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复方丹参滴丸治疗稳定性心绞痛安全性评价 郝静，赵利斌，郭治昕，孙鹤 (天津天士力集团研究院国际法规与注册研究中心 300410) 摘要摘要 本文旨在结合复方丹参滴丸的上市经验， 基础研究及近年临床研 究，以及 fda ii 期临床试验结果，对其治疗稳定性心绞痛的安全性进行综合 评价，以期对临床用药提供依据。复方丹参滴丸目前已在超过 26 个国家和地 区上市，毒理研究显示其有良好的耐受性，对于稳定性心绞痛以及其它缺血 性心血管疾病的良好疗效已在广泛的临床应用中得到验证，长期大量的临床 研究显示该药的不良反应少且轻微，多为一过性可自愈的胃肠道刺激症状， 或轻微头痛等。目前，该药在美国进行的 fda 批准的随机、双盲、安慰剂对 照、平行组设计的多中心期临床试验也已顺利结束，安全性分析显示了与 国内临床经验类似的结果。综上所述，复方丹参滴丸治疗稳定性心绞痛具有 良好的安全性。 关键词 关键词 复方丹参滴丸；稳定性心绞痛；安全性 abstractabstract objective: to review the safety of dantonic in the treatment of stable angina. method: dantonic has been marketed in over 26 countries/regions. the safety of dantonic in the treatment of stable angina will be evaluated from the following aspects: toxicology studies; safety data from clinical studies in the treatment of stable angina from 2006 to 2010; safety evaluation of the recently completed phase ii, double blind, placebo controlled, randomized, multi-center study with 3 parallel 1groups in the us for treatment of chronic stable angina. results: toxicology studies of dantonic have proved the good tolerance of dantonic. clinical studies from 2006 to 2010 have shown 1 作者简介： 郝静， 女， 博士， 研究方向为中药国际申报， 电话： 02286342344， 传真：02226736587，邮箱： the adverse effects of dantonic in patients with stable angina were mainly minor headache with flushed feeling or minor irritation of the digestive system. the phase ii clinical trial in the us showed similar results. in addition, adverse effects in the high dose and low dose (187.5 mg and 125 mg, b.i.d.) group of dantonic were neither more severe nor more frequent than the placebo group. conclusion: dantonic is safe in the treatment of stable angina. 复方丹参滴丸是天士力集团根据90年复方丹参片药典方，以现代高科技 制成的新型纯中药滴丸剂，以丹参、三七作为有效成分，加以适量冰片作为 吸收促进剂，具有活血化瘀，理气止痛之功效。自1993年获得sfda批准上市 以来，对于稳定性心绞痛以及其它缺血性心血管疾病的良好疗效已在广泛的 临床应用中得到验证。