良性前列腺增生治疗新药非那雄胺合成路线图解.pdf

第 2 5卷第 4期 2 0 1 0年 1 2月 邢 台 学 院 学 报 j o u r n a l o f x i n g t a i u n i v e r s i t y v0 1 2 5 no 4 de o 2 01 0 良牲前列腺增生治疗新药菲那雄殷合成路线图麓 臧 红 霞 ( 邢台学院生物化学系 河北邢 台0 5 4 0 0 1 ) 摘 要 ： 非 那雄胺 能抑制 5 d 一 还原 酶的活性 ， 明显 降低 二氢睾 酮水平 ， 用于 良性前 列腺 增 生的临床治疗 。通过 总结分 析 将 非那雄胺 的合成路 线归纳为两类 ， 并对两类合成路 线进行 了阐述和比较 。 关 键 词 ： 非 那雄 胺 ： 孕 烯 醇 酮 ： 孕 烯 醇 酮醋 酸 酯 ； 合 成 中图分类号 ： 0 6 2 1 3 文献标 识码 ： a 文章编号 ： 1 6 7 2 4 6 5 8 ( 2 0 1 0 ) 0 4 0 1 2 3 0 2 良性前列腺增生的发病机理目 前认为是与性激素分 泌失调有关刺激人类前列腺生长的关键性激素是二氢睾 酮( 简称d h t ) ， 而不是睾丸酮。 前列腺组织内二氢睾酮含量 的升高， 是引起良性前列腺增生症主要诱因。 5 一 还原酶能 将睾酮不可逆地转化成更强效的雄激素二氢睾酮。抑制 5 0 l 一 还原酶的转化作用， 使体内的二氢睾酮水平下降， 可以 抑制与二氢睾酮相应的生物作用i ” 。 非那雄胺是一种底物竞 争型5 o 【 一 还原酶抑制剂 化学名： n 一 叔丁基一 3 一 酮一 4 一 杂氮一 5 0 【 一 雄甾一 1 一 烯一 1 7 13 一 酰胺用于良性前列腺增生的临床治 疗 对雄激素受体无亲和力， 不影响血浆内睾酮水平， 副作 用 j x 2 - 5 ， 其中5 m g 片剂由m e r c k & c o 生产以商品名p r o s c a r ( 保 列治1 于1 9 9 2 年首次在英国上市。 用于防治前列腺癌的研究 正在进行中嘲 。 文献报道的非那雄胺1 的合成路线大致可以归纳为二 类。路线 i 是以孕烯醇酮2 起始原料在合成3 一 羰基4 一 雄甾 烯一 1 7 13 一 甲酸6 后， 经开环、 氢化、 酰胺化、 脱氢等多步反应 合成l 。路线 是以孕烯醇酮醋酸酯2 为原料 ， 经次溴酸钠 氧化、 甲醇甲酯化得到3 一 羰基4 一 雄甾烯一 1 7 13 一 甲酸甲酯5 ， 再经0 p p e n a u e r 氧化、 双键的氧化切断、 氨解环合 、 双键加 氢、 l ， 2 位脱氢、 b o d r o u x 反应等反应制得l 。 在早期的文献中，非那雄胺的合成大多以孕烯醇酮为 初始原料 合成路线主要有3 条 一般须经过1 0 步化学反应， 主要差别在于合成3 一 羰基一 4 一 雄甾烯一 1 7 13 一 甲酸6 后开环 的前后顺序、 酰胺化反应前生成酰氯所使用的试剂、 氢化反 应所用的催化剂， 以及脱氢反应所用的氧化剂不同。 路线 i f 1 ) ： 孕烯醇酮2 经碘化、 季铵化、 醇解、 o p p e n a u e r 氧化得到3 一 羰基一 4 一 雄甾烯一 1 7 13 一 甲酸甲酯5 ， 5 水解生成3 一 羰基一 4 一 雄甾烯一 1 7 13 一 甲酸6 ，氧化切断4 位双键后氨解 ， 得 到3 一 羰基一 4 一 氮杂一 5 一 雄甾烯一 1 7 1 3 一 甲酸8 。再以醋酸为介 质， 铂催化选择性加氢， 得到一 3 一 羰基一 4 一 氮杂一 5 一 雄甾烷一 1 7 13 一 甲酸9 。用2 ， 2 一 二硫吡啶对9 进行酯化， 使后续的酰胺 化反应更容易进行先生成3 一 羰基一 4 一 氮杂一 5 o c 一 雄甾烷 1 7 13 一 甲硫羟酸( 2 一 吡啶基) 酯1 0 ， 再在t h f 中与叔丁胺进行酰 胺化反应得到n 一 叔丁基一 3 一 羰基一 4 一 氮杂一 5 仅 一 雄甾烷一 1 7 13 一 甲酰胺1 1 。