高纯度水系统检查指导中英翻译版.doc

高纯度水系统检查指导中英翻译版guide to inspections of high purity water systems note: this document is reference material for investigators and other fda personnel. the document does not bind fda, and does no confer any rights, privileges, benefits, or immunities for or on any person(s). 注释：该文件只是检查官和fda职员的参考资料。本指南不具法律约束力，也未授于任何人任何形式的特权，利益或豁免权。this guide discusses, primarily from a microbiological aspect, the review and evaluation of high purity water systems that are used for the manufacture of drug products and drug substances. it also includes a review of the design of the various types of systems and some of the problems that have been associated with these systems. as with other guides, it is not all-inclusive, but provides background and guidance for the review and evaluation of high purity water systems. the guide to inspections of microbiological pharmaceutical quality control laboratories (may, 1993) provides additional guidance.本指南主要是从微生物方面，讨论和评估了原料药和制剂生产中用到的高纯水系统。本指南还核实探讨了不同类型的水系统设计，以及和这些系统相关的问题。像其它指南一样，本指南并非排他性指南文件，只是提供了高纯水系统审核和评估的背景信息和指导。制药产业微生物实验室质量控制检查指南（1993年5月）（the guide to inspections of microbiological pharmaceutical quality control laboratories (may, 1993)）也提供了相关的指导信息。chank 解读的确如此，该指南对于厂家做系统设计和设施设备确认的指导意义并不大。对于厂家制定相关的运行操作规程和系统维护规程的指导意义也不大。从更加严格的意义来说，对于确立制药用水的规格标准的借鉴意义也不全面。但是对于那些需要去进行现场审计和检查的检查官或是企业内部的质量审计人员来说，这个指南却是快速熟悉这个领域，把握这个领域关键的有效捷径。大家都知道设计到纯水就是和产品的微生物控制相关的，对于使用到水的生产系统来说，水是引入微生物污染的最大机会，也就是从风险控制的角度来说（虽然这个概念在当时的fda制度制订当局还不是主要的目标），水系统的微生物学考量的确是该系统最大的风险要素角度。所以，这个指南的实际应用意义就显而易见了。但是也由于该指南的固有局限性，所以本人建议相关的人员在全局掌握本指南后，对于所有指南中提到的各个水系统或是水系统的组成单元需要进行单独的详细地了解，那些信息应该涵盖的内容包括设备，设施，工程设计，使用，运行，维护以及标准确立的各个环节。参考供应商提供的技术信息和参考行业指南都是很好的途径。本人针对本指南的解读，思路也是希望可以起到一个索引的作用，让大家可以更多的去思考和解决实际的问题。i. system designone of the basic considerations in the design of a system is the type of product that is to be manufactured. for parenteral products where there is a concern for pyrogens, it is expected that water for injection will be used. this applies to the formulation of products, as well as to the final washing of components and equipment used in their manufacture. distillation and reverse osmosis (ro) filtration are the only acceptable methods listed in the usp for producing water for injection. however, in the bulk pharmaceutical and biotechnology industries and some foreign companies, ultra filtration (uf) is employed to minimize endotoxins in those drug substances that are administered parenterally. 1. 系统设计系统设计的一个基本的考虑点，是所生产的产品的类型。对热原有控制要求的非肠道给药制剂，就需要用到注射用水。该原则适用于制剂产品的配制，以及生产中使用到的直接接触产品的零部件和设备的最后洗涤处理。蒸馏和反渗透（ro）过滤，是仅有的收载于usp的可接受的制备注射用水的方法。然而，在原料药生产，生物技术行业，以及一些国外的工厂，超滤（uf）的方法，被用来降低非肠道用药原料药的内毒素。