血糖波动与心血管疾病+解说词(终稿)2003版.ppt

毋庸置疑：糖尿病患者的cvd和死亡风险显 著高于非糖尿病患者 the decode study group. lancet. 1999 aug 21;354(9179):617-21. decode研究：按照who2h血糖诊断标准评价不同人群累积死亡风险 已知糖尿病 糖尿病（who诊断标准 ） igt人群 血糖正常人群 与血糖 正常人 群相比 较，糖 尿病患 者死亡 风险增 加 2倍 随访时间（年） 累积死亡风险 糖尿病患者的额外风险来自何处？ 空腹血糖水平升高（即使在正常范围内） 与心血管风险密切相关。 pereg d, et al. am j cardiol. 2010 dec 1;106(11):1602-5. 餐后血糖即使在非糖尿病患者中也是心血 管死亡的独立预测指标。 lin hj, et al. diabetes care. 2009 sep;32(9):1721-6. hba1c水平与糖尿病发病以及心血管疾病 、全因死亡有着密切联系。 elizabeth selvin,et al.n engl j med 2010;362:800-11. ？：是否还有其他增加糖尿病患者心 血管疾病风险的异常代谢因素？ hba1c 餐后血糖 空腹血糖 在常用血糖指标外，血糖波动也是导致 糖尿病并发症的重要代谢异常 餐后血糖 hba1c 空腹血糖 血糖波动 激活氧化应激 激活氧化应激并发症风险 jochen seufert ,br j diabetes vasc dis 2011;11: (suppl 1) s2-s5. 因血糖波动引发的心血管事件风险引 发众多临床关注 什么是血糖波动：糖尿病患者一天血糖 变化情况示意 动态血糖监测（cgms） 低血糖 低血糖 高血糖 高血糖 即使平均血糖相同，血糖波动情况可能 完全不同 hermanides j, et,a l,crit care med 2010; 38:838842 血糖浓度（mg/dl) 血糖浓度（mg/dl) 时间（天） 相同血糖均值和sd的患者可以出现完全不相同的血糖波动 时间（天） 患者1，平均血糖 135 mg/dl, sd=45 mg/dl, mag=5 mgdl-1hr-1 患者2，平均血糖 135 mg/dl, sd=45 mg/dl, mag=86 mgdl-1hr-1 1234567981011121314151617192018 200 180 160 140 120 100 80 200 180 160 140 120 100 80 1234567981011121314151617192018 mag：血糖平均绝对差 示意图，非真实患者数据。 血糖波动带来的危害 血糖波动与微血管病变发生率成正比 kilpatrick es, et,al, diabetes care 31:21982202, 2008 与平均hba1c水平相比较，hba1c变异性与微血管病变相关性更高 来自dcct研究的1441名患者，每年检测4次a1c。评价平均a1c水平和a1c变异性的标准差 与视网膜病变和肾脏病的关系。所有数据均经过年龄、性别、疾病持续时间、治疗组和基 线a1c水平校正。 hba1c水平与微血管病变hba1c变异性与微血管病变 easd 2010：糖化血红蛋白波动与t2dm 患者心血管疾病发病率升高有关 689名日本2型糖尿病，所有患者随访至少12个月。hba1c的变异定义为每名患者自己在 随访期内连续测量的hba1c的sd值。在平均3.3年的随访期间，患者平均测量hba1c 26 14次，61名患者发生一级终点事件（包括卒中、心梗或需住院的心绞痛）。 from the 46th annual meeting of the european association for the study of diabetes. (abstract 79) 与血糖值高低一样，血糖变异性同样会影响 糖尿病住院患者死亡风险 jeroen hermanides, md，et,al,crit care med 2010; 38:838842 血糖波动增加 血糖波动增加 由血糖波动引发的思考：igt与 ifg who定义：igt与ifg 正常血糖 ifg 负荷后血糖 mmol/l 7.87.811.111.1 6.1 6.17.0 7.0 7.0 空腹血糖 mmol/l igt 糖尿病 负荷后血糖为经口服75g葡萄糖后2小时的静脉血糖； 若未测量2小时后血糖，则不能除外糖尿病和igt的可能性。 definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia 空腹血糖受损 糖耐量减低 framingham后代研究：与空腹血糖相比较， 负荷后血糖是更灵敏的预后预测指标 in summary, we found that elevated glucose levels 2 h after oral challenge increased rr for incident cvd by up to 40%, independent of elevated levels of nonglycemic risk factors or fasting or average hyperglycemia. 