中山大学药理学综合课件》第18章 解热镇痛和抗痛风.ppt

第18章 解热镇痛抗炎药 与抗痛风药 蒋建敏 中山大学药学院药理与毒理学实验室 第一节 解热镇痛抗炎药 Antipyretic-analgesic and anti- inflammatory drugs 概述 l解热镇痛抗炎药(Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs) ：是一类具 有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、 抗风湿作用的药物。 发展过程： l1829年，Lerous从柳树皮中提取一种糖苷类解热 物质；(水解成葡萄糖和水杨醇) l(1875年，水杨酸钠第一次用于治疗风湿病、痛风 等 l1893年，Hoffman 合成乙酰水杨酸 1899年，以阿司匹林名称用于临床； 20世纪60年代，各种NSAIDs广泛进入临床. 解热镇痛抗炎药的基本作用 NSAIDs：本章所属的这些解热镇痛抗炎药 虽然化学结构不同，但有共同的作用基础 抑制前列腺素（ PG,prostaglandin) 合成，为了与肾上腺糖皮质激素类抗炎药 区别，将这类药物统称为非甾体抗炎药 (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 自膜磷脂生成的各种物质 及其作用以及抗炎药的作用部位示意图 1.抗炎作用（除苯胺类外） 实验资料： 炎症时PG的合成， 控制症状 细胞黏附分子的活性表达 (退热,炎性渗 出,消炎消肿止痛) 对症治疗。 不能根治、不能延缓病程的发展 、不能防止并发症的发生 适应证：治疗风湿性类风湿性关节炎、骨关节 炎、强直性脊柱炎等。 抑 制 n 炎症的病理表现：红、肿、热痛和功 能障碍； n致炎物质:组胺,白三烯,缓激肽、PG。 n药物作用特点 ： 控制症状，不能根治 。 2.解热作用 n体温调节中枢：下丘脑 n发热机制：病原体及其毒素刺激中性粒 细胞释放内热原（IL1(白介素 interleukin)、TNF(tumor necrosis factor） 下丘脑前部合成、释放PG体温调节 中枢调定点提高至37以上产热、 散热体温。 解热 - 抑制中枢PG合成发热者体温正常 感染 组织 损伤 炎症 疾病 中 性 粒 细 胞 内 热 原 CNSPGE2 IL- IFN TNF 体温调节中枢 产热散热 体温 COX NSAIDs 用于感冒、肿瘤、炎症、组织损伤等所致发热用于感冒、肿瘤、炎症、组织损伤等所致发热 IFN: immunoreactive fibronectin 免疫反应性纤维结合素 n解热镇痛药抑制PG合成酶（环加氧酶 ）PG合成 散热 体温调定 点恢复正常水平 。 n特点：对正常人体温无影响。 (思考题:与氯丙嗪降体温作用的区别?) 3.镇痛作用 n中度慢性钝痛（炎性）有效，而对急性 锐痛和剧痛无效； n无成瘾性；（非处方药） n不抑制呼吸； n作用部位在外周； n抑制PG合成产生作用。 n炎症疼痛机制：组织损伤或发炎释放致痛 物质（缓激肽(bradykinin)、组胺 (histamine)、5HT (5- hydroxytryptamine, serotonin)、PG）痛 觉感受器 疼痛； nPG作用：直接致痛；放大疼痛-神经调质 neuromodulator作用）； n药物抑制PG合成，提高痛阈。 镇痛作用： 部位：外周； 程度：中等 适应证：头、牙、神经、肌肉、关节、 月经等慢性钝痛 组织损 伤炎 症 缓激肽、组 胺、5-HT 痛觉感 受 器 COX-2 痛觉 NSAIDs PG 增敏 关于COX 花生四烯酸(arachidonic acid,AA)环氧合酶 （cyclooxygenase,COX）有多种同工酶， 其中对COX-1和COX-2两种同工酶研究较 深入。COX-1为结构型（constitutive）,具 有生理保护作用，主要存在于血管、胃、 肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集 、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的 调节； COX-2为诱导型(inducible)，炎症时， 细胞因子和其它炎症因子直接诱导激活 炎症部位的COX-2，产生PGG2/PGH2 ，NSAIDs的抗炎作用与抑制PGs合成 、同时也可能与抑制某些细胞黏附分子 的活性表达有关。 