[理学]天津大学有机精细合成课件第二章反合成战略分析.ppt

年美国哈佛大学 E. J. Corey在J. Am. Chem. Soc. (1964, 84, 478)首次 用合成子(Synthon)、切断(Disconnection) 和反合成法(Retrosynthesis)研究有机合成 设计，对有机合成化学是一次革命。反合 成分析一直并将继续指导化学家的合成工 作。 第二章、反合成战略分析 In 1990 he won the Nobel Prize in Chemistry “for his development of the theory and methodology of organic synthesis“, specifically retrosynthetic analysis. He entered MIT in 1945. At MIT, he earned both a bachelors degree in 1948 and a Ph.D. at age 22 in 1951. Both degrees were in chemistry. Immediately thereafter, he joined the faculty of University of Illinois at Urbana Champaign where he became a Full Professor of Chem. in 1956 at the age of 27. In 1959 (31), he moved to Harvard University, where he is currently an emeritus professor of organic chemistry with an active Corey Group research program. He focuses on organic chemistry because of “its intrinsic beauty 2. 合成方面考察，考察每条途径 每步是否可行，是否合理，以及 存在什么问题; 3. 通盘考虑，列出全过程的化学 方程式，指出每条途径中最理想 的合成步骤，引入适当的控制因 素，删除相互冲突的步骤。 拆分(切断)，导向，保护， 以及功能团转换均是手段； 有机反应和机理是切断的基础； 合成是最终目的！ 选择最好合成途径的准则： 成功的可能性； 经济上是否合理； 创新性 目标分子化学键的切断 切断原则： 要有合理的反应机理； 最大限度地简化： 充分利用易得的原料 两条路线均可，但后者原料较易得: 切断技巧（见下） 第一节二官能团切断 1,1杂原子二官能团是指化合物的两个相同或不同 的杂原子官能团，同时连在同一个碳原子上 缩醛缩酮缩醛缩酮 ： 如绿叶丁香素的合成 又如酮的保护 特殊保护基的合成 MOM的合成（用于保护酚羟基）： MEM 的合成（Coreys reagent) 膦酸酯位杂原子化反应 双键氢化合成氨基膦酸酯 ,2二卤化合物的合成 烯烃双羟基化： 环氧乙烷类： 位卤代羰基化合物 Michael Reaction: 第二节二基团C切断 片呐醇合成： 合成实例： 羟基羰化合物的合成 羟基酮的合成： 1.酮的位卤代，再水解，得到 羟基酮基础有机化学 2.安息香缩合（苯偶姻反应）： 苯偶姻缩合(Acyloin condensation)反应: 芳香族醛在氰化钾作用下发生两分子缩合， 生成苯偶姻类化合物： 反应机理？ 酯偶姻反应 羧酸酯与钠发生双分子还原，生成偶姻类化合物。 如以适当的链状二元羧酸酯为原料，通过这个反 应，使发生分子内偶姻缩合，能制得产率相当高 的中环化合物： 反应机理？ 3. 炔与羰基化合物的加成： 羟基硝基化合物的合成 羟基羧酸衍生物的合成 氨基羧酸衍生物的合成(Strecker Reaction) 消旋DOPE即用此法合成： 合成实例： 回顾和总结： 上一节我们学习了反合成分析（又称逆合成分析）： 一、介绍了反合成分析的基本概念、步骤以及切断原则 二、切断技巧： Claisen 缩合反应? Claisen 缩合反应：在碱性催化剂作用下， 以酯为酰化剂酰化位含有活泼氢化合 物的反应，其结果是活泼氢原子被酯的酰 基置换 碱性催化剂：醇钠，三苯甲基钠等等 活泼氢化合物：酯、酮、腈等等 1. 相同酯间的缩合 如三乙的合成（机理略）： 2. 酯酯分子内的缩缩合（Dieckmann环环化反应应 ） 3. 不同酯间的缩合（情况复杂） 如果两种酯都有活泼氢，且在反应条件下 能发生自身缩合反应时，产物有四种，此类反 应用途不大 两种酯，其一有活泼氢，另一种无活 泼氢，或虽有活泼氢但在反应条件下不易 发生自身缩合，则产物有二，有一为主要即可 采用 草酸二乙酯（无活泼氢） 甲酸乙酯（无活泼氢） 碳酸二乙酯（无活泼氢） 异丁酸酯和异戊酸酯（虽有活泼氢但 在反应条件下,不易发生自身缩合，可成为 其他酯的酰化剂） 苯甲酸酯(无活泼氢） 4. 酯与酮间的缩合 很多酮可用酯酰化为二酮或醛酮根据酮 的结构和酰化剂的不同，酰化难易度不一样： 甲基可被甲酸酯以外外所有酯优先酰化； 亚甲基可被甲酸酯优先酰化，还可被草 酸酯，乙酸乙酯，苯甲酸酯等酰化； 次甲基可能因电子和空间效应，很难被各种酯酰化 烯胺酰化： 5. 酯与腈间缩合 利用腈的碳负离子进攻酯羰基碳（）， 推斥掉烷氧基（），得酰腈 合成： Org. Lett. 2005, 7, 4693-4695 J. AM. CHEM. SOC. 2006, 128, 16050-16051 Org. Lett. 2006, 8, 6115-6118 新的进展 Dawei Mas research group: 酯与酯、酮、腈之间的缩合反应 得到1,3-二羰基化合物. 醛酮之间的缩合反应，得到什么 化合物？ 