 氨清除不足 原因机制：鸟氨酸循环障碍 所需底物缺失 肝功能障碍能量代谢障碍 鸟氨酸循环障碍 肝内酶系统受损 尿素 血氨 肝内外侧枝循环 氨不经过肝脏体循环血氨 门体分流 氨产生过多 原因机制：肠腔产氨 肝功能 肝硬化 门脉高压肠粘膜淤血、水肿 胆汁分泌抑制肠道细菌功能，促进 肠蠕动 食物蛋白消化吸收排空障碍细菌丛生氨产生 肝硬化伴有消化道出血 肝硬化合并尿毒症尿素弥散入肠腔 肠腔中氨的吸收情况取决于肠腔中PH 肾产氨 肝功能障碍伴有继发性碱中毒 肌肉产氨 病人烦躁不安、肌肉抽搐 1.鸟氨酸循环障碍 琥珀酰 精氨酸 精氨酸 鸟氨酸 瓜氨酸 酶 氨+CO2 氨甲酰 磷酸盐 尿素 肝严重受损，底物 , ATP , 酶活性 2.门-体分流 氨绕过肝脏 血氨清除减少 （reduction in absorption of ammonia) proteinNH3 NH3urea NormalNormal metabolism metabolism Liver Liver failurefailure 肝衰竭肝衰竭 proteinNH3 NH3urea Blood NH3 Liver Liver failurefailure 肝衰竭肝衰竭 proteinNH3 NH3urea 血 NH3 Shunting Shunting CirculationCirculation 门门- - 体分流体分流 Liver Liver failurefailure 肝衰竭肝衰竭 proteinNH3 NH3urea Blood NH3 Shunting Shunting CirculationCirculation 门门- - 体分流体分流 NH3 2） 氨对脑组织的毒性作用 1. 1.干扰脑能量代谢干扰脑能量代谢(disturbing energy metabolism)(disturbing energy metabolism) NADH NAD NH3 NH3 -酮戊二 酸 谷氨酸 谷氨酰胺 ATP （2）NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻；ATP产生 （3）ATP消耗过多。 （1）进入三羧酸循环的-酮戊二酸 ，ATP产生 草酰乙酸 琥珀酸柠檬酸 -酮戊二酸 谷氨酸谷氨酰胺 NH3 ATP NADH NAD NH3 丙酮酸乙酰辅酶A 乙酰胆碱 胆碱 NH3 -氨基丁酸 NH3 2. 2.干扰脑内神经递质干扰脑内神经递质神经介质成分改变神经介质成分改变 在昏迷的早期，兴奋性递质的减少是关键，在昏迷后期 脑能量代谢障碍减弱才起作用。 另外，氨中毒时GABA含量是先减少后增多的。因为在肝 性脑病初期，氨在脑组织解毒过程中消耗大量谷氨酸，致 使GABA生成减少，因而出现躁动、精神错乱、抽搐等神 经精神症状；到肝性脑病晚期，由于氨抑制GABA转化为 琥珀酸半醛的转氨酶，致使GABA在脑组织中蓄积，因而 出现脑功能的抑制。 脱羧酶 早期： 谷氨酸 GABA 转氨酶 晚期： GABA 琥珀酸半醛 （-） NH3 3.干扰神经细胞膜离子转运(disturbing membrane ion transport) 有人提出氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性 ，影响复极后期膜的离子转运，使膜电位变化和 兴奋性异常。 氨与钾离子有竞争作用，影响在神经细胞膜内 外的正常分布，从而干扰神经的传导活动。 细胞 Na+-K+- ATP酶 Na+ Na+ K+ K+ NH3 2.假性神经递质学说 内容：肝性脑病的发生是由于正常神经递质合成减少或 假性神经递质在突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传 递发生障碍，从而引起细胞功能紊乱，最后导致昏迷。 