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GMP的发展及其内容和GMP实施细则第一篇 GMP的发展及其内容第一章 概 述第一节GMP的概念 GMP是英文“Good Manufacture Practice“一词的缩写，中文翻译为药品生产质量规范。GMP自六十年代初在美国问世后，在国际上，现已被许多国家的政府、制药企业和专家一致公认为制药企业进行药品生产管理和管理行之有效的制度。在世界各国制药企业中得到广泛的推广。药品是特殊商品，它关系到人民用药安全有效和身体健康的大事。质量好的药品，可以治病救人；劣质的药品，轻则延误病情，重则致人于死地，所以对药品的质量要求，非同小可，必须达到：纯度的要求。药品的纯度，是药品质量好坏的重要标志，必须符合国家法定标准。 二、均一性。药品的生产是大生产，有的是连续性的，有的是间歇性的，无论连续性生产也好，间歇性生产也好，我们要求其同一批号的药品，它的质量必须是均匀的，是一致的。否则会造成抽取检验的样品缺乏代表性，从而影响药品检验结果的准确性。另一方面，制剂产品含量不均匀，影响到用药剂量准确性，会影响到疗效，严重的危及患者的安全。稳定性。药品在有效期内或使用期内，其质量必须保持稳定，不变质，达到规定要 求。有效性。病患者在正常情况下，服用药品后，对疾病能够产生有效的医疗作用。 安全性。病患者服用药品后，不产生不良反应，副作用小。 由于药品生产是一个十分复杂的过程，从原料进厂，到成品制造出来并出厂，要涉及到许多生产环节和管理，如果任何一个环节疏忽，都有可能导致药品质量不符合国家规定的要求，也就是说，有可能生产出劣质的药品。因此，必须在药品生产过程中，进行全过程的管理控制，以此来保证药品质量，要达到上述药品质量的要求，这就只有通过实施GMP，才能达到这个目的。三十多年来的实践证明，GMP确实是一套行之有效的先进的科学管理制度，特别对消灭药品生产过程中的污染、混淆和差错的隐患，保证药品质量起到重要的作用。第二节GMP发展过程一、国外GMP发展情况GMP作为制药企业药品生产和质量的法规，在国外已有三十年的历史。美国FDA于1963年首先颁布了GMP，这是世界上最早的一部GMP，在实施过程中，经过数次修订，可以说是至今较为完善、内容较详细、标准最高的GMP。现在美国要求，凡是向美国出口药品的制药企业以及在美国境内生产药品的制药企业，都要符合美国GMP要求。1969年世界卫生组织（WHO）也颁发了自己的GMP，并向各成员国家推荐，受到许多国家和组织的重视，经过三次的修改，也是一部较全面的GMP。1971年，英国制订了GMP（第一版），1977年又修订了第二版；1983年公布了第三版，现已由欧共体GMP替代。1972年，欧共体公布了GMP总则指导欧共体国家药品生产，1983年进行了较大的修订，1989年又公布了新的GMP，并编制了一本补充指南。1992年又公布了欧洲共同体药品生产管理规范新版本。1974年，日本以WHO的GMP为蓝本，颁布了自己的GMP，现已作为一个法规来执行。1988年，东南亚国家联盟也制订了自己的GMP，作为东南亚联盟各国实施GMP的文本。此外，德国、法国、瑞士、澳大利亚、韩国、新西兰、马来西亚及台湾等国家和地区，也先后制订了GMP，到目前为止，世界上已有100多个国家、地区实施了GMP或准备实施GMP。当今世界上GMP分为三种类型。国家颁发的GMP，例如： 中华人民共和国国家药品监督管理局颁布的药品生产质量管理规范（1998年修订）；美国FDA颁布的cGMP（现行GMP）；日本厚生省颁布的GMP。地区性制订的GMP，例如： 欧洲共同体颁布的GMP；东南亚国家联盟颁布的GMP.3.国际组织制订的GMP，例如：世界卫生组织（WHO）颁布的GMP（1991年）。二、我国GMP推行过程我国提出在制药企业中推行GMP是在八十年代初，比最早提出GMP的美国，迟了二十年。1982年，中国医药工业公司参照一些先进国家的GMP制订了药品生产管理规范（试行稿），并开始在一些制药企业试行。1984，中国医药工业公司又对1982年的药品生产管理规范（试行稿）进行修改，变成药品生产管理规范（修订稿），经原国家医药管理局审查后，正式颁布在全国推行。1988年，根据药品管理法，国家卫生部颁布了我国第一部药品生产质量管理规范（1988年版），作为正式法规执行。1991年，根据药品管理法实施办法的规定，原国家医药管理局成立了推行GMP、GSP委员会，协助国家医药管理局，负责组织医药行业实施GMP和GSP工作。1992年，国家卫生部又对药品生产质量管理规范（1988年版）进行修订，变成药品生产质量管理规范（1992年修订）。1992年，中国医药工业公司为了使药品生产企业更好地实施GMP，出版了GMP实施指南，对GMP中一些中文，作了比较具体的技术指导，起到比较好的效果。1993年，原国家医药管理局制订了我国实施GMP的八年规划（1983年至2000年）。提出“总体规划，分步实施”的原则，按剂型的先后，在规划的年限内，达到GMP的要求。1995年，经国家技术监督局批准，成立了中国药品认证委员会，并开始接受企业的GMP认证申请和开展认证工作。