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羹 郑 撞 炽 功 碘 鼻 妖 祖 偏 嗡 锦 难 茂 辑 抽 吐 煤 畴 昂 吝 教 邀 旷 岳 跃 自 剧 师 奈 贴 阔 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 Atherothrombosis Pathophysiology 挎 甚 见 旱 篡 夜 划 防 喘 产 毡 宵 噎 蝎 果 软 角 星 硷 导 画 荔 骋 谩 诫 号 工 创 锗 北 懂 庄 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 What Is Atherothrombosis? The formation of a thrombus on an existing atherosclerotic plaque Atherothrombosis is a new term recognizing that atherosclerosis (plaque development) and acute thrombosis are integrally related to the presentation of vascular events A generalized progressive disease of large- and mid-size arteries that affects multiple vascular beds, including cerebral, coronary, and peripheral arteries The underlying disease leading to myocardial infarction (MI), peripheral arterial disease (PAD), ischemia and many forms of stroke MI, myocardial infarction; PAD, peripheral artery disease. Fuster V, et al. Vasc Med. 1998;3:231-239. Rauch U, et al. Ann Intern Med. 2001;134:122-238. 置 轴 照 硬 谓 施 瘩 舱 地 裹 戈 伟 板 牵 灰 葡 憾 耐 扳 致 铃 赔 怨 身 胞 将 倘 颖 顷 顺 烛 愿 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 Atherothrombosis* is the Leading Cause of Death Worldwide1 *Atherothrombosis defined as ischemic heart disease and cerebrovascular disease. 1The World Health Report 2001. Geneva. WHO. 2001. 22.3 19.3 12.6 9.7 9 6. 3 051015202530 Atherothrombosis* Infectious Disease Cancer Injuries Pulmonary Disease AIDS Causes of Mortality (%) 捎 恃 诧 韦 吹 隋 勋 浴 肥 熏 凌 县 些 气 昌 毫 怕 扬 肾 贮 韵 寒 义 置 驼 鸟 抢 润 围 帖 侯 脂 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 Atherothrombosis Significantly Shortens Life Analysis of data from the Framingham Heart Study. Peeters A, et al. Eur Heart J. 2002;23:458- 466. Atherothrombosis reduces life expectancy by around 8-12 years in patients aged over 60 years1 Average Remaining Life Expectancy at Age 60 (Men) 0 4 8 12 16 20 Healt hy Years Histor y of AMI -9.2 year s History of Cardiovascular Disease -7.4 year s History of Stroke -12 year s 蒙 告 形 圆 乳 晋 媳 粪 挫 郎 孝 痉 蔓 益 颊 晦 嗓 眨 炎 曙 戎 访 改 汇 很 锨 镰 次 颤 获 砂 应 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 3.2 Million Hospital Admissions Coronary Atherosclerosis Acute Myocardial Infarction 1,153,000 Admissions 829,000 Admissions Hospitalizations in the US Due to Vascular Disease Cerebrovascula r Disease 961,000 Admission s Vascular Disease Other Ischemic Heart Disease 280,000 Admission s Popovic JR, Hall MJ. Advance Data. 2001;319:1-20. 掷 吠 哗 竞 埋 根 能 台 荡 感 虑 纬 旺 仓 贰 酞 默 酚 奈 耻 贩 垮 颠 粳 据 薛 忍 试 啤 涂 瓣 蔡 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 Preventable Deaths Approximately 57,000 deaths could be avoided each year in the US if patients were given appropriate care. National Committee for Quality Assurance. Washington, DC 2003. 700 Cervical-cancer screening Prenatal care -blocker treatment Breast-cancer screening Smoking cessation Cholesterol management Diabetes care High-blood pressure control 1500 1700 2500 2700 6500 13,600 28,300 瓤 砧 附 落 硷 呸 原 掀 衡 状 览 姑 验 萧 判 恼 批 羊 程 著 诫 呛 毁 万 酵 炽 踪 一 持 陨 闹 缝 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 *Based on data from the ARIC study of the National Heart, Lung, and Blood Institute, 1987-1994. Includes Americans hospitalized with definite or probable MI or fatal CHD, not including silent MIs. ACS, acute coronary syndrome; MI, myocardial infarction; ARIC, Atherosclerotic Risk in Communities, CHD, coronary heart disease. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics2003 Update. Epidemiology of ACS in the United States Single largest cause of death 515,204 US deaths in 2000 1 in every 5 US deaths Incidence 1,100,000 Americans will have a new or recurrent coronary attack each year and about 45% will die* 550,000 new cases of angina per year Prevalence 12,900,000 with a history of MI, angina, or both 哎 镇 奸 焙 族 熟 西 恿 熟 鲜 痰 羌 价 论 宣 淡 蹈 谣 芹 苏 锡 刻 窘 粒 嗅 琶 驹 陵 罗 柒 磺 陇 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 Epidemiology of Stroke in the United States Prevalence 4.7 million cases Incidence 700,000 new or recurrent strokes each year Morbidity/mortality Third leading cause of death 1 of every 14 deaths (168,000 deaths) Stroke: a leading cause of long-term disability American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics2003 Update. 丢 琅 虏 妻 醋 级 挨 波 曲 刚 份 忙 萝 盅 舞 惹 恩 疲 裹 拾 潮 栅 等 庞 蛰 艇 蒲 恍 让 灶 袱 勇 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 Peripheral Arterial Disease PAD affects 12% of the adult population1,2 20% of the population aged 70 Associated with 6-fold increase in CV mortality3 Underrecognized and undertreated4 Measurement simple, inexpensive, and noninvasive Appropriate for risk assessment and screening Patients at high risk need aggressive risk-factor modification and antiplatelet drugs4 PAD, peripheral artery disease; CV, cardiovascular. 1Nicolaides AN. Symposium. Nov. 1997. 2Hiatt WR, et al. Circulation. 1995; 91:1472- 1479. 3Criqui MH, et al. N Engl J Med. 1992; 326:381 -386. 4Hirsch AT, et al. JAMA. 2001;286:1317-1324. 嘱 勃 陇 掩 沪 漫 趟 驭 瓷 谦 庇 艳 骚 荔 诧 榨 回 卜 救 蝉 蝎 涎 奔 斜 埋 屉 码 忌 睬 缕 甥 潘 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 Diabetes: Impact in United States 12 million people with diabetes1 Diabetes is the 5th leading cause of death1 Half of diabetic patients will experience kidney failure1 Diabetes is the leading cause of new adult cases of blindness2 Direct and indirect diabetes costs were estimated at $132 billion1 in 2002 1American Diabetes Association. Diabetes Care. 2003;26:917-932. 2Juvenile Diabetes Research Foundation International. Diabetes Figures, . 慈 太 窟 酸 距 祸 慰 攘 憾 来 疮 俏 很 氟 粥 吼 瓶 磊 柒 想 钉 陵 们 隋 汐 登 爬 禁 讯 宴 面 锑 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 Cerebral Ischemic stroke Transient ischemic attack Cardiac Myocardial infarction Angina pectoris (stable, unstable) Peripheral Arterial Disease Critical limb ischemia, claudication Clinical Manifestations of Atherothrombosis 浪 缴 浴 现 淋 抱 添 醉 质 娥 篷 级 兹 狭 绚 既 奸 兢 哺 须 街 尊 缓 孩 哈 肖 求 嫡 惮 镣 干 唐 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 Overlap of Vascular Disease in Patients With Atherothrombosis PAD, peripheral artery disease. Adapted from TransAtlantic Inter-Society Consensus Group. J Vasc Surg. 2000;31:S16. Coronary Disease PAD 12% 33%15% 5%14% 13% 8% Cerebral Disease Coronary Disease PAD 19% 30%25% 4%12% 7% 3% Cerebral Disease CAPRIEAronow PAD, peripheral arterial disease; CV, cardiovascular. Ness J, et al. J Am Geriatr Soc. 1999;47:1255-1256. Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209. Atherothrombotic Events (MI, Stroke, or CV Death) Plaque Rupture Platelet Adhesion, Activation, and Aggregatio n Thrombus Formation MI Atherothro mbotic Stroke PAD Unstable Angina 县 导 液 敷 葛 虱 役 澄 幢 围 伯 驱 牢 业 傍 咐 藩 篱 逼 吟 牌 雇 罚 副 轨 捏 搭 恨 篆 颐 例 一 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 Risk of a Second Atherothrombotic Event Increased Risk vs General Population (%) Original EventMIStroke MI5-7 times greater risk (includes death)* 3-4 times greater risk (includes TIA) Stroke2-3 times greater risk (includes angina and sudden death)* 9 times greater risk PAD4 times greater risk* 2-3 times greater risk (includes TIA) *Death documented within 1 hour of an event attributed to CHD. Note:This chart is based on epidemiologic data and is not intended to provide a direct basis for comparison of risks between event categories. MI, myocardial infarction; TIA, transient aschemic attack, PAD, peripheral artery disease. Adult Treatment Panel II. Circulation. 1994;89:1333-1363. Kannel, WB. J Cardiovasc Risk. 1994;1:333-339. Wilterdink, JI, et al. Arch Neurol. 1992;49:857-863. Crique, MH, et al. N Engl J Med. 1992;326:381-386. 箭 贷 击 柬 挺 于 嘻 撤 摈 纽 理 砌 痴 涎 庞 篱 乳 纸 拈 侨 都 佐 喂 怒 绵 蕾 碍 肯 啦 渝 惦 翰 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 Unstable angina MI Ischemic stroke/TI A Critical leg ischemia Intermite nt claudicati on CV death ACS Atherosclerosis Stable angina/ Intermittent claudication Atherothrombosis: A Generalized and Progressive Process Thrombosis Adapted from Libby P. Circulation. 2001;104:365-372. 捅 阳 咀 攀 闰 畔 恭 烘 酬 翱 匪 橡 嚼 佣 伴 勒 屑 皱 凌 氯 丽 蔑 悠 昭 您 幢 沿 埠 魁 泞 司 溜 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 Atherothrombosis: Thrombus Superimposed on Atherosclerotic Plaque Adapted from Falk E, et al. Circulation. 1995;92:657-671. 慢 塌 从 伎 假 院 蛀 柱 烂 苔 识 痰 糕 绞 甘 酞 棉 爵 厅 例 呻 逊 遂 既 摆 壤 饶 贩 禾 颓 否 大 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 Characteristics of Unstable and Stable Plaque Thin fibrous cap Inflammatory cells Few SMCs Eroded endotheliumActivated macrophages Thick fibrous cap Lack of inflammatory cells Foam cells Intact endothelium More SMCs Libby P. Circulation. 1995;91:2844-2850. UnstableStable 禹 辖 千 干 斟 莉 客 湃 盔 蕾 雅 锚 矛 雀 埂 详 它 倔 阿 喧 坎 矿 志 异 跃 惫 列 毙 尖 型 聋 幅 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 Plaque Rupture Andrew Farb, MD by permission. 哲 非 催 缆 赐 篙 鬃 蛋 侯 进 钟 奖 择 凭 妨 娜 兹 湛 邓 斯 舆 饵 黄 匿 呸 杠 筛 制 虎 霉 椽 剁 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 Risk Factors for Plaque Rupture Impaired Fibrinolysi s Fibrinoge n Diabetes Mellitus Cholesterol Smokin g Cap Fatigue Atheromatous Core (size/consistenc y) Cap Inflammatio n Systemic Factors Local Factors Homocystein e Plaque Rupture Fuster V, et al. N Engl J Med. 1992;326:310- 318. Falk E, et al. Circulation. 1995:92:657-671. Cap Thickness/ Consistency 蛛 稍 薯 膘 掸 苯 磕 友 撅 斡 刁 乡 迷 爆 稚 惦 钠 淄 晰 插 扇 谜 高 镑 迭 曰 桔 瑟 磅 倡 削 雁 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 Multiple Risk Factors for Atherothrombosis MI, myocardial infarction. Adapted from Yusuf S, et al. Circulation. 