在药理药效研究的同时，对于复方丹参滴丸的毒理、 不良反应等安全性相关问题也进行了大量研究，大量基础及临床数据充分显 示了该药的良好安全性。目前，该药已在超过26个国家和地区上市，其对于 稳定性心绞痛良好的有效性及安全性在不同人种中进一步得到了验证。 2006年6月26日，复方丹参滴丸获得fda的ind批准，编号ind70359，适应 症为确诊的慢性稳定性心绞痛。试验为随机、双盲、安慰剂对照、平行组设 计的多中心期临床试验，以评价复方丹参滴丸对慢性稳定性心绞痛患者的 安全性和有效性，试验编号为t89-005-0003-us。该临床试验于2009年12月顺 利完成并与fda成功进行了ii期临床结题会议（eop2）。fda对复方丹参滴丸 临床ii期的试验结果给予了高度评价并同意进入临床iii期的全球试验。目 前，fda正以特殊方案评价（special protocol assessment）的方式与天士 力探讨临床iii期试验方案。 本文旨在结合复方丹参滴丸的市场经验、毒理研究、近年临床研究、以 及fda ii期临床试验结果，对其治疗稳定性心绞痛的安全性进行综合评价。 1. 国际市场发展现状 1. 国际市场发展现状 表1列出了复方丹参滴丸截至2010年5月注册的国家及地区。目前，该药 以处方药、otc、饮食补充剂等形式在超过26个国家或地区上市。 表 1. 复方丹参滴丸注册上市国家/地区列表 table 1. registered countries/regions of dantonic 2. 毒理研究 2. 毒理研究 天士力研究院开展的复方丹参滴丸急性毒理研究表明，以bliss法计算的 复方丹参滴丸的ld50值为25.807 g/kg， 相当于临床剂量(3.125-6.25 mg/kg/d) 的4213-8258倍。复方丹参滴丸慢性毒理研究以三个剂量(1 g、2 g、4 g生药 /kg) 连续灌胃6个月, 大鼠各项指标均未显示明显异常。而4 g生药/kg已相 当于临床剂量的166倍 1。研究表明，服用剂量的复方丹参滴丸对人药物代谢 酶cyp1a2、cyp2a6、nat2无明显影响，而对x0活性显示一定抑制作用，从而 推测有助于抑制自由基的产生 2。 3. 临床安全性 3. 临床安全性 如表2所示，自1994年至2008年，与复方丹参滴丸有关的临床研究论文共 计917篇，纳入患者49,575例，仅有127篇论文报告了不良事件，共计443例， 总发生率为0.89%。最为常见不良事件为肠胃不适及头痛、头晕伴面部潮红。 绝大多数不良事件属轻微，一过性。某些研究未用安慰剂对照或有合并用药， 因此不能确认不良事件与复方丹参滴丸关系。有关复方丹参滴丸治疗冠心病 及稳定性心绞痛的系统评价显示仅有少数病人有可自愈的轻微胃肠道刺激症 状 3，4。自2001年至今，中国国家药监局未报告任何复方丹参滴丸相关的严重 不良事件 5。 表 2. 1994 至 2008 年 917 篇复方丹参滴丸临床研究报告的不良事件小结 table 2. summary of adverse events of dantonic of 917 clinical reports from 1994 to 2008 表3列出了2006年至2010年有关复方丹参滴丸治疗稳定性心绞痛的研究。 9 例研究中复方丹参滴丸作为治疗组共计录入病人899人，仅有3例患者出现轻 微胃部不适，无其他任何不良反应。 表 3. 2006 至 2010 年 9 例复方丹参滴丸治疗稳定性心绞痛临床研究报告的不良 事件小结 table 3. summary of adverse events of dantonic in the treatment of stable angina of 9 clinical reports from 2006 to 2010 4. fda ii期临床试验安全性小结 4. fda ii期临床试验安全性小结 4.1 方法 4.1 方法 复方丹参滴丸经fda批准的随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计的多中 心期临床试验，目的为评价该药对慢性稳定性心绞痛患者的安全性和有效 性。