1995年至1997年原国家医药管理局分别制订了粉针剂实施药品生产质量管理规范指南、大容量注射液实施药品生产质量管理规范指南、原料药实施药品生产质量管理规范指南和片剂、硬胶囊剂、颗粒剂实施药品生产质量管理规范指南和检查细则等指导文件，并开展了粉针剂和大容量注射液剂型的GMP达标验收工作。1998年，国家药品监督管理局总结近几年来实施GMP的情况，对1992年修订订的GMP进行修订，于1999年6月18日颁布了药品生产质量管理规范（1998年修订），1999年8月1日起施行，使我国的GMP更加完善，更加切合国情、更加严谨，便于药品生产企业执行。广东省医药管理局对药品生产企业推行GMP工作十分重视，通过各种形式，举办了许多期GMP培训班，提高了药品生产企业领导和广大职工的GMP意识促进了实施GMP的自觉性。特别近十年来，把换药品生产企业合格证；合格证年审；药品质量大检查；新建、扩建、改建药品生产企业（车间）的验收；增加药品生产经营范围的检查；新开办药品生产企业（车间）的立项、设计、装修和验收发证等工作都与实施GMP工作紧紧挂钩，密切联系在一起。广东省医药管理局根据原国家医药管理局实施GMP的八年规划，制订了“1993至2000年实施GMP的规划”及广东省医药行业实施GMP九五规划”，并成立了推行GMP的领导小组和专业组。同时协助原国家医药管理局开展了有关剂型的达标和有关企业的认证工作。到目前为止，广东省的粉针剂和大容量注射液等剂型的GMP达标企业已有二十多家，已通过GMP认证的企业（车间）三十多家，二者合计共五十多家，是全国通过GMP认证企业数量最多的省份之一。广东省推行GMP的工作上是做了大量而卓有成效的工作，从而取得较大的成绩，得到同行和领导的好评。第三节 实施GMP重要意义我国制企业实施GMP是形势所迫，势在必行，它关系到人民用药安全有效的大问题，也关系到企业的生死存亡的大问题。实施GMP的重要意义是：一、有利于企业新药和仿制药品的开发。根据规定，自1999年5月1日起，由国家药品监督管理局受理申请的第三、四、五类新药，其生产企业必须取得相应剂型或车间的“药品GMP证书”，方可按有关规定办理其生产批准文号。同时，申请仿制药品的生产企业也必须取得相应剂型或车间的“药品GMP证书”，方可受理仿制申请。所以药品生产企业，只有获得“药品GMP证书”，才能开发新品种，增强企业的后劲，为企业今后的发展创造条件。二、有利于换发药品生产企业许可证。新开办的药品生产企业必须通过GMP认证，取得药品GMP证书，方可发放药品生产企业许可证。在规定期内，未取得药品GMP证书的企业，将不予换发药品生产企业许可证。这就意味着企业的生存受到严重的威胁。三、有利于提高企业和产品的声誉，提高竞争力。因为凡通过GMP认证的企业或车间，都发有GMP证书，而且也在有关报纸上刊登公告，通过GMP认证的有关内容也可企业和产品宣传推广上应用。这样必然会进一步提高企业（车间）的形象和声誉，提高市场的竞争力，占有更大的市场。四、有利于药品的出口。GMP已成为国际医药贸易对药品生产质量的重要要求，成为国际通用的药品生产及质量管理所必须遵循的原则，也是通向国际市场的通行证，如果我们的企业（车间）获得GMP证书，我们的药品就可以走出国门，面向世界，扩大出口，争取更多的外汇。五、有利于提高科学的管理水平，促进企业人员素质提高和增强质量意识，保证药品质量。我们过去的管理，是一种传统的管理方法，只重视结果，不注意过程，而现在GMP管理，是一种科学的先进管理方法，它最大的特点是它不但重视结果，而且还重视过程。GMP所制订的内容，主要是力求消灭药品生产中的污染、混淆和差错等隐患，这种隐患，仅靠对成品结果的检验是无法完全把关的。六、有利于指导医院医生和病人用药。因为通过GMP认证的企业（车间），国家都发给其GMP证书，并向社会予以公告，证书的有关内容可以印在宣传广告上，这样，医院医生和病者可以一目了然，识别GMP企业（车间）和不是GMP企业（车间），在采购和购买药品时就可以有所选择，达到指导用药的目的。七、有利于企业提高经济效益。国家有关部门对通过GMP认证的企业（车间）已出台了一些经济上优惠政策，例如：化学药品：根据国家新药审批办法，凡达到GMP生产标准的列入分类管理范围的新药原料药销售利润率最高，一类不限，二类为40，三类为25，四类为15；制剂药一类为35，二类为25，三类为18，四、五类为12；未列入国家新药分类管理范围，或已不在新药保护期的原料药销售利润最高为12，制剂为8。中成药：根据国家新药审批办法，凡达到GMP生产标准而又列入分类管理范围的新药中成药销售利润率最高一类药不限，二类药为40，三类药品为25，四类药品为15，五类药品为12，未列入国家新药分类管理范围，或已不在新药保护期的中成药为12。 生化制品：根据国家新药审批办法，凡达到GMP生产标准而又列入分类管理范围的新药生化制品销售利润率最高一类不限，二类为40，三类为30，四类为20。未列入国家新药分类管理范围，或已不在新药保护期的新药系列化制品为20。生化药品：根据国家新药审批办法，凡达到GMP生产标准而又列入分类管理范围的新药原料药生化药品销售利润率最高一类不限，二类为40，三类为25，四、五类为15，制剂药一类为35，二类为25，三类为20，四类为15，五类为12；未列入国家新药分类管理范围，或已不在新药保护期的生化药品原料药销售利润率最高为12，制剂为8。