1)羟醛缩合(Aldol)得羟基羰基化合物， 脱水得到，不饱和羰基化合物： Aldol Addition Aldol is an abbreviation of aldehyde and alcohol. When the enolate of an aldehyde or a ketone at the -carbon reacts with the carbonyl of another molecule under basic or acidic conditions to obtain -hydroxy aldehyde or ketone, this reaction is called Aldol Reaction. The First Direct and Enantioselective Cross-Aldol Reaction of Aldehydes A. B. Northtrup, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 6798-6799. A Highly Efficient Organocatalyst for Direct Aldol Reactions of Ketones with Aldedydes Z. Tang, Z.-H. Yang, X.-H. Chen, L.-F. Cun, A.-Q. Mi, Y.-Z. Jiang, L.-Z. Gong, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9285-9289. Highly Diastereo- and Enantioselective Direct Aldol Reactions in Water Y. Hayashi, T. Sumiya, J. Takahashi, H. Gotoh, T. Urushima, M. Shoji, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 958-961. Direct Asymmetric Aldol Reactions of Acetone Using Bimetallic Zinc Catalysts B. M. Trost, E. R. Silcoff, H. Ito, Org. Lett., 2001, 3, 2497-2500. 2) Reformatsky 反应应 Darzen反应 羟醛缩合(Aldol)得羟基羰基化合物， 脱水得到，不饱和羰基化合物： 羟基羰基化合物为什么易脱水？（氢被活化； 脱水后形成的，共轭体系更稳定） 如何脱水？（加热或酸催化） Claisen醛酯缩合：无氢的醛（主要为芳醛）与含两个 氢的酯在碱性条件下，生成，不饱和酯 Perkin反应:芳香醛与酸酐在同酸酐相应的酸钠或钾盐的存在下 的缩合作用，称为Perkin反应。 ClaisenSchmidt缩合：芳醛与脂肪醛或酮(主要发生在酮 甲基或环酮的亚甲基上)的缩合，生成，不饱和醛或酮 Knoevenagel 缩合：醛与丙二酸（或酯）、氰乙酸 （或酯）缩合，生成，不饱和酸（酯或腈） Cope缩合：酮与氰乙酸（或酯）缩合，醋酸和苯混合 溶剂，醋酸铵作催化剂，得，不饱和化合物 例如： 例如： 烯胺与醛的缩合 如何合成? 小 结 1)利用烯胺: 反合成分析 合成： 注： 2) 引入活化基团 3)氰离子对Michael受体(Acceptor)的加成： 4)硝基烷烃负离子对Michael受体(Acceptor)的加成： 5)借助键氧化断裂： 6)借助水合反应： Michael addition reaction ? 含活泼氢泼氢 的化合物，在催化量强碱作用下，对对， 不饱饱合羰羰基化合物进进行的，加成反应应 A.引入致活基活化Micheal Donor（授体）： B.利用烯胺活化Micheal Donor（授体）： C.借助Mannich反应应制备备Michael Acceptor（受体）： 注：Mannich reaction:含活泼氢的化合物（酮等）与甲醛 （或其他醛）和（脂肪族）仲胺（或伯胺、氨）缩合，得到 活泼氢原子被取代的胺甲基化合物Mannich Base Mannich reaction: Mannich Base受热，发生消除反应，得到， 不饱合羰基化合物，可直接用于Michael reaction 但由于消除反应快于Michael加成，活泼烯键有可能聚合 研究发现，将Mannich Base制成碘化季铵盐，消除反应 缓慢，所得，不饱合羰基化合物可用于Michael加成 合成实例： 第三节环的切断 各类环状化合物在有机化学中也是非常重要 的，在精细有机合成过程中经常遇到. 例如： Tilidine的合成： 1R-trans 菊酸的合成（住友公司工业生产）： 环化反应： 碳烯（卡宾）试剂： 重氮化法： 二碘甲烷法： 光化学环加成反应： 离子型反应制四元环： 扩环法： 利用烯酮法： 从，二羰基化合物缩合环化： 从，二羰基化合物缩合环化： 从，二羰基化合物缩合环化： 电环化法： 扩环法： ，偶奇(dipolar)环加成（杂环）： 1) 羟醛缩合尤其Robinson成环反应 2) 芳香族化合物还还原： 完全还还原： 部分还原Birch还原： 3) Diels-Alder 环加成反应 General Features: a. Concerted reaction b. Reaction conditionmild (some cases: drastic) c. Reversible : disadvantaged when heated 如何使产物增多： （1）一种组分过量 （2）选用使产物易析出之溶剂 d. Lewis acids catalysts: ZnCl2 AlCl3 AlClEt2 To increase the stereospecificity and the regioselectivity. The result of coordination of the Lewis acid with the dienophile more electrophilic and more reactive. e. Stereoselectivity (stereospecificity) 1) The Alder rule The frontier orbital theory: 波相相同 The diene and dienophile approach each other in parallel planes. The stereochemistry：The “endo”mode of addition prefer