该试验由美国的ics公司管理，在美国的15个医疗中心招募18岁至80岁的 中度慢性稳定型心绞痛患者。试验所用药品为复方丹参滴丸的胶囊制剂，每 粒胶囊剂量为62.5 mg。 参加试验的患者随机分为安慰剂组、 低剂量组 （125 mg, b.i.d.）及高剂量组（187.5 mg，b.i.d.）。试验期间，患者除可按需服用 短效硝酸甘油，以及一种-阻断剂或钙通道阻滞剂之外，需停用其它治疗心 绞痛的药物。试验时间为8周。 除有效性评价外，本试验以下列指标进行了安全性评价：生命体征、实验 室检查（血尿常规、肝肾功能）、12导联ecg、以及不良事件及严重不良事件、 qtc。 本试验所有安全性信息的收集及处理均严格遵守为保障受试者权益所制 定的法规要求。 不良事件包括所有试验期间出现或加重的症状、体征、疾病或诊断（研究 者诊断或病人自述），包括了试验期间由不同病因引起的任何疾病或损伤， 不一定与试验相关。经研究者判断，不良事件根据程度被划分为轻度、中度 及重度；根据与试验关系被划分为无关、不似相关、或许相关、可能相关、 相关。不良事件的严重程度决定了其纪录及报告流程。试验期间任何不良事 件必须由研究者以医学术语纪录于 crf 以及诊所、办公室或医院档案中。同 时，研究者负责必要情况下的附加治疗及随访。 严重不良事件（serious adverse events, sae）包括符合下述任一标准 的不良事件：死亡；危及生命；住院或住院期延长；持续的或严重的伤残/ 能力丧失；其他重要不良事件，虽未引致上述结果但患者有发生上述严重不 良事件的可能，进而需要进行干预性的药物或手术治疗。试验过程中的所有 sae 报告均经过伦理委员会（irb）的审查和批准。 4.2 安全性评价结果 4.2.1 基本信息 4.2 安全性评价结果 4.2.1 基本信息 表 4. 各组患者基本信息及服药情况（安全集） table 4. basic information of patients in study groups (safety dataset) 安全性分析以安全集（safety dataset）进行, 即包括所有至少接受一 次药物或安慰剂治疗的病人。本试验共入组125人，有两例患者未服药而退出 研究，安全集包括了其余的123例患者。表4列出了各组病人的基本信息及服 药情况。如表中所示，各组病人在人数，平均年龄等基本情况，以及服药情 况等方面基本相似，具可比性。 4.2.2 不良事件 4.2.2 不良事件 经研究者判断，在安全集的123个病人中，各组不良事件总发生率分别为： 安慰剂组66（25/38），低剂量组51（21/41），高剂量组61（27/44）。 以安慰剂组为最高，高剂量组略高于低剂量组。本试验中不良事件大多轻微 且与试验药物无关。某些不良事件如冠心病症状，疼痛，感冒等，明显与治 疗不相关。此类不良事件如果被剔除，各组不良事件发生人数及频率都将大 幅减低。 表5列出了安全集分析中安慰剂组及复方丹参滴丸组均有发生的主要 不良事件，包括患者例数及发生率。主要不良事件发生率安慰剂组均高于复 方丹参滴丸组。以冠心病症状为例，该症状为患者现有疾病症状，与试验药 物无关。在安慰剂组、低剂量组、高剂量组的发生率分别为23.7%、12.2%及 9.1%,显示了安慰剂组与药物组间显著的差异， 以及高剂量组与低剂量组之间 的轻微差异。这些差异从另一方面表明复方丹参滴丸对于冠心病症状良好的 预防作用，并且该预防作用显示了一定的量效关系，即冠心病症状发生率随 着用药剂量提高有所减低。 表 5. 安慰剂组及复方丹参滴丸组共有主要不良事件例数及发生率(安全集) table 5.cases and incidence rate of main adverse events observed both in dantonic and control groups (safety dataset) 经研究者根据病人病史、合并用药等情况判断，仅有以下几例不良事件 或许与试验相关： 安慰剂组：一例轻度消化不良，一例轻度便秘，一例轻度困倦，一例轻 度 lp-pla2 增高。 低剂量组：一例轻度消化不良，一例轻度胃胀，一例轻度胃肠蠕动，一 例轻度腹泻，一例轻度眩晕。 高剂量组：一例轻度胃胀，一例轻度稀便，一例轻度面部潮红、头痛及 头胀。 