八、有利于为制药企业提供一套药品生产和质量所遵循的基本原则和必需的标准组合，促进企业强化征税管理和质量管理，有助于企业管理现代化，采用新技术、新设备，提高产品质量和经济效益。第二篇 GMP实施要点第一章 机构与人员第一节 生产与质量管理机构及职责一、企业组织机构图（举例供参考）二、生产及质量管理机构职责：1质量管理部门：对关系产品质量的一切活动和工作进行必要的和有效的监控，在全厂内，对从原料到成品，甚至销售后顾客的投诉等一切行为负责，完成GMP第七十五条规定的九条职责，会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估。2生产管理部门：根据市场对产品的需求，制订并实施生产计划，下达生产指令和包装指令，并对生产处方、物料称量、设备及生产场所的清洁、生产环境条件是否符合要求、对人员流动及卫生行为、生产秩序、各种文件执行情况等进行监督管理。负责工艺技术文件的制订及管理，协助车间解决生产过程中所遇到的技术问题，检查车间对工艺纪律执行情况，做好技术经济指标的统计和管理工作。3工程部门：负责提供符合要求并与生产相适应的生产设备及生产工艺所需要的一切条件（如湿度、温度、空气洁净度）、水、电、汽、气等。负责制订各种设备的维修、使用的制度及SOP，培训使用设备的工人，并负责计量器具的管理。4销售部门：根据市场的形势，制订产品经营策略，利用各种形式，向用户宣传和推销产品，并做好销售记录。负责把用户对产品质量问题，及时反映给质量管理部门和生产管理部门解决。做好产品退货和回收工作。5供应部门：按照质量管理部门制订的原料、辅料、包装材料的质量标准，从符合规定的单位进行采购 。负责物料和成品进仓、保管、出仓的管理，并协助质管部门对主要物料供应商质量体系进行评估。6人事部门：负责根据GMP要求，配备符合条件的各类人员；组织编制员工培训计划，检查实施、考核 ；7.行政部门：负责环境卫生、职工体检、第一节 对有关人员的要求企业应配备一定数量与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。企业主管药品生产管理和质量管理的负责人：要有医药或相关专业；大专以上学历；有药品生产和质量管理经验；对本规范实施及产品质量负责。生产管理部门和质量管理部门负责人：要具有医药或相关专业；大专以上学历；有 药品生产和质量管理的实践经验和解决实际问题的能力；二者不得互相兼任。中药制药企业中，主管药品生产和质量管理的负责人必须具有中药专业知识。 放射性药品生产企业负责生产和质量管理的负责人、生产和质量管理部门的负责人应具有核医学、核药学专业知识及放射性药品生产和质量管理经验。生物制品生产企业的生产和质量管理负责人应有相关的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分了生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履其职责。从事药品生产操作及质量检验的人员：应经过专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。对从事高生物活性、高毒性、高致敏性及特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应经相应的专业技术培训。从事放射性药品质量检验人员：应经放射性药品检验技术培训，并取得岗位操作证书。从事放射性药品生产操作的人员：应经专业技术及辐射防护知识培训，并取得岗位操作证书。中药材、中药饮片验收人员：应经相关知识的培训，具备识别药材真伪、优劣的技能。十二、从事实验动物管理和饲养的各类人员应具有初中以上文化程度，并按受过专业培训（持证上岗）。必须配备相应的专职或兼职实验动物专业技术人员。十三、对从事药品生产的各级人员，应按GMP要求进行培训和考核。十四、从事生物制品制造的全体人员（包括清洁人员、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训。第三节人员培训培训计划 1.药品生产企业，每年都应制订对员工的培训书面计划，其内容包括：培训日期、名称、内容、课时、培训人数、讲课人、考核形式及负责部门等。2.培训计划的制订，可以由上而下，也可以下而上编写，然后由企业统一汇总，形成整个企业的完整计划。培训计划必须由企业主管领导批准，颁发至有关部门实施. 培训计划的实施 1.GMP人员培训的内容是指岗位专业培训、岗位技术培训、GMP培训、SOP培训、卫生和微生物学基础知识、洁净作业培训、岗前培训（包括安全、上岗证、设备的使用等）和药政方面的培训等等。它不同于一些企业提高学历的学习，如上职大、电大、函大2.培训形式：可以多式多样，形式不限，讲求实效。可以采用上课、观看录像、现场讲解、现场实操等，也可以采取送出去，请进来形式，例如送员工出去参加上级或有关单位举办的专业培训班和GMP培训班，或请外面有关专家到企业来对员工进行培训。上岗前要培训，换岗位也要进行再培训。3.培训时间：每次培训时间多少，可根据培训内容决定。可长可短，也可以班前班后进行。4.培训的考核。受培训的员工，经培训后应立即进行考核，考核形式可以是出试题进行笔试。培训内容简单的，可以采用口头考核。有的培训内容可以现场实际操作考核，也可以笔试与实操相结合的考核。