负荷后2h血糖升高将使cvd风险增加40%，这独立于非 血糖危险因素和空腹、平均血糖值之外 james b. meigs, et al. diabetes care 25:18451850, 2002. 在无cvd、未接受降糖 治疗的患者中： 同为糖尿病前期，igt与ifg患者的临 床预后却大为不同 makoto tominaga, et al. diabetes care 22:920924, 1999. igt是心血管疾病死亡的危险因素，而 ifg不是 makoto tominaga, et al. diabetes care 22:920924, 1999. l日本糖尿病调查研究：始于1990-1992年，纳入2534例受试者，分为三组：正常糖耐量（ ngt组）（2016例），糖耐量减低（igt）组（n= 382）和糖尿病组（n= 253）。1996年 底结束，共随访7年。 ifg vs nfg rr: 1.136 (0.3453.734) igt vs ngt rr: 2.219 (1.0764.577) p0.05 p=ns 012345 ifg与nfg人群心血管 事件发生率无显著差异 igt人群心血管事件 发生率显著高于ngt nfg：正常空腹血糖； ifg：空腹血糖受损 ngt：正常糖耐量； igt：糖耐量受损 心血管疾病死亡的相对风险 血糖波动情况： igt人群接近于t2dm，而 ifg人群接近于ngt 单纯igt组餐后波动增加， mage最高，fge最低，血糖 谱特征最接近于t2dm 单纯ifg组由于基础血糖高，平 均血糖水平明显升高，而反映 进餐刺激后的血糖波动指标如 平均血糖标准差、平均血糖波 动幅度、血糖波动频率和反映 日间血糖波动的平均绝对差和 标准绝对差较ngt组均无显著 性差异，血糖波动特征最接近 于ngt 康怡，陆菊明，孙敬芳，等,中华医学杂志2009年10期 cgms血糖值（mmol/l） 时间（小时） 血糖波动幅度不同，可能是igt与ifg人群 预后出现差异的原因之一 ifgigt 即使低水平的血糖波动也会影响患者预后 为什么血糖波动会带来额外的心 血管风险？ 血糖及其他代谢指标波动导致心血 管风险增加的机制 haller h, diabetes research and clinical practice 40 suppl. (1998) s43 s49 代谢代谢 效应效应 稳态 进食 igt2型糖尿病 高血糖 高血脂 血管血管 效应效应 内皮细胞功能异常动脉粥样硬化血管壁的氧化应激 血糖波动引起血管内皮功能受损及氧化应 激增加更为明显 antonio ceriello, et,al,a ceriello.diabetes vol.57,may 2008,1349-54 在15名初诊2型糖尿病患者中先后（ 给予的顺序是随机的）给予三种不同 的静脉高糖刺激（静脉持续 10mmol/l,15mmol/l或间断高糖刺激 5-15mmol/l） fmd: flow-mediated dilatation 如何量化评估血糖波动？ 评价血糖波动常用指标的优缺点 评价指标优点缺点 血糖水平的标准 差（sdbg） 估测血糖稳定性的简易参数，所有血 糖测定值偏离平均血糖的程度 无法区分主要的和细小的血糖波 动, 无法体现血糖波动对于机体 组织器官损害的权重大小, 也不 能分析血糖波动的频率 血糖的时间百分 比、曲线下面积 或频数分布 在一定程度上反映血糖稳定性的特征不能反映血糖波动的频率和大小 最大血糖波动幅 度（lage） 取决于血糖的最高和最低值不能充分利用血糖监测值的全部 信息, 仅能反映糖尿病患者日内 单一的最大的血糖波动 m值（m-value ） 实际上包含了整体血糖水平和血糖稳定性两方面的信息, 重点评估低血糖 的因素 平均血糖波动幅 度（mage） 能真正反映血糖的波动程度而不是离散特征，其变化不依赖于血糖的整 体水平, 即相似的hba1c可以具有不同的mage值 低血糖指数（ lbmi） 通过对血糖测定值进行相应的数学处 理, 综合分析血糖低值发生的频率和 程度以评估严重低血糖的风险 对血糖监测的频率与时间的选择 都有一定的要求 周健等，natl med j china, august 15, 2006, vol 86, no.30. 中国健康成人血糖波动的正常参考范围 jian zhou, et al. diabetes care 32:11881193, 2009. 建议中国健康成人血糖波动范围为：24-h mbg参考值为119 mg/dl，血糖高于 140mg/dl的时间范围为17%（4h），血糖低于70mg/dl的时间范围为12%（3h）。 