最后用苯亚硒酸酐氧化脱去1 ， 2 位的氢得 到1 ， 如图1 所示。 图1 非那雄胺的合成路线 l ( 1 ) 路线 i ( 2 ) ： 由孕烯醇酮2 3 一 羰基一 4 一 雄甾烯一 1 7 b 一 甲 酸6 的合成方法和路线f 1 ) 完全相同， 在得到化合物6 之后， 先 把1 7 位的羟基转化为酰胺 再改造a 环， a 一 4 位引入氮杂原 子制得n 一 叔丁基一 3 一 羰基一 4 一 氮杂一 5 0 【 一 雄甾烷一 l 7 b 一 甲酰 胺1 5 后， 再以苯亚硒酸酐脱氢制得1 。由于把使用昂贵原料 的脱氢反应放在最后一步， 使得合成成本显著降低f 4 ， 如图 2 所示。 图2 非那雄胺的合成路线 i ( 2 ) 路线中使用价廉的草酰氯先在l 7 位制得酰氯，再与叔 丁胺反应制得酰胺化合物，但是草酰氯能与3 一 羰基一 4 一 氮 收稿 日期 2 0 1 0 0 3 3 0 作者简介 臧红霞( 1 9 7 0 一 ) ， 女， 河北藁城人， 毕业于同济大学， 硕士， 讲师， 主要从事化学化工专业教学和精细化学品的合成研究 电话 ： ( 0 3 1 9 ) 3 6 5 0 1 0 1 1 2 3 臧 红 霞 ： 良性 前 列 腺 增 生 治 疗 新 药 非 那 雄 胺 合 成 路 线 图 解 杂甾体化合物发生如图3 所示的副反应翻 ： 一 图3 甾 体 化 含物 的副 反 应 路线 i f 3 ) ： 在得到化合物5 后， 氧化切断4 位双键后氨 解， 3 一 羰基 一 氮杂一 5 0 l 一 雄甾烯一 1 7 母 一 甲酸甲酯1 6 。再以醋 酸为介质 铂催化选择性加氢， 得到3 一 羰基一 4 一 氮杂一 5 0 【 一 雄 甾烷一 1 7 13 甲酸甲酯l 7 ， 用苯亚硒酸酐氧化脱去1 ， 2 位的氢 得到3 一 羰基 4 一 氮杂一 5 议 一 雄甾烯一 1 7 13 一 甲酸甲酯l 8 后， 在格 式试剂存在下 与叔丁胺反应制得1 p 。 蜘 ； 或由1 8 先水解得到 羰基。 4 一 氮杂一 5 o 【一 雄甾烯一 1 7 1 3 一 甲酸1 9 后， 先与二氯亚砜在 催化量d m f 的存在下进行酰氯化， 再与叔丁胺反应制得1 ， 如图3 所示。 d m f q的 存在抑制了a 环4 位n 上可能发生的副反 应 并避免了2 。 2 一 二硫吡啶的使用 。 圈4 非那雄胺的合成路线 i ( 3 ) 郑锦鸿、 李效军、 曾运才、 吴少扬等8 ,1 1 - 1 3 】 也曾对上述合 成工艺进行一些改进， 有些避免了昂贵的2 ， 2 一 二硫吡啶的 使用， 有些工艺路线减少了反应步骤， 降低了生产成本。 上述路线的不足之处在于： 路线i 中l ， 2 位脱氢中采用 的f p h s e 0 ) 2 0 有剧毒， 不利于环境保护， 氮杂化关环过程中 通入氨气， 对反应设备要求高。 路线 i ( 1 ) 中制备l 7 b 一 酰胺化 合物时采用2 ， 2 一 二毗啶二硫化( d p d s ) ， 价格昂贵且分离 困难。 近期的文献f ” 对非那雄胺的合成工艺路线有全新改 进以市面上多见且较便宜的孕烯醇酮醋酸酯2 为起始原 料， 先以甲醇得到1 7 13 一 甲酸酯化合物4 ， 避开昂贵且不易分 离d p d s ( 2 ， 2 一 二吡啶二硫化合物) ， 再将a 环开环， 以乙酸 铵代替氨气。 引入n 杂原子关环， 降低对反应设备的要求。 脱氢时可采用d d q 与n ， n 一 二( 三甲硅基) 三氟乙酰胺( b s t f a ) 的反应产物作为脱氢试剂， 避开剧毒的硒化合物， 降低 1 2 4 对环境的污染， 从根本上解决了目前工厂普遍存在的l ， 2 位 脱氢问题。最后应用经典的b o d r 0 u x 反应， 在乙基溴化镁的 存在下， 与叔丁胺反应制得非那雄胺1 ， 如图5 所示。 