三、培训档案企业对员工的培训，应设立员工个人培训档案，记录员工个人每次培训的情况，以便日后对员工的考察。员工个内容可以包括：姓名、性别、出生年月、学历、职称、岗位或职务、每次培训的日期、名称、内容、课时、培训形式、考核情况及结果、培训部门等。第二章 厂房与设施第一节 厂址选择与总图布局一、厂址选择新建药厂或易地改造项目均需选择厂址。厂址的选择应符合有利生产、方便生活、节省投资和经营费用的原则。厂址应设在自然环境和水质较好，大气含尘浓度较低，地形、地物、地貌造成的小气候有利于生产、节能的区域。应远离大量散发粉尘、烟雾、有毒害气体和微生物的区域，如机场、铁路、码头、交通要道等，并在污染源和全年主导风向的上风侧，且有一定的防护距离。设置有洁净室（区）的洁净厂房与交通主干道间距宜在50米以上。二、厂区总图布局1.厂区总图布局应考虑产品工艺特点和防止交叉污染，按生产、行政、生活和辅助区等合理布局，不得互相妨碍。2.厂区功能设施一定要配套。必须有保证药品生产所需的生产、仓库、科研、办公及水、电、汽、气公用工程等主要功能厂房设施以外，还应配备三废处理池、废渣料与垃圾临时堆放场地、停车库（棚）、机修、饭堂等辅助设施。辅助设施必须因地制宜，按实际需要配套，缺一都会影响厂区环境卫生，影响生产正常进行。3.设置有洁净室（区）的厂房与厂外周围环境的相对位置及与厂内其它厂房设施之间的相对位置，适用于远离产生粉尘、烟雾、有毒害气体的污染源，在污染源上风侧，并有一定防护距离的原则。4.锅炉、三废处理、废渣与垃圾临时堆放场等有严重污染的区域应置于厂区的主导风向下侧，并与厂内其他厂房有合适的安全距离。5.中药材的前处理、提取、浓缩厂房应在制剂厂房下风侧。6.原料药厂房在制剂厂房下风侧。7.危险品库应设于厂区安全位置，并有降温、防冻、防爆、消防等安全措施。8.动物房应与其他区域严格分开，选在远离洁净厂房的下风侧，并保持安静、清洁、无不良外界影响的地方。其设计建造应符合国家有关规定。9.厂区应绿化，尽量减少露土面积，宜种植草坪和不长花絮、绒毛的常青灌木，不宜种花，以防花粉污染。10.厂区道路应选用坚固不起尘材料，如沥青、混凝土。道路应平整、通畅，宜形成环行消防车道。厂区道路应人物分流，以减少尘粒通过人体带入车间。11.洁净厂房周围不宜设置排水明沟。第二节 生产厂房与设施设计原则 药品生产厂房设计必须符合各相关专业的技术法规。如：建筑设计防火规范 GBJ1687建筑灭火器配置设计规范 GBJ4090工业企业爆炸和火灾安全危险环境电力设计规范 GBJ5005892工业“三废”排放试行标准 GBJ473锅炉大气污染物排放标准 GBJ1327191工业企业噪声卫生标准 GBJ8682工业企业设计卫生标准 TJ3679洁净厂房设计规范 GBJ7384工业企业照明设计标准 TJ3479室外排水设计规范 GBJ1487室外给水设计规范 GBJ1386室内给水排水和热水供应设计规范 GBJ1586工业与民用建筑结构荷载规范 BGJ987建筑防雷设计规范 GBJ5787工业企业采暖通风和空气调节设计规范 GBJ1987药品生产质量管理规范 1998年修订生产厂房布局 生产厂房包括一般厂房和有空气洁净度级别要求的洁净厂房。一般厂房按一般工业生产条件和工艺要求，洁净厂房按“药品生产质量管理规范“的要求。生产厂房布局是根据生产工艺流程、设备、空调净化、给排水、各种设施及各规范、规章要求的综合设计结果。体现着设计的规范性、技术性、先进性、经济性和合理性，是GMP硬件的重要组成部分。生产厂房的布局原则：1.生产区和储存区应有与生产规模相适应面积和空间，以便于布置设备、放置物料和生产人员的操作活动。2.生产车间应按生产工艺流程顺序，紧凑、合理布局，以利物料迅速传递，便于生产操作、管理和最大限度地防止差错，防止交叉污染。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互防碍。3.制剂生产车间除应具有生产的各工序用室外，还应配套足够面积的生产辅助用室：应有原辅料暂存室（区），称量室，备料室，中间产品、内包材料等各自的暂存室(区)，工器具与周转容器的洗涤、干燥、存放室，清洁用具的洗涤、干燥、存放室，工作服的洗涤、整理、保管室，并按需配置制水间，空调净化机房，车间检验室等。在设计各物料存放室时，其面积宜以当班或当天的存放量为限。车间内不应设仓库，大量贮存物料。各生产操作室的面积以满足生产操作、安置必要的生产设备为宜，不宜大量堆放各种物料，作贮存室使用。4.设置人员和物料各自进入洁净区的、有净化用室和设施的通道。对极易造成污染的物料（如部分原辅料、生产中废弃物等），必要时可设置专用出入口。5.人员净化用室包括雨具存放室、换鞋室、存外衣室、盥洗室、更换洁净工作服室、气闸室（或空气吹淋室）。净化用室的面积应根据工作人员数量合理确定。净化用室要求与生产区的空气洁净度级别相适应。6.生活用室包括厕所、淋浴室、休息室可根据需要设置，宜设在洁净区外，不得对洁净区产生不良影响。7.生产操作区、储存区只允许设置必要的工艺设备、设施，不得作人流、物流通道。8.电梯不宜设在洁净区内。如确实需要时，电梯前及机房应设置确保洁净区空气洁净度级别的设施，人员和物料使用的电梯宜分开。9.生产青霉素等高效致敏性药品必须使用独立的厂房与设施。10.