中药对离子通道影响研究.ppt

中药对离子通道 影响研究 天津中医药大学附属北辰中医医院 高克俭 *1 动作电位图与心电图复极关联 QRS波群 T波 ST段 0 1 2 3 4 延迟整流外 向钾电流 心电图波形与动作 电位曲线的关系 静息电位 0mV 90mV Ito 3Ik(Ikr,Iks) (Ikl)2相K+外流；3相K+外流 Isi第二内向电 流(标志为ICa)L 型钙通道，还 有Ikr,Iks,Ikur -40mV 内入性整流 INa 快速内流（第一内向电流） Ica.f快速Ca2+流 If(Na+)是决定浦肯野快反应 自律起搏活动的主要离子流 Ik1, IK-ATP, IK-Ach, INa/K, INa/Ca,背景电流 Date2 中药对钠通道的影响 氧化苦参碱、丹参素及关附甲素显著 抑制钠内流，呈剂量依赖性。 青藤碱对INa具有频率依赖性阻滞效应 ，它可以使INa灭活后恢复过程延迟， 提示青藤碱作用于INa失活态。 Date3 中药对钙通道的影响 丹参对心室肌细胞LCa-L/T具有阻滞作用，降 低钙离子内流，产生负性肌力，心肌耗氧 减少。 人参皂苷Rc对大鼠钙离子通道具有阻滞作 用，Rh1可显著抑制L/T型钙通道活动。 氧化苦参碱以电压依赖性方式抑制膜钙离 子通道，使钙内流减少。 白花前胡甲素抗心律失常作用也与钙通道 相关。 Date4 白藜芦醇：可以阻滞L型钙通道，减慢钙 离子内流，延长APD和不应期，缓解钙超 载。还能减少后除极及慢反应细胞传导性 等，从而能对抗房室结折返性室上速。 葛根素于不同膜电位时对于ICa-L具有均 匀一致的阻断作用而具有抗心律失常作用 。 炙甘草汤和复方鳖甲软肝方含药血清可抑 制ICa-L，呈浓度依赖性。 Date5 中药对钾通道的影响 苦参碱延长APD和不应期效应通过阻滞钾 通道实现。 阿魏酸钠使MAPD50及MADP90显著延长 ，使有效不应期显著延长（通过阻滞钾通 道，抑制钾离子外流）。 小檗碱可以延长豚鼠心室肌细胞动作电位 时程（抑制内向整流钾通道和延迟整流钾 通道，并能对抗ATP敏感性钾通道开放剂色 满卡林引起的KATP电流的升高及动作电位 时程缩短）。 Date6 丹参酮-A对大鼠单个心室肌细胞内 向整流钾电流（IK1）和瞬时外向电流 （Ito）有阻滞作用。 粉防己碱能使APD和ERP显著延长（ 主要通过延长外向性钾电流的门控参 数X1激活时间，使得3相复极减慢导 致APD和ERP延长）。 Date7 关附甲素（关白附子） 关附甲素对乌头碱引起大鼠室性心律失 常和电刺激家兔室颤都具有保护作用， 对哇巴因引起犬室速也有治疗作用。具 有肯定的快钠通道阻滞作用。 关附甲素能明显减慢窦性心率,可延长 P -Q、Q-T 间期,但对QRS 波宽无明显影 响。其减慢心率作用不为阿托品、异丙 肾上腺素所阻断或对抗。 Date8 关附甲素是一种二萜生物碱，可减慢心 率，延长APD，但对各种血压值均没有 影响。 关附甲素对窦房结起搏细胞具有直接抑 制作用，可能与抑制延迟整流钾电流有 关。这种抑制作用与除极持续时间无关 。细胞外低钙可增强关附甲素减慢窦性 频率效应。 关附甲素在高+条件下减慢窦性频率 的作用被减弱。 Date9 一项关于关附甲素对豚鼠乳头肌快反应 动作电位各项参数的影响的研究发现： 与a类药物奎尼丁、b类药物慢心律 以及c类药物氯卡胺进行比较。 关附甲素对心肌细胞零相钠通道阻滞作 用与类药奎尼丁、慢心律、氯卡胺相 比起效浓度接近，作用相似，它对动作 电位时程APD、ERP的影响与a类奎 尼丁更为接近。 Date10 党参研究进展 健脾补肺、益气生津 党参提取物对小鼠有协同小剂量氯 丙嗪的镇静作用，但拮抗大剂量氯丙嗪 的中枢抑制作用。 党参提取物在清醒家兔上，观察党 参各部位提取物对皮层及皮层下脑电图 的影响。静脉给药时，部位及人参皂 甙能显著地延长小鼠环己巴比妥的睡眠 时间。 Date11 党参对心血管系统的作用： 1对血液流变学的作用： 党参 有明显的抑制血栓形成。可以明显改 善红细胞压积、红细胞电泳、血浆比 粘度等。 