4.3 严重不良事件 4.3 严重不良事件 本试验中未发生任何死亡事件，严重不良事件均因入院被列入。试验中 共发生七例严重不良事件：安慰剂组两例胸痛；低剂量组一例急性心肌梗死、 一例糖尿病足部溃疡；高剂量组一例胸痛、一例房颤、一例高血糖症。患者 均进行了短暂的入院治疗，经研究者判断，所有严重不良事件均与试验不似 相关或无关，严重程度均为轻度或中度。病人转归均良好，除一例糖尿病人 足部溃疡改善外，其余各例均康复。 4.4 心脏安全性分析 4.4 心脏安全性分析 以基线qtc值确定的第2周，第4周，第8周的平均变化值显示各治疗组均 无qtc延长。复方丹参滴丸未显示出心脏毒性。 5. 讨论 5. 讨论 复方丹参滴丸的临床药理作用已经现代医学研究从多方面得到了证实 15-18。毒理研究显示其具有良好的耐受性。自1994年至今大量临床研究显示其 不良事件总发生率仅为0.89%。最为常见不良事件为肠胃不适及头痛、头晕伴 面部潮红。 近5年来复方丹参滴丸治疗稳定性心绞痛研究同样显示了极低的不 良反应发生率。 复方丹参滴丸fda ii期临床试验安全性分析显示ii期临床试验的不良事 件大多轻微且与治疗无关。与安慰剂组相比，复方丹参滴丸高剂量组及低剂 量组均未发生更为严重的不良事件，也未显示更高的不良事件发生率。与复 方丹参滴丸相关的不良事件仅为消化系统的轻度刺激症状，如腹胀及消化不 良，以及轻微的面部潮红及头胀等症状。以上结果与我们在国内长期临床应 用中的发现一致。试验中未发生任何药物相关的严重不良事件。此外，qtc 分析表明复方丹参滴丸有良好的心脏安全性。 经安全性及有效性分析，研究结果表明，复方丹参滴丸对于慢性稳定性 心绞痛有良好的治疗及改善作用，并且长期大剂量服用无明显不良反应。 目前治疗稳定性心绞痛的基本药物为硝酸酯类、-受体阻滞剂、钙通 道拮抗剂等等。硝酸酯类长期应用易产生耐药性 19。-受体阻滞剂的常见不 良反应包括支气管痉挛、心动过缓及传导阻滞、心力衰竭加重、体位性低血 压、外周循环性疾病加重、脂质代谢异常、中枢神经系统反应等等 20。钙通道 拮抗剂则存在由于其血管扩张、负性肌力作用和窦房或房室传导障碍等药理 作用引起的不良反应，以及眩晕、面部潮红、胃肠道刺激等 21,22。荟萃分析显 示慢性稳定性心绞痛病人以硝本地平作为单一治疗时心血管病事件有升高的 风险，例如心绞痛发作频率升高 23。此外，雷诺嗪 （ranexa，ranolazine缓 释片）作为70年代以来唯一一种获fda批准的治疗心绞痛的新药，也应用于稳 定性心绞痛的治疗。该药为治疗成人慢性心绞痛的处方药，可有助于减少心 绞痛发作次数，改善心肌缺血。在iii期临床试验中，相对于安慰剂，雷诺嗪 的主要不良反应有眩晕、便秘、恶心、虚弱、头痛、消化不良、腹痛等。其 中，眩晕、便秘、恶心、虚弱显示了清晰的量效关系。此外，患者需注意该 药有剂量相关的延长qtc间期的作用 24。 在fda ii期临床试验中，复方丹参滴丸除显示出良好的有效性外，其经 长期大量人群应用证实的安全性再次得到确认。对比现有的基础用药，该药 无耐药性，不良反应少且轻微，无心脏毒性。ii期临床试验结果显示，不仅 在亚裔人群中，在白种人等其他人种中，复方丹参滴丸同样具有良好的安全 性及有效性。 参考文献 参考文献 1liu yan, hu jinfang, liu jing et alc. chronic toxicology study of dantonic. the 5th national congress of chinese society of toxicology abstracts book, aug 10-13, guiyang, 2009. 2wu hui. the study on the 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四肢无力 3 0.0061% 失眠 4 0.0089% 刺激性咳嗽 4 0.0089% 联合注射肝素引起的瘀斑 2 0.0045% 发烧（联合甘草酸二胺注射） 1 0.0020% 皮疹 2 0.0045% 高血压 1 0.0020% 昏厥 4 0.0045% 休克 1 0.0020% 过敏 4 0.0089% 糜烂性胃炎 2 0.0045%