内酰胺结构类药品必须与其它药品生产区域严格分开。11.避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开。12.生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。13.中药制剂的生产操作区应与中药材的前处理、提取、浓缩以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作区应严格分开。14.质量管理部门根据需要设置的检验、中药标本、留样观察以及其它各种实验室应与药品生产区分开。生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定要分室进行。15.对有特殊要求的仪器、仪表，应安放在专门的仪器室内，并有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。16.卡介苗生产厂房和结核菌素生产厂房必须与其它制品生产厂房严格分开。17.聚合酶链反应试剂（PCR）的生产和检定必须有各自独立的建筑物。防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。18.以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产的制品应与其它生物制品的生产严格分开。19.使用密闭系统生物发酵罐生产的制品可以在同一区域同时生产，如单克隆抗体和重组DNA（脱氧核糖核酸）产品。20.各种灭活疫苗（包括重组DNA产品）、类霉素及细胞提取物，在其灭活或消毒后可以与其他无菌制品交替使用同一灌装间。但在一种制品分装后，必须进行有效的清洁、消毒和定期作效果验证。21.操作有致病作用的微生物应在专门的区域内进行。22.用于生物制品生产的动物室、质量检定动物室必须与制品生产区各自分开。23.生产放射性药品的厂房应符合国家关于辐射防护的有关规定。含不同核素的放射药品生产区必须严格分开。放射性工作区应与非放射性工作区有应与非放射性工作区有效隔离。应在污染源周围划出防护监测区并定期监测。24.重复使用的放射性物质包装容器应有专用的去污处理场所。三、厂房设施厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。 2.车间入口处宜设置雨具存放处。洁净室（区）与洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人物流走向合理。人员净化系统人员从一般区进入洁净区必须先经人员净化系统，按相应的净化程序净化，以防止污染。人员净化系统及设施要按照相应的净化程序设计、设置。人员净化程序分两种：非无菌产品、可灭菌产品生产区人员净化程序： 不可灭菌产品生产区人员净化程序：图22注：虚线框内的设施可根据需要设置。净化室中外衣和洁净工作服应分室放置。存衣柜按设计人数每人一柜。洁净区入口处设置气闸室（缓冲室）或喷淋室。气闸室（缓冲室）的出入门应有防止同时打开的设施。洁净室工作人员超过五人时，应在空气喷淋室一侧设旁通门。物料净化系统、设施及程序非无菌药品生产用物料从一般区进入洁净区，必须经物净系统（包括外包装清洁处理室和传递窗）在外包装清洁处理室对其外包装进行净化处理后，经有出入门联锁的气闸室或传递窗（柜）进入洁净区。其净化程序图：不可灭菌药品生产用物料从一般区进入10,000级洁净区，必须经物净系统-包括外包装清洁与消毒处理室、传递窗（柜）、消毒与缓冲室，在外包装清洁处理室对其外包装进行净化处理、消毒后，经出入门联锁的传递窗（柜）到缓冲室再次消毒外包装，然后进入备料室待用。其净化程序图： 非无菌药品生产，物料从300,000级或100,000级洁净区，到一般生产区，必须经出入门联锁的气闸室或传递窗（柜）传出去。其净化传递程序图：图25不可灭菌药品生产用物料从10,000级洁净区到一般生产区，必须经缓冲室、传递窗（柜）传出去。其净化传递程序图：药品生产的物净系统宜采用带有联锁设施的气闸室或传递窗（柜）。若采用气闸室，气闸室的出入门要联锁，防止同时开启。气闸室不得作人行通道。3不同空气洁净度级别的洁净室（区）之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。4.生物制品的生产应注意厂房与设施对原材料、中间产品或成品的潜在污染。5.操作放射核素工作场所的地面、工作台应使用便于去污的材料。6.中药制剂的非创伤面外用药制剂及其它特殊的中药制剂生产厂房门窗应能密闭，必要时有良好的除湿、排风、除尘、降温等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净室（区）管理。用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等的厂房应能密闭，有的良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应参照净室（区）管理。7.洁净厂房的内装修厂房的内修在设计和施工时应考虑便于清洁。洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒脱落、防霉、防静电、避免眩光并能耐受清洗和消毒。墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。洁净室（区）的门、窗造型要简单、平整、不易积尘、易于清洗，门框不留门槛；外墙上的窗宜与内墙面平整，窗台呈斜角或不留窗台，且为双层固定窗以减少能量损失。洁净室的门、窗、隔断等装修材料不得使用木制品。若采用轻质吊顶做技术夹层，必要时夹层内应设置检修走道。需要在技术夹层内更换过滤器的，技术夹层的墙面与天棚需刷涂料饰面。洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。水、电、气、汽的主管线宜接在技术夹层内。洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以其他公用设施在设计和安装时应避免出现不易清洁的部位。合理考虑设备安装就位的起吊、进场路线，门、窗留孔应容许设备通过，必要时把间隔墙设计成局部可拆的轻质墙。 洁净室装修材料选用参照表21洁净室装修材料选用参照表 表21项 目材 料 举 例吊 顶夹层彩钢板、塑料贴面板、泰柏板、聚脂类表面涂料、防霉涂料、油漆、乳胶漆墙 面夹层彩钢板、铝合金板、塑料钢板材、泰柏板、聚脂类涂料（仿瓷涂料）、油漆、防霉涂料、乳胶漆隔 断砖、夹层彩钢板、玻璃板、铝合金型材、铝合金板、泰柏板地 面水磨石（间隔用铜条）、环氧脂类材料、半硬质橡胶、可塑胶贴面板。8.电气照明洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯，对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。洁净室一般照明的，均匀度不应小于0.7。洁净区照明灯具应易清洁、更换、不变形、不易破碎，宜选择便于在顶棚下更换的由非玻璃材料制成的吸顶灯具。光源宜采用发热量少，发光效率高、光线柔和，接近自然光的荧光灯。荧光灯的发光效率为白炽灯的34倍。防爆区域照明灯具的选用和安装应符合国家有关规定；有防尘、防潮要求的区域应配置防尘、防潮灯具。灯具与天棚接缝处应密封，灯具开关应设在操作室外。事故应急照明设施。设置带自充电电池的应急灯（平时由正常电源持续充电，事故时，蓄电池电源自动接通），布置在疏通通道安全出口的标志箱内。设置专用事故照明电源，接至专用应急照明灯。专用应急照明灯布置在疏通通道安全出口标志箱内。设置备用电源接至所有照明设施，断电时备用电源自动接通。洁净区内各类电气装置应可靠接地。洁净区的电气配线采用在技术夹层内以电缆桥架或托架及电缆槽组合的方式接至用电设备。洁净室的电线应暗装，进入室内的管线口应用硅胶之类严格密封。电源插座宜采用嵌入式。洁净室内应设报警装置。当发生火灾危险时，能发生报警信号，同时切断电源。9.给排水基本要求洁净区内的给排水干道应敷设在技术夹层、技术夹道内或地下埋没。 洁净区内应少敷设管道，引入洁净室内的支管宜暗装。 洁净区内的管道外表面应采取防结露措施。 给、排水支管穿越洁净室顶棚、墙壁和楼板处应设套管，管道与套管之间必须有可靠的密封设计。给水厂区内的给水系统设计，应根据生产、生活和消防等各项用水对水质、水温、水压和水量的要求，分别设置直流、循环或重复利用的给水系统。管材可选用铝塑复合式管或优质镀锌管。管道配件应采用与管道相应的材料。 排水生产厂房的排水系统设计，应根据生产的废水性质、浓度、水量等特点来确定；根据排水不同情况、不同条件确定对排水综合利用或作废水处理。洁净区内的排水设备以及与重力回水管道相连的设备，必须在其排出口以下部位设水封设置。排水竖管不宜穿越洁净室。如必须通过时，竖管上下不得设置检查口。 洁净区内安装的水池、地漏不得对药品产生污染。空气洁净级别为100级的洁净室内不应设置地漏，10,000级、100,000级，300,000洁净室内应少设置地漏。洁净室内的地漏应采用净地漏，地漏的内表面应光洁、不易结垢，有密封盖，开启方便和便于消毒处理，能防止废水、废气倒灌。地漏应选用不易腐蚀，不易磨损的材质。生产厂房内应采用不易积存污物，易清洁的卫生器具、管材、管架及其附件。制剂一般生产厂房地面 、墙壁、天棚等内表面应平整，易于清洁，不易脱落，无霉迹，应对加工生产不造成污染。仓储仓储区应有足够的空间，分区（库）存放原辅料、内包装材料、外包装材料、中间产品、成品、不合格品、退回产品。不合格品区、退回产品均有有效隔离措施和明显的识别标志。仓储区应设有收料区、外包装清洁处理区、发料（货）区。收料区、发料（货）区均不应露天。仓储区应设有空气洁净度级别与生产要求一致的取样室或取样车，或其它能有效防止在取样时造成物料污染或交叉污染的设施。仓储区要保持清洁和干燥。具有照明、通风、温度和湿度监测、控制的设施. 仓库应设有防虫、防鼠及其他动物进入的设施。应设有防火、防盗、防水淹的措施。 麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品（包括毒性药材）、放射性药品、放射性核素、标准放射源、易爆和其它危险品的验收、储存、保管要严格执行国家有关的规定。菌毒种的验收、储存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定。