局限期小细胞肺癌的治疗共识和争议（2008年03月山东）.ppt

局限期小细胞肺癌治疗 复旦大学附属肿瘤医院 傅小龙 2008年03月 Changing trends in the distribution of the histologic types of lung cancer: a review of 4,439 cases.(University of Texas Medical Branch ) Ann Diagn Pathol 2007 Apr;11(2):89-96 分类腺癌鳞癌大细胞小细胞 男性36.831.618.013.7 女性46.525.49.918.3 Ann Diagn Pathol 2007 11(2) 89-96 小细胞肺癌流行病学 发病率有所下降 目前占肺癌总数的15%(以往:20-25%) 局限期占小细胞肺癌的1/3 小细胞肺癌(SCLC)生物学特性： 肿瘤潜在倍增时间短，增殖细胞比例高 病情进展快，转移出现早,范围广 100例 LSCLC尸解资料 （术后一月死于手术并发症） 67% 的病人已发生亚临床远处转移 远处转移部位： 1147% 骨转移 1451% 肝转移 1415% 脑转移 中枢神经系统转移和复发常见 自然生存期短（局限期：12周，广泛期 5周） 初治者临床分期标准 分期标准： 局限和广泛期（美国退伍军人医院） 建议:加用TNM分期（ AJCC/UICC ） 局限期：病灶局限在同一侧胸部，并能被 同一个放射野安全包括。 广泛期：反之被称为广泛期 分期前的检查 1、完整病史，体检， 2、病理切片会诊， 3、胸片(选择性)， 4、胸部和上腹部CT扫描，脑增强CT或MRI扫描 ， 5、骨扫描（若有PET为选择性）， 6、电解质，肝功能（蛋白含量和LDH）、肾功能， 7、PET（选择性）， 8、吸烟状态。 年代治疗方法中位生存 期（月） 2年总 生存率 5年总生 存率 1960年代 之前 支持治疗 单纯手术 单纯放疗 3 6-7 10 0 4% 5-10% 0% 1% 3-5% 1960年代单药化疗5-1010%5% 1970年代联合化疗1220%5-10% 1980年代 联合化疗+放疗 （1次/日） 1841%15% 1990年代 联合化疗+放疗 （2次/日） 22-2546%25-30% 局限期SCLC（LSCLC）的治疗方法和疗效的改变 LSCLC的化疗 化疗是LSCLC最基本的治疗 一线化疗？ 化疗疗程数？ 19项临床III期研究（共4054例，广泛期2284 例 ） 平衡VP16应用的亚组分析（9项临床III期） BJC 2000 83(1) 8-15 材料和方法：1980-1998年间发表的有关于SCLC一线化疗 药物选择的前瞻性研究。（共36项） 分四组：不含VP16的联合化疗，用与不用DDP 1项 含Vp16组，用与不用DDP 9项 不含DDP组中用与不用VP16 17项 用与不用VP16+DDP 9项 结论： SCLC总生存疗效提高与应用VP16和或DDP有关。 Lung Cancer 30 (2000) 23 36 LSCLC常用的化疗方案及推荐的剂量和疗程 ： Lung Cancer (2004) 43, 223240 LSCLC治疗以EP为首选： EP方案有效率为80%-100% 完全缓解率为50%-70% VP16与DDP具有协同作用 VP16+DDP与放疗副作用无叠加作用 1）无粘膜毒性 2）间质性肺炎发生率低 3）血液毒性也仅为中度 VP16+Carboplatin 常用于代替EP，但两 者疗效是否存在差异尚无临床研究来说 明。(Semin Oncol 1994 Suppl6 23-30) 增加化疗药物剂量和强度的方法尚不能 常规用于临床。 取得完全或部分缓解的患者需要应用维持化疗? Sculier报道： 分析了13项已发表的前瞻性研究探讨了维持化疗的 意义（观察指标为生存率）。 1项：维持化疗有意义 5项：部分亚群有意义 1项：维持化疗反而降低患者生存率 6项：两者间无差异性。 Lung Cancer 19 (1998) 141151 取得完全或部分缓解的患者需要应用维持化疗? Bozcuk报道： 14项临床III期研究,2250例患者进入分析 维持化疗能提高患者1,2年生存率分别为9%和4% Cancer 2005 104 2650-7 考虑到维持化疗的副反应和所所能取得有效性的局限性 目前不建议维持化疗。 