7 | ， 图5非那雄胺的合成路线 参考文献 ： 1 郑锦鸿， 徐芳， 廖 清江 良性前列腺 增生治疗新 药非那雄胺 的合成 j 中国药物化学杂志， 1 9 9 6 ， 6 ( 3 ) ： 2 0 3 一 - 2 0 6 2 r a s mu s s o n g h，r e y n o l d g f u t n e t ，e t a 1 a z a s t e r o i d s a s i n h i b i t o r s o f r a t p r o s t a t i c 5 c t r e d u c t a s e j j me d c h e m ， 1 98 4， 2 7 ：1 6 9 0 -1 7 01 3 r a s m u s s o n g h r e y n o l d gf ，u t n e t ，e t a 1 a z a s t e r o i d s ： s t r u c t u r e - a c t i v i t y r e l a t i o ns h i p s f o r i n h i b i t i o n o f 5 o r r e d u c t a s e a n d a n d r o g e n r e c a p t o r b i n d i n g j j me d c h e m, 1 9 8 6 ， 2 9：22 9 8- 2 3 1 5 4 r a s mu s s o n g h， r e y n o l d g f 1 7 3 - s u b s t i t u t e d - 4 - a z a s t e r o i d s 一5 c t a n d r o s t e n o n e s a nd t h e ir u s e a s 5 c t r e d u c t a s e i n h i b i t o r s p e r 0 1 5 5 0 9 6 ， 1 9 8 9 1 0 -一 0 4 5 r a s mu s s o n g h，j o h n s t o n d b r 4- a z a s t e r o i d s- 1 7 13一 s u b sst i t u t e d 一 5 a一 - a n d r o s t an 一 3 一 o n e r e d u c t a s e i n h i b i t o r s p1 us ： 43 7 7 5 8 4 ， 1 98 3 - 0 3 - 0 2 6 c o l t m a n c a j r ,t h o mp s o n m j r ,，v e i g l p p r o s t a t e c a n c e r p r e v e n t io n t r i a l ( p c u p d a t e j eu r u r o ! ，1 9 9 9 ，3 5 ( 5 6 ) ： 5 4 4 5 4 7 7 李效军， 陈立功， 方芳 ， 等 非那雄胺 合成路线 图解 j 中国 医药工业 杂志， 2 0 0 1 ， 3 2 l 5 ) ： 2 3 6 2 3 8 8 郑锦鸿， 徐芳， 廖 清江 非那雄胺的合成新法 j 中国医药 工业杂志， 2 0 0 3 ， 3 4(3 ) ： 1 o 5 1 0 7 9 曾运才， 吴少扬 非那 雄胺的合成工艺研究 j 胶体 与聚 合物， 2 0 0 2 2 0 ( 4 ) ： 4 4 一 - 4 5 1 o 聂雪， 蒋金芝， 陈国辉， 等 非那雄胺合成工艺改进 j 广州 化学， 2 0 0 4 ，3 1 ( 2 ) ： 1 8 一 - 2 2 1 1 彭东 明， 黄可龙， 刘艳飞 非那 雄胺 的合成 工艺改进 j 中 国药物化学杂志， 2 0 0 5 ， ( 1 0 ) ： 2 8 8 - - 2 9 0 1 2 郑锦鸿，徐 芳，廖 清江 非那雄胺合成过程中两个5 b 异构体 的分离 和鉴 定 j 中国药科大 学学报，