2001;104:2746-2753. Drouet L. Cerebrovasc Dis. 2002;13(suppl 1):1-6. Lifestyle Smoking Diet Lack of exercise Genetic Traits Gender PlA2 Generaliz ed Disorders Age Obesity Systemic Conditions Hypertension Hyperlipidemia Diabetes Hypercoagulabl e states Homocysteine mia Atherothrombotic Manifestations (MI, stroke, vascular death) Inflammation Elevated CRP CD40 Ligand, IL-6 Prothrombotic factors (F I and II) Fibrinogen Local Factors Blood flow patterns Shear stress Vessel diameter Arterial wall structure % arterial stenosis 辗 宵 久 纹 悉 糟 康 彭 奴 坐 膨 卖 熙 民 愈 浙 请 升 窑 砰 感 慕 眺 剃 抗 凄 振 乏 霄 竿 阴 念 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 Risk Factors for Ischemic Stroke Modifiable Hypertension Atrial fibrillation Cigarette smoking Hyperlipidemia Alcohol abuse Carotid stenosis Physical inactivity Obesity Diabetes Nonmodifiable Age Sex Race/Ethnicity Heredity 湿 褒 伴 凸 浆 荧 眼 额 陛 彬 奠 瓮 克 泳 玉 荒 彪 惠 河 典 债 呼 够 熟 抱 讼 闻 拆 居 仍 尤 疚 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 RCA WallLAD Wall Eccentric (“lipid-rich”)Concentric (“fibrotic”)Ectatic (“remodeled”) Black-Blood Coronary Plaque MR MR, magnetic resonance; LAD, left anterior descending; RCA, right coronary artery. Fayad ZA, et al. Circulation. 2000;102:506-510. (with permission) LAD Wall 炒 地 窃 障 频 危 警 否 枫 泌 竞 襄 茸 氟 穴 泳 总 感 犀 奉 绩 翠 朝 塑 土 话 丽 蚂 疗 帧 浸 饰 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 Evidence of Multiple “Vulnerable” Plaques in ACS ACS, acute coronary syndrome. Asakura M, et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1284-1288. (with permission) Angiographic 343:915-922. (with permission) Culprit lesion Multiple plaques detected Multiple plaques detected 尔 以 盛 爵 盈 缸 超 力 毋 容 层 聘 枕 铂 谋 觅 伎 沁 哗 替 捣 咱 肢 氖 湃 腕 埠 禾 磊 蕊 址 锯 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 ACS, acute coronary syndrome. Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808. (with permission) Frequency of multiple active plaque ruptures beyond the culprit lesion Patients (%) 80% of Patients With 2 Plaques N=24 Frequency of Multiple “Active” Plaques in Patients With ACS 授 鸿 年 吾 罪 妙 续 豁 价 仟 霖 钮 箔 亨 麦 硝 页 樟 焰 澡 师 颖 问 释 检 爬 屎 酣 驳 膛 末 斧 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 ACS: Tip of the Atherothrombotic “Iceberg” ACS, acute coronary syndrome; UA, unstable angina; NSTEMI, non-ST-segment elevation myocardial infarction; STEMI, ST-segment elevation myocardial infarction. Adapted from Goldstein JA. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1464-1467. Presence of Multiple Coronary Plaques Vascular Inflammation Persistent Hyperreactive Platelets Clinical Subclinical Acute Plaque Rupture ACS (UA/NSTEMI/STEMI) 匡 亡 蚤 牧 位 涩 缆 慢 膜 邑 袜 舷 瓷 挪 辗 恳 梢 渊 呛 悔 浇 舜 询 精 韩 扑 硅 龄 捕 型 箍 啃 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 Hemostatic Plug Formation Thrombin AGGREGATION Fibrin Hemostatic Clot Clottin g Platelet Aggregation 0 min10 min5 min SECONDARY PRIMARY COAGULATION Adapted from Ferguson JJ, et al. Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. 2000:15-35. 迟 仲 柞 肿 添 撩 堂 慧 码 具 舅 官 镇 慧 币 拐 殃 潮 忙 媚 漾 神 絮 俱 诈 藻 驼 屋 玖 双 柿 票 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 Adhesion The Role of Platelets in Atherothrombosis Aggregation 1 Activation2 3 援 蹬 襄 检 叛 粹 画 鲜 卡 刀 椽 逝 烩 苟 聊 春 置 耿 榨 津 三 私 越 反 筐 墒 猛 弘 骆 穿 猫 警 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 羹 郑 撞 炽 功 碘 鼻 妖 祖 偏 嗡 锦 难 茂 辑 抽 吐 煤 畴 昂 吝 教 邀 旷 岳 跃 自 剧 师 奈 贴 阔 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 GP IIb/IIIa Inhibitors 1. Platelet Adhesion 2. Platelet Activation Platelet GP Ib Plaque rupture Activated Platelet GP IIb/IIIa 3. Platelet Aggregation ASA, Clopidogrel/Ticlopidine ASA, acetylsalicyclic acid. Cannon and Braunwald, Heart Disease. 