2抗缺氧作用： 党参注射液对 小白鼠常压耐缺氧和异丙肾上腺素耗 氧量有明显对抗作用。对氰化物或亚 硝酸钠中毒，明显延长小鼠存活时间 。党参组对结扎小鼠两侧颈总动脉亦 有十分显著延长存活时间。 Date12 3100%党参注射液对垂体所致 的急性心肌缺血有一定保护作用。 4用党参后80%家兔在15分钟时 ，微循环恢复正常，管径扩大，30分 钟后全部恢复正常，微循环开放数目 显著增多，管径明显扩大。 Date13 三七研究进展 止血；散血；定痛 1.对心肌梗死再灌注心肌缺血具有保护作用 2.三七人参三醇甙（PTS）对结扎大鼠冠脉诱发 缺血性心律失常的影响：PTS两个剂量组室性早 搏数明显减少，与奎尼丁组结果相似，心室纤颤 及心律失常总持续时间亦较对照组明显缩短。 3. PTS对CaCl2一Ach混合液诱发小鼠房颤或房扑 的保护作用：对照组在1分内均出现房颤或房扑， 且出现阵发性室速，其中3只还出现室颤。而给予 PTS或奎尼丁，则可明显对抗CaCl2一Ach致房颤 或房扑的作用，且无室颤发生。 Date14 4.对实验性心律失常的影响： 对小鼠吸入氯仿10min后至呼吸停止 ，记录导联心电图。对照组40只小 鼠室颤发生率为83%， PNS200mg/kg组室颤发生率为20% ， PNS400mg/kg为15%，给药组与对 照组室颤发生率差异非常显著。 Date15 三七总皂甙采用全细胞膜片钳方法分 别观测不同浓度三七总皂甙对大鼠心 肌细胞L型钙电流的抑制作用。结果： PNS 10.0mgL和30.0mgL对ICa-L 的抑制率分别为(26.734.5)和 (4919.6)(P0.01)。 结论：三七总皂甙能阻滞大鼠心肌细 胞ICa-L，并呈剂量依赖性。 Date16 甘松研究进展 理气止痛；醒脾健胃 甘松对乌头碱、氯化钡、氯仿等诱发的心 律失常有预防作用。 含有甘松的稳心颗粒在延长内、外膜层心 肌APD的同时，不增加TDR(跨室壁复极离 散度)，反而使其缩短，并且通过抑制L型 Ca 2+通道而抑制后除极引起的触发活动， 因此罕见TdP的发生，说明甘松复方制剂是 治疗各种心律失常安全有效的药物。 Date17 甘松浓度为5g/L时，将INa峰值降低23.4 、 ICa-L峰值峰值降低438、对Ik抑制 率为20.9、对Ito抑制率达41.9。 甘松浓度为lOg/L时，抑制幅度变大，但 大于10g/L时会导致大部分细胞死亡。 甘松水提取物使INa灭活后恢复曲线右移， 说明其作用与钠通道的失活态，从而延长 ERP。 甘松同时具有、类抗心律失常作 用。 Date18 苦参电生理研究 苦参总碱苦参总碱是从豆科属植物苦豆子 中提取的生物碱。研究表明，苦参总碱能 对抗乌头碱、冠状动脉结扎、BaCl2和 CaCl2一Ach混合液诱发大鼠和小鼠的心律 失常。采用膜片钳全细胞方法发现，苦参 总碱对豚鼠心室肌细胞钠电流具有阻滞作 用，并呈剂量依赖性，这说明其抗心律失 常的作用与钠离子的阻滞有关。 Date19 黄连 小檗碱是黄连中的重要成份。属于异喹啉 生物碱，具有广谱抗心律失常作用： 防治乌头碱、电刺激、冠脉结扎引起的 实验性室性心律失常，具有量效关系。 明显抑制延迟整流钾通道电流（Ik）、外 向尾电流（Itail）以及ATP敏感钾电流（IK（ ATP）。 对T型钙离子通道具有抑制作用。 溴苄基四氢小蘖碱降低钙超载，抗快速室 速作用 Date20 冬虫夏草 冬虫夏草抗心律失常作用与它对心肌 细胞钾通道的作用有关。它增加IK； Ito的同时抑制IKl，将会使动作电位时 程缩短而不至于发生早后除极和迟后 除极。 Date21 其他抗心律失常中药 粉防己、黄芩、丹参、葛根、延胡索 、黄芪、当归、麦冬、淫羊藿、钩藤 、酸枣仁、山楂、山茱萸、仙鹤草、 附子、蝙蝠葛碱、灯盏花素、丹皮酚 等。 Date22 中药致心律失常作用机制 乌头碱对钠电流(INa)有促进作用，同时对内 向整流钾电流(Ikl)和L型心肌细胞钙电流(ICa -L)亦有明显的增加作用，对瞬时外向钾电 流(Ito)呈现抑制作用，可明显延长动作电位 时程，认为电生理的改变是乌头碱诱发心律 失常的主要机制。 