药物：抑制药物：抑制 COX-2COX-2越强，抗炎、镇痛效果越强，抗炎、镇痛效果 越显著。越显著。 抑制抑制 COX-1COX-1越强，消化道、肾越强，消化道、肾 等不良反应越大等不良反应越大 NSAIDs的解热镇痛抗炎作用可能与抑制COX- 2有关；而抗血栓作用及多数不良反应则 可能与抑制COX-1有关，药物对两种COX的 选择性不同。现已明确这两种COX的异构 形式基因编码不同。选择性COX-2抑制药 的研制提高了NSAIDs对胃的安全性。然而 两种COX的各种作用尚未完全阐明，COX-2 抑制药对肾脏有无毒性尚有争论。 膜磷脂 花生四烯酸 中间体 皮质 激素 LT 生理刺激 炎性刺激 NSAIDs PLA2 COX-1 COX-2 LOX PGE2PGI2 TXA2 炎症介质 LT: leukotriene 白三烯 PLA2 磷脂酶磷脂酶A2: phospholipase A2 TXA2 血栓素血栓素A2: thromboxane A2 LOX: lipoxidase 脂氧酶 COX-1 COX-2COX-1 COX-2 生成生成 固有的固有的 需经诱导需经诱导 功能功能 生理学：生理学： 生理学生理学：妊娠时妊娠时PGPG合成增加合成增加 保护胃粘摸保护胃粘摸 病理学：病理学：生成蛋白酶、生成蛋白酶、PGPG及及 调节血小板聚集调节血小板聚集(TXA(TXA 2 2 ) ) 其他致炎介质，引其他致炎介质，引 调节外周血管阻力调节外周血管阻力(PGI(PGI 2 2 ) ) 起炎症起炎症 调节肾血流量分布调节肾血流量分布(PGI, PGE)(PGI, PGE) 抑制剂：抑制剂： 选择性选择性 吲哚美辛、阿司匹林吲哚美辛、阿司匹林 塞来昔布、尼美舒利塞来昔布、尼美舒利 萘丁美酮、舒林酸萘丁美酮、舒林酸 非选择性非选择性 萘普生、氟比洛芬、双氯酚酸钠、萘丁美酮萘普生、氟比洛芬、双氯酚酸钠、萘丁美酮 COX-1 与COX-2特性的比较 COX-1COX-1低选择性低选择性 布洛芬、对乙酰氨基酚布洛芬、对乙酰氨基酚 常用解热镇痛抗炎药 化学分类化学分类 代表药物代表药物 苯胺类苯胺类 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 吡唑酮类吡唑酮类 保泰松保泰松 甲酸类甲酸类 阿司匹林阿司匹林 乙酸类乙酸类 吲哚乙酸类吲哚乙酸类 吲哚美辛吲哚美辛 茚乙酸类茚乙酸类 舒林酸舒林酸 萘乙酸类萘乙酸类 萘丁美酮萘丁美酮 邻氨苯乙酸类邻氨苯乙酸类 双氯酚酸双氯酚酸 苯乙酸类苯乙酸类 芬布芬芬布芬 丙酸类丙酸类 苯丙酸类苯丙酸类 布洛芬布洛芬 萘丙酸类萘丙酸类 萘普生萘普生 烯酸类烯酸类 苯并噻嗪类苯并噻嗪类 吡罗、美洛昔康吡罗、美洛昔康 其他其他 尼美舒利尼美舒利 有有 机机 酸酸 类类 羧羧 酸酸 类类 NSAIDs的分类 一. 水杨酸类 l水杨酸类（salicylates）是应用最早 的NSAIDs,临床使用最为广泛和持久的 为阿司匹林（aspirin）,又称乙酰水杨 酸（acetylsalicylic acid）。 阿斯匹林阿斯匹林 阿斯匹林赖氨酸盐阿斯匹林赖氨酸盐 阿司匹林 Aspirin 【药理作用和临床应用】 l 1. 解热镇痛 Aspirin具有显著的解热镇痛作 用，能使发热者的体温降低到正常，而对体 温正常者一般无影响。其镇痛作用对轻、中 度体表疼痛，尤其是炎症性疼痛有明显疗效 。临床常用于感冒发热头痛、偏头痛、牙痛 、神经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等。 2.抗风湿 Aspirin在使用最大耐受剂量（ 34g/d）下有明显的抗炎、抗风湿作用， 能使急性风湿热患者在用药后2448 h内 临床症状缓解，血沉下降，因此常作诊断 性用药和治疗；也能明显减轻风湿性关节 炎和类风湿性关节炎患者的炎症和疼痛。 3. 抗血栓形成 血小板聚集是血栓形成的重要环 节有关。血栓素A2（thromboxane A2，TXA2） 和前列环素（PGI2）诱导血小板的聚集。血小 板内存在COX-1和TXA2合成酶，能催化花生 四烯酸（arachidonic acid）形成TXA2。 