LSCLC的化疗 化疗是LSCLC最基本的治疗 一线化疗为EP 化疗疗程数为4-6周期 手术在LSCLC治疗中的作用 1960年代前手术是LSCLC主要治疗手段 1980年代后化放疗综合性治疗成为局限 期SCLC治疗的最基本方法 1990年代后？ 美国荣军医院的资料： LSCLC手术 T1N0，T1N1, T2N0 5年生存率 60%, 31%, 28% 所有病人均接受了化疗 对于淋巴结有转移LSCLC患者： 诱导化疗（CAV)5个疗程+放疗病情无进展者 随机 手术 无手术 结果： 两组间无显著性差异 中位生存期 15个月， 2年生存率为20% Chest 1994; 106(suppl): 320s-323s LSCLC多学科综合性治疗的疗效（国内） 中国医科院肿瘤医院： 1996年1月到2002年11月,385 例LSCLC综合性 治疗的回顾性分析： 结果：1）手术加术后放化疗组疗效显著优于非 手术参与组的疗效。 2）化疗+放疗+化疗优于化疗+放疗组的 疗效。 材料和方法： 1984-1996年 67例化疗后+手术与同期67例 化疗+非手术治疗配对比较。 结 果 ： 除N2期患者，各 T和N期患者，手 术提高了局限期 SCLC的疗效 European Journal of Cardio -thoracic Surgery 26 (2004) 183188 手术在LSCLC治疗中的作用 临床诊断为T1-2N0M0 放化疗后肿瘤残留 放化疗综合性治疗后胸腔内复发 LSCLC术后辅助治疗 手术建议进行淋巴结清扫+淋巴结转移评价 术后病理为T1-2N0： 补充术后化疗4-6个疗程 术后病理为N+： 补充术后放疗+术后化疗（4-6个疗程） LSCLC术后放疗 术后病理为N+ 手术未进行淋巴结清扫和或淋巴结转移 状况评价者 手术未进行淋巴结清扫和或淋巴结转移 状况评价者,但术前PET检查为阴性者可 以不考虑应用术后放疗 LSCLC术后治疗: 建议应用PCI LSCLC的有关放疗问题 为什么要参与？何时参与？ 放疗范围？ 放疗时间、剂量、分割？ 脑预防性照射（PCI)？ 放疗在LSCLC治疗中价值 两个Meta-analysis分析： N Engl J Med 1992 327 1618-24 J Clin Oncol 1992 10 890-95 分析了13个随机研究2000余例病人资料 应用放疗(4050Gy常规放疗)+化疗较单用化疗 者局控率提高 2530，生存率提高56， 特别对年轻患者效果更明显。 Pignon et. al. NEJM 327:1618-24, 1992 放疗何时参与LSCLC化放综合治疗中？ 放疗参与早晚对治疗可能存在的影响： 早期参与：1）降低化疗和或放疗的细胞耐受性 2）能杀灭化疗耐受细胞，降低远处转移 3）降低肿瘤细胞加速再增殖 晚期参与：1）能减少照射范围，降低治疗副反应 2）使部分病人起初无法应用局部治疗者 转变成可进行局部治疗 3）能避免化疗程中出现肿瘤进展者行放疗 放疗何时参与LSCLC化放综合治疗中？ 研究者病人数放疗参与时间年生存率 P值出处 加拿大308化疗第疗程( c)20%0.05JCO 1998 化疗第9周( C)12.8%16 2466 Aarhus199化疗第1周( S)10%0.05JCO 1997 (Danish)化疗第18周( S)10%15 3030 化疗何时参与LSCLC治疗临床III期研究 A Meta-Analysis Evaluating the Timing of Thoracic Radiation Therapy in Combined Modality Therapy for Limited-Stage Small Cell Lung Cancer 目的：对于LSCLC综合治疗，应用Meta方 法分析放疗参与早晚对治疗疗效的影响 定义：早期-首程化疗后9周内； 晚期-首程化疗后9周后 1985年起，7项临床III期研究，1524例患者 进入本研究。 JCO 2004 22(23) 4837-45 结果 结论 1 1、早期应用放疗较晚期应用为好，尤其是对近期生存、早期应用放疗较晚期应用为好，尤其是对近期生存 2 2、对超分割组或以铂类为基础化疗组的亚组分析：放疗、对超分割组或以铂类为基础化疗组的亚组分析：放疗 早期参与对疗效提高更明显。早期参与对疗效提高更明显。 The Oncologist 2004;9:665-672 初步结论： 早期放疗和同步应用以EP方案为主的化 疗将有助于提高局限期患者的生存疗效。 