乌头碱可使SCN5A表达上调，导致Na+通道 失活关闭不正常，Na+内流增加，诱发室性 心律失常，甚至猝死。甘草苷、人参皂苷 Rbl及Rg1能对抗乌头碱的这种毒性作用， 还可通过对Ito和ICa-L作用对抗乌头碱的毒 副作用。 Date23 总结中医药对离子通道影响 主要对Ito和ICa-L通道发挥作用； 其次对QT离散度具有改善作用； 通过多种离子机制达到延长ADP作用； 对钠离子通道，尤其是因某些原因造成 的钠通道延迟失活引发的钠通道晚电流 ，作用不大。 Date24 抗心律失常制剂研究 艾华等在整律宁（红参、黄芪、葛根、黄连、三 七、五味子、酸枣仁、麦冬、琥珀、炙甘草）抗 哇巴因诱发豚鼠心律失常的实验研究。 魏品康等进行了益心饮（桂枝、当归、党参、麦 冬、炙甘草等,抗乌头碱诱发心律失常实验。 申春梯等通过心律安口服液（莲子芯、麦冬、五 味子、竹叶卷心、苦参）抗氯化钡、乌头碱、冠 状动脉结扎致大鼠心律失常，电刺激致家兔心律 失常的动物实验。 于震等通过研究黄松胶囊（黄连、甘松等）对多 种实验性心律失常的影响 Date25 炙甘草汤：伤寒论：伤寒，脉结代 ，心动悸，炙甘草汤主之。可治疗气阴 两虚性心律失常。 动物实验证实，炙甘草汤能减慢窦律 ，降低氯仿诱发小鼠室颤，降低冠脉结 扎和乌头碱诱发的大鼠恶性室性异位心 律，具有钙离子拮抗作用抑制ICa-L。 临床证实炙甘草汤加减对多种主动性异 位心律失常有效。 Date26 生脉饮：具有益气复脉，养阴生津功效 。 基础和临床研究发现，生脉饮具有降低 自律性，延长APD，增加心肌耐缺氧能 力。生脉饮对多种实验性室颤等心律失 常具有防治作用。还对某些缓慢性心律 失常具有一定作用。 此外生脉饮相关制剂对休克等急症具有 一定作用。 Date27 稳心颗粒剂的来龙去脉 调节离子通道，使之恢复正常，广谱抗 心律失常 显著改善心悸、胸闷等症状 改善心功能 活血化瘀改善心肌缺血，治疗冠心病 可以长期服用而无毒副作用 镇静安神、改善睡眠 Date28 调节多离子通道研究1 对兔心室肌细胞钠通道和L-钙通道抑制 在不同膜电位水平均有一定抑制作用 对延迟整流钾电流和瞬时外向钾电流均 有浓度依赖性阻滞作用 Date29 调节多离子通道研究2 对于Ang引起的心房肌电重构（促 进Ik1,抑制Ito，可以促进LCa-L）具有拮抗 作用。 减轻Ang诱导的心房肌细胞内钙超 载。 从整体看，具有减轻AER（心房电重 构）的作用。 Date30 在不同的刺激周长情况下，步长稳心 颗粒均能使兔左心室内、外膜层肌细 胞APD延长，且随着刺激频率的减慢 ，步长稳心颗粒对内、外膜心肌细胞 的APD延长作用减弱，属于频率依赖 性延长APD的药物。 Date31 当发生心律失常时，稳心颗粒可能通过 阻断钙通道而延长APD，使心动过速终 止。 步长稳心颗粒可能通过抑制L-型Ca2+通 道而抑制后除极引起的触发活动，因此 在临床实践中，步长稳心颗粒虽可显著 延长复极化过程，但罕见TdP的发生。 在实验中未发现TdP。 Date32 显著改善心律失常及其症状 显著改善心悸、胸闷，总有效率 89.8 治疗PAC、PVC总有效率81 对非器质性心脏病引起的心律失常 疗效尤为显著，可以作为首选。 Date33 改善心功能 能改善心功能1-2级，总有效率97.62 通过对心衰大鼠投药后的观察，发现其对 左室内压峰值（LVSP）和左室舒张末期压 （LVEDP）以及收缩内压上升最大速率（ +dp/dt max）和舒张内压下降最大速率（- dp/dtmax）均有显著改善。 Date34 稳心颗粒剂 对急性冠脉综合征QTcd影响 两组治疗后QTcd与治疗前比较，均有明 显降低，具有显著性差异(P0.01)。两组 治疗均为6周。 表1 两组治疗前后QT间期离散度变化情况 QTcd 组 别 用药前 用药后 治疗组 36.3111.86 35.6613.53 对照组 34.5910.12 35.0810.08 注：与对照组比较，*PO01。 Date35 心律失常辨证施治探讨 药物剂量对疗效有影响：对于血瘀重症 者，应该加大某些活血化瘀药物的剂量 。 