1）网状结构与意识 意识的维持是脑干-间脑-大脑皮层之间功能相互联系的 结果，其中脑干网状结构中上行激动系统具有极其重要的 作用。上行激动系统能够激动整个大脑皮层的活动，维持 其兴奋性，使机体处于醒觉状态。 2）假性神经递质false neurotransmitter FNT与 肝昏迷 假性神经递质苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结 构与真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺的化学结构相似 ，但其传递信息的生理功能却远低于去甲肾上腺素，故称 之为FNT。 HO HO CHOHCH2NH2 CHOHCH2NH2 HO CHOHCH2NH2HO HO CHCH2NH2 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 noradrenalinenoradrenaline 多巴胺多巴胺 dopaminedopamine 苯乙醇胺苯乙醇胺 phenylethanolaminephenylethanolamine 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺 octopamineoctopamine 正常：食物中的芳香族AA 肠道细菌脱羧酶 苯乙胺、酪胺 门V 肝 单胺氧化酶 解毒清除 肝损：食物腐败 产苯乙胺、酪胺 肝解毒功能 绕过肝脏 体循 门-体分流 环中苯乙胺、酪胺入脑 非特异性-羟化酶 苯乙醇胺、 羟苯乙醇胺（FNT）取代DA、NA 3）正常神经递质合成减少和肝性脑病 正常：酪氨酸 酪氨酸羟化酶 多巴 脱羧酶 DA 羟化酶 NA 苯丙氨酸 脱羧酶 苯乙胺 -羟化酶 苯乙醇胺 酪胺 -羟化酶 羟苯乙醇胺 脱羧酶 gutgut liverliver brainbrain Normal metabolism 酪胺 苯乙胺 Tyramine phenylethylamine Tyrosine phenylalanine 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 MAO Tyrosine tyramine phenylalanine phenylethylamine Liver Liver failurefailure Tyramine phenylethylanine Tyrasine tyramine phenylalanine phenylethylamine Liver Liver FailureFailure 肝衰竭肝衰竭 ShuntingShunting 门门- - 体分流体分流 Tyramine phenylethylamine 酪胺 苯乙胺 Tyrasine tyramine phenylalamine phenylethylamine Liver failureLiver failure 肝衰竭肝衰竭 ShuntingShunting 门门- - 体分流体分流 Octopamine phenylethanolamine 羟苯乙醇胺 苯乙醇胺 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 -羟化酶 FNT引起脑病的机制(possible mechanism leading to encephalopathy) FNTFNT replacingreplacing NNTNNT （取代）取代） DisturbingDisturbing neurotransmneurotransm issionission 神经冲动传神经冲动传 递受阻递受阻 EncEnc epheph alopalop athyathy 脑病脑病 部位？ FNT取代NNT的部位 网状结构上行激动系统 昏迷 纹状体 朴翼样震颤 3.