血糖浓度（mg/dl） mbg:血糖均值 合理选择口服降糖药物，控制血 糖波动 正常血糖范围 糖尿病的血糖管理：“消峰去谷” 3:00 am 6:00 am 9:00 am 12:00 pm 3:00 pm 6:00 am 9:00 am 12:00 am 15 10 5 0 7.8 mmol/l 控制高血糖 控制高血糖 避免低血糖避免低血糖 20 3.9 mmol/l 血糖水平（mmol/l） 时间 糖尿病患者一日动态血糖监测（cgms）模式图 注：正常血糖范围参考2010年中国糖尿病防治指南 阿卡波糖有效控制高血糖的同时，降低 低血糖风险 历时13.9周，2550例2型糖尿病患者和igt 患者，多数（77%）患者服用的阿卡波糖 剂量为50mg,每日三次。 pan cy,et al.clin drug investig .2007;27(6):397-405. 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 0 0 3 4 1 5 2 6 血糖水平（mmol/l） 糖化血红蛋白水平（%） -5.48* -2.34* -1.4 hba1cpbgfbg 30例每周至少经历2次午餐前低血糖华人2 型糖尿病患者，早餐喜食粥，在早餐前给 予阿卡波糖 50mg。 150 100 50 0 餐前血糖水平（mgl/dl） 126.9 75.6 治疗前治疗后 显著降低各项血糖指标改善患者餐前血糖 hsieh cj. diabetes res clin pract. 2010 sep;89(3):e66- 8. 阿卡波糖“消峰去谷”：降低餐后血糖 改 善血糖波动 持续性血糖监测: 阿卡波糖3x50mg/日治疗7周前后比较1 1. zick, acarbose fibel 2001. 2. ceriello a. diabetes, 2005;54:1-7. 时间 血糖水平（mg/dl） 阿卡波糖联合格列吡嗪控释片，加强“ 消峰去谷”作用 bao yq, et al. clin exp pharmacol physiol. 2010 may;37(5-6):564-8. 40例新诊断的糖尿病患者，随机分为单药治疗组（n=20）和联合治疗组（n=20） ，分别接受格列吡嗪控释片和格列吡嗪+阿卡波糖治疗8周。 接受胰岛素治疗的中国糖尿病患者，加用 阿卡波糖后血糖波动幅度得到显著改善 su jian-bin, et al. chin med j 2011;124(1):144-147. 14 10 8 6 16 4 2 0 12 86名使用预混胰岛素类似物每日两次的t2dm患者，基线hba1c6.5%，按照血糖波动幅 度分为三组，其中mage较高的患者11名，在原胰岛素治疗基础上加用阿卡波糖50mg/tid 治疗2周，治疗前后接受持续血糖监测（cgm）。 接受阿卡波糖治疗后 接受阿卡波糖治疗前 接受阿卡波糖治疗后，患者（n=11）： 日内平均血糖波动幅度( mace)显著降低40%（p0.01） 日间血糖平均绝对差( modd)显著降低15%（p0.05） 0:006:0010:0018:002:008:0014:0020:004:0012:0016:0024:0022:00(时间) 血糖水平（mmol/l） 改善血糖波动，能够有效降低加速动脉粥样 硬化的相关炎症因子 jf . santilli ，et,al, journal of thrombosis and haemostasis, 8: 828837 11-dehydro-txb2：尿中11-脱氢血 栓素：血栓素a2的稳定代谢产物。 p-selection：p-选择素，作为炎症标 志物及细胞粘附分子介导了细胞之间 的粘附、活化，启动了动脉粥样硬化 ，是炎症和栓塞的中心环节。 8-iso-pgf2a：8-异-前列腺素f2a ， 自由基损伤细胞膜脂质花生四烯酸使 其发生脂质过氧化而形成的稳定的终 末产物。 cd40l：炎症介质，广泛存在于与动 脉粥样硬化(as)相关的各种细胞, 在 as各个阶段中均起重要作用,几乎贯 穿了as斑块发生、发展和破裂的全 过程,被认为是这一炎症进程的关键 环节。 11-dehydro-txb2p-选择素 8-iso-pgf2acd40l 同样降低餐后血糖，不同降糖药物的对 血管内皮功能改善疗效不同 餐后fmd *下降百分比（% ） -8 -6 -4 -2 阿卡波糖组 （n=10) 0 那格列奈组 （n=10） 对照组 （n=10） p0.00001 p0.05 p0.05 *fmd：血流介导的血管舒张功能 kato t, et al. cardiovasc diabetol. 2010 mar 24;9:12. 阿卡波糖有效改善2型糖尿病患者内皮功能，显著优于那格列奈 卓越降糖疗效带来更多cv获益：阿卡波 糖显著降低igt人群心血管事件风险 心血管事件 患者数量 风险降低（ %） p值 阿卡波糖组 n=682 安慰剂组 n=686 冠心病 心肌梗死112910.02 心绞痛512550.13 血管重建1120390.18 心源性死亡12450.63 充血性心力衰竭02- 脑血管意外/卒中24440.51 外周血管疾病11-0.93 任何事先设定的心血管 事件 1532490.03 00.511.52 阿卡波糖更优安慰剂更优 jean-louis chiasson, et al. jama. 2003;290(