仓库还应标有标签、印有与标签内容相同药品包装物和使用说明书的专库（柜）和危险品库、特殊管理药品库等；还应根据需要设有阴凉库、冷库；中成药生产企业还应设有净料库；贵细药材库等。生产用种子批和细胞库，应在规定储存条件下，专库存放。仓库应设置地台板或货架。中心化验室应设置有标化室、化验室、仪器室、微生物限度检定室、留样观察,中药企业还应设有中药标本室。生物检定室和微生物限度检定室应有准备间、培养室、缓冲室、无菌室或超净工作台等。留样观察室宜保持干燥、避光，并按规定条件储存。应有足够的留样柜，并设有温、湿度计。各类实验室应与药品生产区分开。第三章 净化空调与通风空气处理的目的及处理系统的功能 一、洁净室（区）空气处理的目的 随着制药工业的发展，对药品生产的工艺环境的洁净度、温度、湿度、空气排放、防止交叉污染、操作人员的保持等各个方面提出了各自特殊的要求。药品，特别是静脉注射的药物，必须确保不受微生物的污染，悬浮在空气中的微生物大都依附在尘埃粒子表面，进入洁净室的空气，若不除尘控制微生物粒子，药品的质量就难以保证。药品生产过程中也会产生各种粉尘，必须除去，以防止药物交叉污染和污染大气环境。药品生产中产生的有害、高温、高湿气体也需要及时排除，以保证生产人员的健康，保证生产不受影响，保证产品质量。调节、控制空气至合适的温度和湿度不仅是为生产人员提供舒适的生产劳动环境，而且也是药品生产质量保证的需要。某些药品，尤其是吸湿性强的水溶片、泡腾片、分散片、颗粒剂和某些无菌粉针剂、冻干剂对湿度十分敏感。二、药品生产对洁净技术的要求1.防止生产过程中药物粉尘造成不同药物相互污染（即交叉污染）和防止污染环境；2.防止空气中粉尘、微生物粒子污染药物；3.符合GMP对药品生产洁净厂房的规定。 因此药品生产洁净厂房的空气处理系统即净化空调系统必须具备通（排）风、除尘、调节温度和湿度的功能。三、洁净室（区）有害物质的来源1.粉尘来源粉尘是指悬浮在空气中的固体颗粒，洁净室内的粉尘除来自外界之外，生产中固体物料的机械粉碎、研磨、粉状物料的混合、筛粉、收集、包装、运输、物质的燃烧等都会产生粉末状微粒子。机械运动产生的气流，受热设备表面产生的热空气上升、操作人员和固体物料在空间运动等都带动着周围空气运动，运动着的空气流带动粉末状的微粒子扩散，从静态变成悬浮于空气中的粉尘。有报导，一般的洁净室内，人是最大的污染源，约占80。主要是人体把外界的尘粒入,人体本身散发大量的皮屑、衣服也带进尘粒。2.有害蒸汽和气体来源药品生产中使用的原辅料、溶剂如氯仿、苯、乙醚、酒精、氯化氢等，具有一定的毒性，由于空气的流动，造成在室内扩散。铝塑包装工序在塑料膜成型、压合中也释放出异味有毒气体。3.余热和余湿的来源加热设备、热物料等散发出的热量以及煎煮、洗涤等散发的蒸汽是车间余热、余湿的主要来源，影响室内空气的温度和湿度。人体亦散发热量和水汽。外界通过外墙、门窗和隔断等护围结构向洁净室（区）传递热量。 第二节 洁净室（区）的净化设施药品生产质量管理规范（1998年修订）的第十五条规定：进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺划分空气洁净度级别。第十七条规定：洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在1826，相对湿度控制在4565。药品生产一般规模较大，其洁净厂房的空气净化，多采用集中式空调系统，也有采用单系统的和多系统的。选用回风式集中空调系统既可达到洁净度要求，又可以节约能源。净化设施设计合理与否，直接影响到药品生产与产品质量，影响生产成本，必须认真对待。药品生产洁净室（区）空气洁净度级别的及其适用范围 1.药品生产洁净室（区）的空气洁净度级别分四级：100级、10,000级、100,000级和300,000级。见表31。2.药品生产洁净室（区）内的空气洁净度级别必须满足生产工艺要求。见表32。洁净室（区）空气洁净度级别表 表31洁净度级别尘粒最大允许数立方米微生物最大允许数0.5m5m浮游菌立方米沉降菌皿100级3,50005110,000级350,0002,0001003100,000级3,500,00020,00050010300,000级10,500,00060,000-15药品生产环境的空气洁净度级别要求表 表32空气洁净级别适用的药品生产工序100级或10,000级背景下局部100级大容量注射剂（50毫升）的灌封。非最终灭菌的无菌药品生产灌装前不需要除菌滤过的药液配制；注射剂的灌封、分装、压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。无菌原料药的精制、干燥、包装生产的暴露环境。生物制品灌装前不经除菌过滤的制品其配制、合并、灌封、冻干、加塞、添加稳定剂、佐剂、灭活剂等。续表：10,000级最终灭菌的无菌药品生产：注射剂的稀配、滤过；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。非最终灭菌无菌药品生产灌装前需除菌滤过的药液配制。生物制品灌装前需经除菌过滤的制品其配制、合并、精制、添加灭活剂、稳定剂、佐剂、除菌过滤、超滤等；体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原抗体分装。