血浆氨基酸失衡学说 (amino acid imbalance hypothesis) healthyhealthy： 支链氨基酸支链氨基酸 / / 芳香族氨基酸芳香族氨基酸=3.0 =3.0 3.53.5 branched branched aaaa / aromatic / aromatic aaaa3.03.03.53.5 （BCAA) (AAA)BCAA) (AAA) Liver failureLiver failure: : BCAA / AAABCAA / AAA0.60.61.21.2 氨基酸不平衡（氨基酸不平衡（Amino acid imbalanceAmino acid imbalance） 1） 氨基酸形式异常包括：慢性肝病恶化而发生脑病者 表现为AAA，BCAA； 急性肝功能衰竭患者除BCAA保持正常或轻度下降外， 所有氨基酸均升高。 2） 原因机制： 肝功能 胰岛素灭活 血浆胰岛素 骨骼肌、脂肪对 障碍， BCAA的摄取和分解 血浆BCAA 门体分 胰高血糖素灭活 胰岛素 流增加 血氨 胰高血糖素分泌 胰高血糖素 分解合成 蛋白质中AAA释放，而肝利用 和分解 AAA的能力 血浆AAA BCAA/AAA 通过竞争进入到脑内 的AAA FNT ，NA 、DA 苯乙胺 苯乙醇胺 脱羧 -羟 化 酪胺 羟苯乙醇胺 脱羧 -羟化 AAAAAABCAABCAA 血脑屏障 5-羟色氨酸 5-羟色胺 羟化 脱羧 多巴 多巴胺 去甲肾上腺素 苯丙aa酪aa色aa 血浆氨基酸失衡学说认为脑内的FNT不仅仅来自肠 道，当血浆中AAA水平升高，通过血脑屏障的AAA 增加，脑组织可以利用这些AAA自身合成FNT，并 抑制真性神经递质（去甲肾上腺素、多巴胺）的合 成，因此，肝昏迷发生时可能是由于FNT取代了真性 神经递质，也可能是由于脑内真性神经递质合成受 阻，或者是二者综合作用的结果，所以说血浆氨基 酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展。 3）色氨酸在肝性脑病中的作用 实验表明，在肝昏迷患者脑脊液中的氨基酸当中唯 有游离色氨酸明显高于无昏迷的肝硬化患者，且游离 色氨酸与肝昏迷的出现、严重程度及其发展呈平行关 系，可见游离色氨酸在肝性脑病发生中起着关键性作 用。 游离色氨酸的原因： BCAA的降低，因为BCAA对色氨酸入脑有明显的 竞争作用； 肝损时色氨酸分解减少和血清白蛋白的降低。 4.GABA学说 GABA是脑内最主要的一种抑制性神经递质。 正常情况下，储存于突触前神经元细胞质囊泡内，突 触前神经元兴奋时从囊泡内释放并与相应的突触后神 经元GABA-R结合，使突触后膜对CL-的通透性增大 ， CL-内流增加，神经元呈超极化状态，造成CNS功 能抑制。 由于GABA受体上存在苯二氮卓及巴比妥配位体， 而肝病患者脑组织中，苯二氮卓及巴比妥配位体数量 显著增加，提高了脑组织对于这类药物的敏感性，故 对肝性脑病患者应慎用这些镇静剂，以免诱发肝性脑 病。 GABA是最主要的抑制性神经介质。 liver failure，GABA 的机制 ： 1. Increased GABA in blood and brain 肠道来源 GABA 在肝内清除 BBB 对 GABA的通透性 increased GABA in brain 2. 脑突触后膜 GABA 受体 Cl- Cl- Cl-Cl- R 囊泡 GABA GABA作用示意图 5. 高血氨-氨基酸失衡统一学说 目前任何一种学说都不能单独完满地解释肝性脑病 的发生机制， 因而认为其是多种原因和机制共同参 与的结果，故当前研究逐步转向研究氨对脑组织氨 基酸代谢的影响，进一步阐明氨在肝性脑病发生中 起到关键而核心的作用。 