JCO 2006 24(7)1057-63 进入研究的资料： 结果： 结论：对于局限期小细胞肺癌放疗距离第1次化疗 时间短的患者5年生存率高。 目的：对于LDSCLC，评价放疗何时参与能提高患者生存疗效 。 材料和方法：根据Cochrane Collaboration Guidelines和世界上 所开展的比较不同放疗何时参与LDSCLC治疗随机对照研究。 化疗开始后30天内放疗参与为放疗早期参与组。 结果: 7项临床研究符合入组标准。 两组总生存两组生存疗效无显著差异性。 在低化疗剂量强度组：两组生存疗效无差异。 在含铂治疗组：早期参与组提高了2年5年生存率。、 （尤其在放疗疗程时间短于30天组） 结论：在含铂治疗组尤其放疗疗程短于30天组早期放疗组提高 了2年、5年生存疗效。 Cancer Treatment Reviews (2007) 33, 461473 放疗布野 淋巴引流区域预防性放疗？ 化疗应用后是按照化疗前还是化疗后肿 瘤体积来确定放疗范围？ 传统的布野：原发病灶外2cm 双侧肺门 胸廓入口到隆突下的纵隔 双锁骨上 野内复发 胸腔内复发 IJROBP2004 59 943-51 放射野：（按化疗后） AP/PA： 原发灶+同侧肺门+纵 隔+双锁骨上 斜野：若锁骨上无病灶不包括， 余同。 对侧肺门不预防性放疗 RTOG加速超分割治疗LSCLC临床研究 Turrisi 资料(N Eng J M 1999 340 265-71) 放疗布野：CT上所显示的肿瘤病灶 同侧肺门 双侧上纵隔（胸廓入口到隆突下区） 对侧肺门，双锁骨不行预防性放疗 放疗布野： GTV： 残存的肿瘤和累及的淋巴结（包括化疗前，后）。 CTV1: GTV+同侧肺门+3,4,7站淋巴结（右侧肺） GTV+同侧肺门+3,4,5,6,7站淋巴结（左侧肺） CTV2: GTV+同侧肺门（CTV1 44Gy完成后） 结果： 11例患者出现复发 1例出现在放射野外但在化疗前肿瘤范围内 10例出现在70Gy高剂量的体积内而不在44Gy体积内 IJROBP 2004 59 460-8 治疗方法： 化疗： 泰素 200mg/m2 卡铂 AUC 5 Vp16 100mg/d*5天 放疗： 累及野 45Gy/25次/5周 British Journal of Cancer (2006) 94, 625 630 治疗失败情况： 局部复发 6例均位于野内 远处转移 19例（13例在脑） BJC 2006 94 625 630 结果： 1） 取得CR者： 加上胸腔放疗显著降低肿瘤复发，但对生存无影响。 2）PR 或SD 按照化疗前后的肿瘤体积设野生存率无区别。 化疗前 化疗后 中位生存期 51周 46周 P=0.76 57例LSCLC治疗失败原因分析 区域性 复发 远处转 移 复发+ 转移 其它 病人数33193 百分比7%66%20%7% 注： 远处转移占绝大多数 区域性复发中70%发生在放射野内， 30%在野外 本院资料： 仅照射化疗后残留病灶和累及的淋巴结 淋巴结转移诊断标准: 短径=1cm 按照化疗前淋巴结转移区域和化疗后所显示相 应区域解剖结构来勾画靶区 化疗达到完全缓解仍建议放疗参与,布野为化疗 前的区域和化疗后所显示该区域的解剖结构 LSCLC治疗中放疗方法改进： 必要性 1) 常规放疗45-50Gy后仍有半数以上患者出现复发 ) 疗程缩短的必要性 ) 分割剂量需降低：肿瘤杀灭效应未降低 可保护正常肺组织 4）提高放疗物理总剂量 目前认为：SCLC是加速超分割治疗的良好肿瘤模型 RTOG加速超分割治疗LSCLC临床研究 Turrisi 资料(N Eng J M 1999 340 265-71) 治疗方案： 化疗: EP（Vp16 120mg/m2 D1-3,DDP 60mg/m2 D1)4周期 胸部放疗：次日，1.5Gy/次，45Gy30次/3周 1次/日，1.8Gy/次，45Gy/25次/5周 放疗在第一周期化疗应用时同步应用 脑预防性放疗（PCI): 化放疗综合性治疗后取得CR者，予 PCI，25Gy/10次 381例可评价疗效： 年生存率: 加速组(196例)26%; 常规组(185例)16% P=0.04 分段超分割治疗疗效报道（ IJROBP 2004 59 943-51） 310例经诱导化疗后261例无进展被随机分为分段超分割（ 130例）和常规分割放疗组（131例） 结果： IJROBP 2004 59 460-8 IJROBP 2004 59 460-8 LSCLC正在从事的剂量学研究 LSCLC脑预防性照射问题 1）脑转移亚临床灶存在可能性高： 待确诊时，10-20%已存在脑转移 2）局限性SCLC疗效提高长期生存后脑转移提高： 50能获得CR，5年生存率为20左右， 长期生存者50%出现脑转移。 