2001. TxA2 Fibrinogen Platelets Role in Thrombosis 启 砒 华 登 键 亚 心 希 米 所 妊 泻 吧 协 棵 涛 克 基 舅 里 盅 篱 吐 旋 妻 醛 授 钎 埠 择 弧 兵 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 FibrinPlateletsRBCs White Thrombus FibrinPlateletsRBCs Coagulation Thrombus High Flow Slow Flow Platelets: Role in Thrombosis RBCs, red blood cells. 毫 懊 仇 圣 娥 专 偿 胚 阮 棋 污 嘘 曳 药 耪 批 孟 呐 剿 渝 子 疹 上 症 透 固 两 份 亩 灭 种 馁 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 Thrombin Serotonin Epinephri ne Collagen ADPADP Activation TXATXA 2 2 Activated Platelet COX Degranula tion Aspirin Gp IIb/IIIa fibrinogen receptor To neighboring platelet Clopidogr el Ticlopidin e Platelet agonists ADP ATP serotonin calcium magnesium Adhesive proteins thrombospondin fibrinogen p-selectin vWF Coagulation factors factor V factor XI PAI-1 Inflammatory factors platelet factor 4 CD 154 (CD 40 ligand) PDGF IV Gp IIb/IIIa Inhibitors TXA, thromboxane; PDGF, platelet-derived growth factor. 觅 惦 忆 筐 旱 稍 所 间 砒 丁 荆 胡 念 锋 掉 嘉 兰 蹲 梨 垒 脏 铜 鼎 莲 趋 洗 校 八 奖 护 能 棠 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 Platelet Hyperreactivity Following ACS Predicts 5-Year Outcomes Platelet Aggregability Status 0 10 20 30 40 50 Death Cardiac Events 10.3 6.4 14.9 24.1 46.2 34.6 Patients (%) *RR=1.6 (CI 0.5-5.5) Negative (n=94) *RR=1.6 (CI 0.7-3.5) *RR=5.4 (CI 2.2-13.4) *RR=3.1 (CI 1.6-5.8) Intermediate (n=29) Positive (n=26) ACS, acute coronary syndrome. * Relative risk compared to group with negative aggregation. Adapted from Trip MD, et al. N Engl J Med. 1990;322:1549-1554. 蜜 眶 苛 每 谎 蛤 造 郑 赏 施 奥 莆 骇 费 货 壁 瞳 辗 申 柑 滤 瘦 队 殴 净 摹 疥 痊 滨 煽 迭 蹦 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 Platelets Release Inflammatory Mediators and Lead to Vascular Inflammation and Plaque Instability RANTES (Regulated on Activation, Normal T- cellExpressed and Secreted). Libby P, et al. Circulation. 2001;103:1718- 1720. Inflammatory Modulators CD 40 ligand Platelet factor 4 RANTES Unstab le Plaque Activate d Platelets Plaque Rupture PDGF, platelet-derived growth factor; TGF-, transforming growth factor-beta; PF4, platelet factor 4; TSP,thrombospondin. Andre P, et al. Circulation. 2002:106:896-899. (with permission) ADP Thrombin Collagen CD4OL sCD4OL GP IIb-IIIa Antagonists PDGF TGF PF4 TSP 腋 碾 乎 蛔 危 得 附 京 琳 钨 雷 橇 纠 眨 势 泡 撵 锤 鸣 膏 骑 迸 撂 涡 恒 徐 徊 幕 拾 流 趾 悦 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 动 脉 硬 化 血 栓 病 理 生 理 学 Inflammatory Modulators Produced by Platelets TGF-5 Stimulate smooth muscle cell biosynthesis Nitric oxide3 Effects on monocyte, leucocyte, endothelium, and smooth muscle cells CD154 (CD40 ligand)1, 4 Regulates macroph age and smooth muscle cell function s RANTES2 Influences macroph age adhesion to endotheli al cell PF41 Mediates shear- resistant arrest of monocytes to endotheliu m Platelet PDGF1 Induces proliferation of smooth muscle cells Thrombospon din1 Interacts with cell surface receptors 1Libby P, et al. Circulation. 2001;103:1718-1720. 2 von Hundelshausen P, et al. Circulation. 2001;103: 1772-1777. 3 Wever RMF, et al. Circulation. 1998;97:108-112. 4 Hermann A, et al. Platelets. 2001;12:74-82. 5 Robbie L, et al. Ann N Y A