1)高血氨刺激胰高血糖素的分泌； 2)氨在脑内与谷氨酸结合形成谷氨酰胺,谷氨酰胺 自脑内外逸促进AAA进入脑内；（血脑屏障中脑血 管内皮细胞上的谷氨酰胺载体与中性氨基酸系同一 功能复合体） 3)高血氨可促进GABA能神经元的传导。 综合学说 血氨增高血氨增高 胰高血糖素胰高血糖素 胰岛素胰岛素 谷氨酰胺谷氨酰胺 GABA GABA 转转 氨酶活性氨酶活性 促进促进AAAAAA 进入脑内进入脑内 氨基酸失衡氨基酸失衡 FNTFNT、5-HT5-HT 正常递质正常递质 脑内脑内GABAGABA +谷氨酸 由此看出，以上几种学说是通过氨的代谢、 转化而联系在一起的，相互依赖，互为因 果，共同促进肝昏迷的发生。另外，对于 不同类型的肝性脑病应作动态的观察与分 析，研究其发生发展规律，制定出相应的 治疗措施，这是治疗肝性脑病的关键所在。 (三)决定和影响肝性脑病发生的因素 1.神经毒质（neurotoxin）：主要是蛋白质复合物或其代 谢产物（包括氨基酸类、生物胺类与氨），比如氨、硫醇 、吲哚、酚类、FNT、5-Ht、短链脂肪酸等，可通过多种 途径干扰中枢神经系统的正常功能而发生脑病。 干扰脑的能量代谢：如氨 抑制脑细胞呼吸：如蛋AA和色AA降解产物 硫醇类 、吲哚 抑制脑细胞的Na+-K+-ATP酶活性：如硫醇、短链脂肪 酸 使神经传递功能障碍：如胺、苯乙醇胺、谷氨酰胺 对神经突触膜的直接毒性作用：如短链脂肪酸 2.诱发因素 诱因很多，如上消化道出血、摄入过量的 蛋白质、电解质和酸碱平衡紊乱、氮质血症、感染、服 用镇静剂、麻醉剂等。 诱因作用机制： 1)使神经毒质产生或提高神经毒质的毒性作用 毒质产生过多 例如肝硬化患者伴有上消化道出血 毒质之间的协同作用 如短链脂肪酸可阻碍氨的代谢 毒质与内源性代谢异常之间的协同作用 在亚急性或慢性氨中毒时，缺氧、低血容量、电解质 紊乱或酸碱平衡失调均可诱发肝病的发生。 2)血-脑脊液屏障通透性 现已证明，铵盐、硫醇、游离脂肪酸，高碳酸血症 、缺血、缺氧、碱中毒、感染、内毒素、高渗液、饮 酒、精神过度紧张等都可使血-脑屏障的通透性增加。 在肝性脑病发生前，血-脑屏障通透性已有非特异 性增强，而当脑病发生时，仅有AAA和蛋氨酸的增多 ，提示此时血-脑屏障通透性增加已有特异性。 血-脑脊液屏障通透性机制：尚不甚清楚：可能与跨 越毛细血管上皮细胞内囊泡转运增强、脑毛细血管内 皮细胞间紧密连接开放、以及与载体转运功能增强有 关。 脑屏障通透性增强诱发脑病的可能机制： 使正常情况下不能通过血脑屏障的神经毒质流入脑 内 :如：GABA 血脑屏障转运系统的活化 如脑内谷氨酰胺合成增多 ，可刺激血脑屏障的中性氨基酸载体转运系统活化。 脑水肿 3)血脑屏障对各种毒性物质的敏感性 有实验报道，肝昏迷时伴随着血清GABA水平上升的 同时，中枢神经系统中的GABA受体倍增。另外，实验 证明脑对兴奋性或抑制性氨基酸递质的敏感性取决于受 体的密度。 严重的慢性肝病患者由于脑的敏感性增高，外加的轻度 损害就可诱发脑病发生，而急性肝衰竭患者脑病发生迅 速，大脑未致敏，故脑病发生与外界因素无关，而主要 是严重肝损伤所致。 上消化道出血是HE最重要的诱发因素，为什么？ 四、肝肾综合征 （hepatorenal syndrome，HRS） （一）概念： 患者在急性或慢性肝功能衰竭的基础上发生的肾功能衰 竭称为真性肝肾综合征，亦称为肝性肾功能衰竭。 凡是同一病因使肝和肾同时受到损害的情况称之为假 性肝肾综合征。 肝性肾功能衰竭的分型：肝性功能性肾衰竭（HPS）：指 由于肝功能衰竭引起的肾脏并无明显的器质性病变的肾功 能障碍。多见于肝硬化失代偿期患者，少尿和氮质血症常 逐渐发生。 肝性器质性肾衰竭：指在肝功能衰竭的基础上发生急 性肾小管坏死，而引起的肾功能衰竭。多见于暴发性肝功 能衰竭患者，少尿和氮质血症常迅速发生。 （二）发生机制 1.肝性功能性肾衰竭（HRS）的发生机制 肝功能衰竭是肾功能衰竭发生的根本原因，肾血管痉 挛、收缩是导致肾功能衰竭的主要原因。