供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。100,000级最终灭菌药品注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。非最终灭菌无菌药品的轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。非最终灭菌口服液体药品的暴露工序。深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工作。除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。生物制品：原料血浆的合并、非低温提取、分装前的巴氏消毒、轧盖及制品最终容器的精洗等；口服制剂其发酵培养密闭系统环境（暴露部分需无菌操作）；酶联免疫吸附试剂的包装、配液、分装、干燥；胶体金试剂、聚合酶连反应试剂（PCR）、纸片法试剂等体外免疫试剂；深部组织创伤用制品和大面积体表创面用制品的配制、灌装。300,000级非无菌药品：最终灭菌口服液体药品的暴露工序；口服固体药品的暴露工序；表皮外用药品的暴露工序；直肠用药的暴露工序；非无菌原料药的精制、干燥、包装生产暴露环境不低于300,000级；放射免疫分析药盒各组分的制备；非无菌药品生产直接接触药品的包装材料最后处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同。放射性药品生产环境的空气洁净度级别要求同无菌药品、非无菌药品和原料药中的规定。二、净化空调工程1.大气尘粒自然界空气中含有大量灰尘，对洁净室（区）的生产很不利，为了达到洁净室（区）对空气洁净度级别的要求，必须对空气进行净化处理。 空气的含尘量用含尘浓度计标，含尘浓度有三种表示方法：质量浓度单位体积空气中含有的灰尘质量（kg/m3）。计数浓度单位体积空气中含有的灰尘颗粒数（粒m3或粒L）。粒径颗粒浓度单位体积空气中所含的某一粒径范围内的灰尘颗粒数（粒m3或粒L）。一般洁净室的洁净度采用计数浓度。药品生产洁净室（区）的空气洁净度级别是按粒径颗粒浓度划分。大自然空气含尘量跟地区环境、气候、气象等因素有关，并随着这些因素变化而变化，一般只按典型地区确定大致的大气含尘量。大气含尘量见表33。大气含尘数量表 表33 地 点浮游尘粒数量0.5m（粒L）农 村(0.31.0) *105城 市(1.22.0) *105工业中心(2.53.0) *105大气尘的粒径分布情况见表34，按实测分布规律，在各地基本相同。大气尘中小于或等于1.0m的尘粒所占比例达98。（按粒数计）；大气尘粒径分布表 表34尘粒粒径（m）比例（按粒数计）3010105533110.50.505 0.17 0.25 0.07 6.78 91.682.空气过滤器过滤器是实现空气净化的主要手段，是洁净空调的主要设备之一。空气过滤器的过滤机理空气过滤器滤尘机理分类主要有三种：静电过滤器滤尘原理 使含尘空气流经放电电场，至使尘粒带电，被阴极吸住除去，而将空气净化。干式纤维过滤器滤尘机理 过滤器筛滤比滤材孔径大的尘粒，使空气净化。粘性填料，滤料过滤器滤尘机理 含尘空气流沿填料（滤料）空隙的曲折通道运动，尘粒在惯性力作用下，偏离气流方向，碰到粘性油粒上被粘住，而使空气净化。过滤器分类及其性能空气过滤器一般按其过滤效率的高低分为初（粗）效、中效、亚高效、高效和超高效（0.1m）。过滤器的性能指标有：效率、阻力、容尘量以及风速和滤速。过滤器的过滤效率是指在额定风量下，过滤器进、出口空气含尘浓度之差与过滤器进 口空气含尘浓度之比的百分数。式中：C1、C2分别为过滤器进、出口处空气含尘浓度。过滤器阻力 过滤器未粘尘时，通过定额风量的阻力为初阻力。粘尘后阻力随粘尘量增加而增大。需更换时的阻力为终阻力。终阻力通常定为初阻力的两倍。过滤器容尘量 在通以定额风量，过滤器的阻力到达终阻力时，过滤器容纳的尘粒量为该过滤器的容尘量。过滤器的面速和滤速 面速是指过滤器迎风面通过气流的速度；滤速是指滤料面积上气流通过的速度。某过滤器的额定风量即为该过滤器的面速。空气过滤器性能参数、滤料及用途见表35空气过滤器形式初效空气过滤器：主要有平板式、袋式、自动卷绕式、油浸式等。自动卷绕式空气过滤器是以无纺布卷材为滤材，以过滤器前后压差为传感信号而进行自动、连续更换滤料的一种初效、中效空气过滤器，特别适用于大风量进风系统。中效空气过滤器的形式最常见的有平板式、袋式、自动卷绕式、分隔板式、静电式等。亚高效空气过滤器的形式常见的有分隔板式、管式、袋式三种。高效空气过滤器的形式按结构分有隔板和无隔板高效空气过滤器两类。超高效空气过滤的形式与高效空气过滤器基本相同，但加工处理要求更严格一些。过滤器性能参数、滤料用途表 表35类别捕集的尘粒（粒径m）计数效率（）（对粒径为0.3m的尘粒）阻力（Pa）使用的滤材用 途初效过滤器10及异物20（对10m大尘为70）30涤纶无纺布（毡）、丙纶无纺布（毡）、粗孔泡沫塑料、中孔泡沫塑料、金属丝网（浸油）作高一级以上过滤前的预过滤中效过滤器12090100涤纶无纺布（毡）、丙纶无纺布（毡）、中孔泡沫塑料、细孔泡沫塑料以及中效纤维滤纸用在初效过滤器后面，提高净化效率；用在高效过