对于心律失常的中医辨证施治，也要注 意病因和诱因的辨证施治。 在汤剂中根据辨证原则适当引进现代医 学证实具有直接或间接抗心律失常作用 的药物，例如苦参，甘松，黄连等。 Date36 多脏联合治疗心律失常 中医的整体观念认为心悸等相关心律 失常的辨证涉及多个脏腑（心、肝、 脾胃、肾等）。 西医也强调心律失常与其他组织器官 的关联：例如胆心综合征、颈心综合 征、交感神经和/或迷走神经损坏等 。 Date37 中西医结合的联合用药 除需要射频消融、起搏等介入治疗者， 可以按照如下思路予以联合用药： 对于无症状性偶发的期前收缩，可以单 用抗心律失常的中成药治疗。 对于用西药抗心律失常药物治疗后变为 偶发早搏，但是还有显著心悸等不适者 ，可以合用中成药，能达到缓解症状目 的。 Date38 对于严重心律失常，先用抗心律失 常药物静脉给药，再继以口服抗心 律失常药物，严重者可以联合用药 。此时除了西药联合用药外，还可 以考虑与中成药联合用药，也可以 依据具体的辨病与辨证情况，进行 西药+中成药+汤剂的联合治疗。 Date39 基础心率缓慢的心律失常 临床上经常会遇到，基础心率缓慢，甚至 特别缓慢，同时又伴有主动性异位心律失 常的情况： 阿托品或拟肾上腺素药物，加上对应的 抗心律失常药物； 起搏治疗+抗心律失常药物； 起搏治疗+/或消融； 单纯消融治疗； Date40 对于没有条件安置起搏器或者行射频 消融治疗的慢快综合征类心律失常， 可以采用中西医结合治疗： 采用中医辨证施治，温补心肾，达 到加快基础心率的目的； 同时采用小剂量抗心律失常药物和 具有抗心律失常作用的中成药。 Date41 心律失常治疗的失误 只是盯着心律失常 只用西药抗心律失常药物 用药不对路 用药剂量不足 没有联合用药（西药、成药、草药） 疗程不够 用药过量 只用药不监测 Date42 中西医结合友情提示 既然发现国内生产的中成药以及某些草药 成分对于离子通道异常具有改善作用，建 议进行大规模临床观察（单方、复方、剂 量）： 在某些离子通道病治疗中， 在急性冠脉综合征治疗中， 同时配合具有抗心律失常作用的中成药观 察其是否具有降低因严重离子通道异常引 起的心血管事件的作用。 Date43 感谢 Date44 (o8IA8P0VWQuJ7W13*F28E)vYPiUq0o%yri!a1$W3FQXBldNSI$UzvMjKuCysVTmh9mT0#(gm7q%Uk94HPKSY&irZEVbm#VsAEfxIgl4J%VerO+7V)(i2sYrzjWKab$41wcoYosvkiYNlQBt3I7!Dhtemylz0pfYMa%q$Ja5B(boGw1wYD6-+xAL0MOnVkFLnsO)Re8ozBZ-Le1dIUqOa-FwhT4Hlvlws&M3*0CVO#HfdkILMqDzNM3l0S#5eOuoLuhLvBF4q!*K2tVM+VM)9mw9ssSlWBp2slNf2sxaDaMma%Y02)sDSyU2E!GX2V#cNuG7-J!0yeDt8*8ioNXVH+kCVVkQ%96GIQJ#-32II6mtZRLpD+9hfKzuISmXZb)JOsxKliM9tfB($GhuQvQQ#Jr-2(o*1sqhFspViGeqo)5z- L!yrULYywUeWi4fm6zL4vcfBe)tTxla*7Upg+wmloQnjWioc*Cf%NTOY9%UpxxkpAq%t$zC!(&lUZo%tgg&quVHpdkTD2s29yNDlr%0Fjs#E+WlmO2NM+W-D$vZY58DhHjdAvzm8gZsGcspbp&r+hZDxm9ud34i9PSMrd9ehI#7nWH4y2d+R0#d5zrEbBF8XGOCLBL$CRCIRRxUqCOSgY)pBit3MFL*y9UWAr*ABLBV5y8H2qne5KJ4cp0&1#GNcGNisvNU!n(YmjZZvPUe4G!i)$xm%heU)P5g- 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