Aspirin能与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸 共价结合，通过乙酰化不可逆性抑制了COX-1 的活性，干扰了TXA2的生物合成，进而使血 小板和血管内膜TXA2生成减少。因此小剂量 aspirin可用于预防和治疗心肌梗塞、冠状动脉 硬化性疾病。 血小板膜磷脂血小板膜磷脂 PLAPLA 2 2 A AA A COXCOX NSAIDsNSAIDs 大大剂量剂量 TXA2 PGI2 扩张扩张血管血管 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 收缩收缩血管血管 促进血小板聚集促进血小板聚集 NSAIDsNSAIDs 小小剂量剂量 100mg/d100mg/d COXCOX 【药动学】 吸收：口服小肠 水杨酸（蛋白结合率 80 置换作用 分布：水杨酸盐分布各组织、关节腔、脑脊 液、 胎盘 肝代谢： 1g，一级动力学，t1/2 23h 1g, 零级动力学， t1/2 1530h， 肾排泄：pH ，促进水杨酸盐排泄；iv.d 碳 酸氢钠，解毒。 【不良反应】 本药在短期应用一般解热镇痛剂量时不良 反应较少。但在应用较大剂量（抗风湿 治疗）和长期应用时，则有一定不良反 应。 1.胃肠道反应 l口服对胃黏膜有直接刺激作用，同时胃肠 黏膜存在COX-1，催化PGs形成，后者对胃 肠黏膜有保护作用。Aspirin抑制COX-1， 干扰PGs（主要为PGE2）合成，降低胃黏膜 的保护功能。抗风湿剂量aspirin可刺激延 髓催吐化学感受区兴奋而引起恶心和呕吐 。饭后服用本药可减轻胃肠道反应。 2.过敏反应 l少数患者可出现为荨麻疹和血管神经性水 肿等皮肤黏膜过敏反应。罕见过敏性休克 和“aspirin哮喘”。据研究认为哮喘的发生 与本药抑制了COX，进而抑制了PGE合成 有关，PGE对支气管平滑肌有松弛作用并 能对抗组胺所引起地支气管收缩。此外， COX的抑制使脂氧酶活性相对升高，白三 烯合成增加。白三烯是致哮喘过敏反应的 重要介质。 3.凝血障碍 l本药在一般剂量下长期使用可抑制血小 板聚集功能，使出血时间延长。大剂量 可抑制肝脏合成凝血酶原。 4.水杨酸反应 l为本药过量时出现的中毒反应，表现为头 痛、头晕、耳鸣、视力障碍、出汗、精神 恍惚、恶心、呕吐等，甚至出现惊厥和昏 迷。应静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液，加快 本药从尿中排出。 5.瑞夷综合征（Reyes syndrome） l国外报道，患病毒感染伴有发热的青少 年，服用阿司匹林后可出现肝损害合并 脑病，可致死，10岁以下病毒感染者禁 用。 二 苯胺类 苯胺类（Anilines）衍生物中，以非那西 汀（phenacetin）使用最早，但因毒性大 ，目前除少数复方制剂还应用外，均为其 活性代谢产物对乙酰氨基酚（ acetaminophen，又名扑热息痛， paracetamol）取代，acetaminophen是目 前应用量最大的解热镇痛药物之一。 对乙酰氨基酚 Acetaminophe l【药理作用及临床应用】 l Acetaminophen解热镇痛作用与 aspirin相当，但抗炎作用极弱。因此临 床仅用于解热镇痛。但acetaminophen 无明显胃肠刺激作用，对不宜使用 aspirin的头痛、发热患者，适用本药。 【药动学】 n口服易吸收，0.51 h达到最大血药浓度。在常用 临床剂量下，绝大部分药物在肝脏与葡萄糖醛酸 和硫酸结合为无活性代谢物，t1/2为24 h,小部分代 谢为对乙酰苯醌亚胺(N-acetyl-benzoquinone imine)。长期用药或过量中毒，体内谷胱甘肽被耗 竭时，此毒性中间体以共价键形式与肝、肾中重 要的酶和蛋白分子不可逆结合，引起肝细胞、肾 小管细胞坏死（cell necrosis）。 【不良反应与注意事项】 nAcetaminophen为非处方药。偶见皮肤 黏膜过敏反应。长期使用极少数患者可 致肾毒性，如肾乳头坏死和慢性间质性 肾炎等。过量误服（1015 g以上）， 可致急性中毒性肝坏死。 三. 吡唑酮类 l保泰松（phenylbutazone） l羟布宗（oxyphenbutazone） 作用特点 1.解热、镇痛作用较弱,一般不用,但对某些顽固性 发热效. 2.抗风湿作用很强,常用于风湿性类风湿性关节炎, 关节强直性脊椎炎等. 