肝功能衰竭时， 肾脏在多种血管活性因素的作用下，易发生间歇性或持续 性血管痉挛，使肾血流量减少和肾小球滤过率降低。这些 因素包括： 交感神经兴奋性增强 低血容量和内脏血流动力学改变 有效循环血量 肾素-血管紧张素系统活性增强 有效循环血量 肾灌注压 刺激近球细胞分泌肾素 RAAS（+） AT 肾入球小动脉痉挛、收缩 . 激肽系统活性 . 前列腺素合成 . 内毒素血症 直接作用、直接作用、TXATXA 2 2 . 假性神经递质生成增多 肝功能衰竭 肠道细菌生成FNT 外周神经末梢 的正常神经递质（NA）不足或被FNT取代 外周小动脉 扩张 血流重新分配 皮肤、肌肉、内脏血流量 ，肾血流量 RAAS（+） 肾皮质血流进一步 ，局部肾血流阻力 肾功能衰竭 扩张血管力量削弱 上述肝功能性肾衰竭时所发生的肾血管收缩因素可概括 为两大方面：一方面是肝功能障碍时清除毒物、灭活激素 的功能减弱；另一方面是低血容量和门脉高压引起的有效 循环血量减少，再通过交感肾上腺髓质系统和肾素血 管紧张素系统的兴奋性增强以及其他血管活性物质综合作 用而导致肾血管持续收缩，进而引起功能性肾衰。 2.肝性器质性肾衰竭 肝功能衰竭引起的器质性肾功能衰竭的主要病理变化 是急性肾小管坏死，它的确切机制尚未完全阐明，可能是 多因素作用的结果。 内毒素血症 肝衰肠道细菌大量繁殖内毒素血症机体释放血管 收缩因子肾血管痉挛，血流灌注肾小管缺血缺氧 若持续较长时间肾小管坏死。 内毒素直接损伤血管内皮细胞激活内凝系统和补体系 统引起DIC肾血管内微血栓形成肾小管坏死。 肝衰常伴有胆汁淤滞血清脂蛋白、甘油三酯和 2球蛋白含量抗纤维蛋白溶解酶的作用血浆纤 维蛋白溶解活性肾小管周围毛细血管丛和肾小球内易 形成微血栓肾小管发生缺血坏死。 .肾血流量下降 能引起肾血流量下降的各种因素均能诱发或促进肾小管 坏死，如上消化道大出血、长期利用大剂量的利尿剂、大 量放腹水和严重低蛋白血症等。 肾毒性药物亦可直接造成肾小管坏死。 虽然肝性功能性肾衰竭与肝性器质性肾衰竭在理论上有 较明显的差异，但是在临床上很难将它们明确区分。 （三）肝性肾功能衰竭对肝功能的影响 肝功能衰竭患者的血液和组织蓄积很多代谢产物，如 芳香族氨基酸、假性神经递质、氨、胆红素等，其中许 多是需要通过肾脏排除体外的。无尿或少尿则导致这些 代谢产物在体内的潴留。此外，肾功能衰竭本身还会使 机体发生一系列障碍，如代谢性酸中毒、氮质血症、水 钠潴留、高血钾等，待发展到尿毒症时还会有酚类、胍 类等毒物。因此，在肝性肾功能衰竭的情况下，上述代 谢产物将大量蓄积与体内，将使肝功能衰竭综合征进一 步加重。 1.直接或间接影响或加重肝性脑病 2.使肾功能障碍进一步加剧 五、防治原则 （一）肝性脑病 1.谨防诱因 如严格限制蛋白质摄入量以减少氨负荷，防止食管曲张 静脉的破裂出血，防止便秘，慎用麻醉、镇静药，防止感 染，纠正水、电解质与酸碱平衡紊乱。 2.纠正高血氨、防治血浆氨基酸失衡 纠正高血氨 口服新霉素，抑制肠道细菌以减少产氨 口服乳果糖 “酸透析” 应用谷氨酸、精氨酸降低血氨 氨基酸失衡的治疗 FO80：除含有全部必需氨基酸外，其中BCAA的含量较 高（占氨基酸总量的25%），AAA含量较低（2%），含 硫氨基酸仅占1.5%。主要作用：竞争血-脑脊液屏障的 中性氨基酸载体转运系统，抑制AAA进入脑组织；防止 肌肉蛋白质的分解，使氨基酸释放减少，促进苯丙氨酸的 利用。 应用左旋多巴 3.人工肝 透析：应用选择性透析的膜，如聚丙烯晴膜进行血液透 析，目的在于清除分子量为0.5-5kD的形成肝昏迷的有害 物质，如氨、游离脂肪酸、氨基酸等。 吸附：多采用活性碳吸附。 4.肝移植 （二）肝肾综合征 重点在于预防，一旦发生肾功能衰竭，治疗较为困难， 而且疗效较差。 1.预防 采取一切可行的措施改善肝功能，预防和治疗肝功能衰 竭。 积极防治