3）脑转移严重影响患者生存和生存质量 出现脑转移既使采用治疗，中位生存期：1.5-4.5月 脑转移常伴有严重症状而需要住院治疗。 本院57例LSCLC治疗失败的原因 区域性复发远处转移 复发+转移其它 病人数33193 百分比7%66%20%7% 注： 远处转移占绝大多数（86%） 远处转移中脑转移占70% 脑转移中76%不伴有其它部位转移 主张应用PCI的理由： 1) PCI能降低脑转移率 2) PCI能提高生存率为1015，目前的临床III期研 究的样本不足以发现如此大的差异。 3) PCI后脑会有放射后期放射损伤，但可通过改变时 间剂量分割来降低。 反对应用PCI的理由： 1) 在大样本的尸检材料中： 单纯脑部复发仅占3%。 2) PCI有后期放射副作用。 3) 在目前能得到的临床III期研究中未见生存疗效提高。 4) 是否存在血脑屏障有争论。 Gregor 314例 LSCLC 随机分为PCI和无PCI两组 40%的PCI病人接受了30Gy/10次 其余的从8Gy/次到36Gy/18次不等 2年随访 PCI组脑转移率29%，对照组52% (p=0.0002) 36Gy/18次的病人脑转移率减少尤为明显 对接受和未接受PCI的病人进行神经精神测 试,未发现治疗引起的神经和精神损害 Eur J Cancer 1997;33:17528. 中枢神经系统影像学异常增多 没有发现明显中枢神经系统功能异常 Ann Oncol 2002 13:74854 法国两项同时进行的临床试验(PCI185和PCI88) 505例SCLC 化疗后肿瘤全消病人 随机分组到PCI和无PCI(对照) PCI：24Gy/8次 脑转移 单一脑转移 2年生存率 PCI 40% 39% 31% 无PCI 59% 57% 27% p0.001 p0.0001 p=0.01 Meta分析 包括了7项临床随机对照试验,987例 PCI使死亡率降低了16% 3年生存率由15%提高到21% 倾向 1.不建议对所有LSCLC病人均作PCI 2.化疗和放疗后达到肿瘤全消,建议作PCI 放疗剂量为25Gy/10次,2周 NEJM 1999 341(7) 476-84 PCI的时间（回顾性分析） Lee等： 诱导化疗5-6个疗程行PCI的脑转移率显著高于诱导 化疗2-3个疗程后。 Suwinski等：若PCI开始在诱导化疗后60天以上进行 在剂量效应曲线上阈值增加20Gy Lee et al: IJROBP 1987 13 697-704 Suwinski et al: IJROBP 1998 40 797-806 PCI最佳开始时间 诱导化放疗综合性治疗后 评价治疗反应性 取得CR或显著PR（诱导化疗后6个月内） PCI 使用依据 （Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001 50 309-16) 近期完成的六项临床随机研究 （经治疗后取得CR患者） 六项中有四项结果显示： PCI提高了无瘤生存率和总生存率 PCI 治疗的共识 对经治疗后取得CR成人患者，建议应用PCI。 PCI方法： 25-36Gy, 1.8-2.0Gy/次，或与之等效 生物剂量。 常用剂量：30Gy/15次，36Gy/18次，25Gy/10次 PCI开始最佳时间尚未确定，多倾向于在化疗结束 后尽可能早进行。 短期随访资料显示：PCI不会产生显著的神经系统 后遗症。 短期随访资料显示PCI不会影响患者生活质量，但 对长期生存患者是否会有影响有待进一步观察。 广泛期SCLC的 PCI 结论： PCI降低了脑转移率延长了患者无病生存期 目的：观察对化疗有效患者脑 预防性放疗价值（III期） 材料和方法： 4-6个疗程化疗有效者 末次化疗与脑预防性照射随机 分组时间短于5周。 放疗方法： 20Gy/5-8次 24Gy/12次，25Gy/10次，30Gy/10-12次 NEJM 2007 357 664-72 NCCN SCLC Guidelines 2008版 修订处 分期检查中