3.较大剂量可促进尿酸排泄,用于治疗急性痛风. 不良反应 较多,毒性较大,可出现胃肠道损害、水钠潴留、过 敏反应和肝、肾损害等. 1.1.吲哚衍生物及类似物吲哚衍生物及类似物 indomethacin 吲哚吲哚 美辛美辛 sulindac 舒林酸舒林酸 四. 其他有机酸类 吲哚美辛 Indomethacin lIndomethacin是很强的非选择性COX抑制 剂，抗炎、镇痛和解热作用强大。自1963 年用于临床以来，不良反应多见而且严重 ，目前临床主要用于抗炎和镇痛，如关节 炎、滑液囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎等 。对痛经也有较好疗效。对新生儿动脉导 管未闭者或早产儿，0.10.2 mg/kg静脉注 射，每12 h一次，连续3次，能促进动脉导 管闭合。 不良反应 l常用量不良反应发生率高达35%50%，约20%的 患者必须停药。以眩晕、前额痛、精神障碍等中 枢神经系统不良反应发生频率最高；厌食、恶心 、腹痛、诱发或加重胃和十二指肠溃疡等胃肠反 应次之；也可出现皮肤黏膜过敏反应、哮喘发作 、中性粒细胞和血小板减少等，但罕有再生障碍 性贫血发生。孕妇、从事危险或精细工作人员、 精神病、癫痫 、活动性胃、十二指肠溃疡患者 禁用。 舒林酸 Sulindac lSulindac为吲哚类似物，具有亚砜样结构 ，该结构在体内转变成硫醚样化合物而发 挥强大的抑制COX作用。本药t1/2 为7 h， 其活性代谢物为18 h。适应证与 indomethacin相似。因本药在吸收入血前 较少被胃肠黏膜转化成活性代谢物，故胃 肠反应发生率较低；肾毒性和中枢神经系 统不良反应发生率也低于indomethacin。 五. 丙酸类 l丙酸类衍生物（propionic acid derivatives） 为目前临床应用较广的NSAIDs。常用药物 包括萘普生（naproxen）、布洛芬（ ibuprofen）、非诺洛芬（fenoprofen）、酮 洛芬（ketoprofen）、氟比洛芬（ flurbiprofen）等 萘普生萘普生 布洛芬布洛芬 非诺洛芬非诺洛芬 氟比洛芬氟比洛芬酮洛芬 酮洛芬 【药动学】 l本类药物口服吸收迅速而完全，吸收量 较少受食物和药物影响。血浆蛋白结合 率高，主要经肝脏代谢，肾脏排泄。 【不良反应】 l少数患者有皮肤黏膜过敏、血小板减少 、头痛、头晕及视力障碍等不良反应。 【药理作用与临床应用】 l 本类药物为非选择性COX抑制剂。作用强大，抗 炎作用突出，各药除效价存在差别外，其他药理 学性质非常相似。其中naproxen的效价强度为 aspirin的20倍，ibuprofen和fenoprofen的效价强 度与aspirin相当。但胃肠反应发生率低于aspirin 。患者服用本类药物的耐受性明显优于aspirin和 吲哚类NSAIDs。临床主要用于风湿性关节炎、骨 关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎 等，也可用于痛经的治疗。 选择性COX-2抑制剂 l高度选择性的COX-2抑制剂是提供高效低毒的新 型解热镇痛抗炎药物的关键所在。近来已经合成 了多种选择性COX-2抑制剂，如美洛昔康（ meloxicam）、塞来昔布（celecoxib）和尼美舒利 （nimesulide）等，。临床用于治疗风湿性关节炎 、骨关节炎及其他炎症性疼痛。初步显示出此类 药物疗效确实、不良反应较轻而且少等优点。但 这类药物临床应用的远期疗效及不良反应有待进 一步验证。 美洛昔康 Meloxicam lMeloxicam是酸性烯醇式羰酰胺化合物。该药口服 吸收快而完全，吸收率为89%，血浆消除t1/2为20h ，经肝脏代谢，并主要由肾脏排出。其效价强度 高于indomethacin、naproxen、aspirin和双氯芬 酸（diclofenac）。临床研究证明，每日口服7.5 15 mg对风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性关 节炎、神经炎、软组织炎均有良好的抗炎镇痛作 用，而对血小板聚集功能无明显影响。长期应用 ，胃黏膜损伤及胃肠出血发生率也远低于 naproxen和diclofenac缓释片。 尼美舒利 Nimesulide lNimesu