chank 解读这里首先明确了一点：设计源于需求。所有的系统设计应该来源于产品的特殊需求，这个也是fda对于设施系统设计确认的一个基本出发点。任何不符合需求的设计，即便投入的资金很大，或是设计得很完美，也是有缺陷的（监管层面来说做得过多也不是好事情，容易让监管当局怀疑你的能力）。对于企业来说，合理科学的设计可以为企业的日常运作节约成本，提高效益。对于要求最严格的产品无非是那些有热原控制要求的非肠道给药制剂产品，比如各种注射剂，大输液产品，无菌产品，水的质量要求是注射用水。这里提及的相关工艺有使用水作为溶剂来配制，或是直接接触产品的设备清洗，亦或是对制剂组分的直接处置（溶解等）。而usp相关专论只允许使用重蒸水和反渗透水，因为这样处理的水被认为可以有效的去处各种热原物质。（60度以上的温度重复加热半小时以上即可破坏热原和内毒素这个是重蒸水可用的机制；对于反渗透可用于去除热原和内毒素的机制主要是因为反渗透膜的孔径在0.5-10纳米的级别，生物大分子没有可能通过）。但是同时需要注意的是，在usp中只允许重蒸水不需要验证，其他方式（反渗透或超滤加化学方法）都需要验证其有效性。for some ophthalmic products, such as the ophthalmic irrigating solution, and some inhalation products, such as sterile water for inhalation, where there are pyrogen specifications, it is expected that water for injection be used in their formulation. however, for most inhalation and ophthalmic products, purified water is used in their formulation. this also applies to topicals, cosmetics and oral products.对于一些眼科制剂，比如眼科冲洗液，和某些吸入制剂，比如吸入用无菌水，由于有热原控制的规格，在其制剂生产中，期望使用注射用水。然而，对大多数的吸入制剂和眼科制剂的生产中，使用纯化水就足够了。纯化水也应用于局部用药，外用药和口服制剂中。chank 解读可以发现这里的界定性原则是比较宽松的，也没有完全限定死。具体的制剂生产需要用什么水，是需要参考该制剂的实际用途的。这里需要解释的一点是生产用水和将水作为相关的“制剂”产品使用的概念是不同的，要求也是不同的。还是回到了水的用途上了。这里建议参考详细的usp对于各种制剂的规格要求通则，以及usp对于各种水的规格标准要求。another design consideration is the temperature of the system. it is recognized that hot (65 - 80oc) systems are self sanitizing. while the cost of other systems may be less expensive for a company, the cost of maintenance, testing and potential problems may be greater than the cost of energy saved. whether a system is circulating or one-way is also an important design consideration. obviously, water in constant motion is less liable to have high levels of contaminant. a one-way water system is basically a dead-leg.另一个设计的考虑点就是系统的温度。目前公认高温（65-80）系统能够自我消毒。虽然其他系统的成本可能会比高温系统低，但是其维护成本，测试成本以及潜在的问题会远远大于其在能源上的节约成本。系统是否是循环的，或是单向的，也是设计的一个重要考虑点。很明显，水处于不断运动中将不易有高水平的污染。而单向水系统是典型的“死角”。chank 解读这里考虑的要素涵盖了温度和系统的状态。对于有基本常识的人来说，都知道的高温循环系统是最为安全的系统。国内对于能源是不在乎的，很多这样的系统保温设计不够，其实都是对能源的浪费。好的工程设计人员应该在最初的设计和安装的时候就应该考虑高温系统的能源节约，设计和安装一些保温系统。这里算是提醒，是否可以鼓励制药企业评估一下自己的无菌水系统，如果开展节能活动，一年下来可以节约多少成本呢？在设计层面，我们更多遇到和关注的问题还是所谓“死角”问题。也就是是否有回路，是否有未循环的储水罐，是否用到卫生阀门，取样点的设置是否合理，对于长的回路，回路的压力在各个角落是否合适来确保流速，管道的设计是否会有静止液体产生（弯管，斜管的角度）。这些在目前的设计考量中，大部分正规的设计单位和公司都会覆盖到。这里需要提醒的是，在制水单元的“潜在死角”问题。大部分的国内公司对于回路前的制水单元的控制是不充分的，经常看到的是一级反渗透的后面用到的阀门是球阀，后面的中间储罐是非循环系统等等。之所以不认为这样的设计是好的设计，是因为这些环节会给系统增加潜在的生物载量。好的设计应该可以防止任何没有必要的污染，这个概念应该是所有系统设计人员的基本意识。好的qa人员也应该有这样的控制意识。finally, and possibly the most important consideration, is the risk assessment or level of quality that is desired. it should be recognized that different products require different quality waters. parenterals require very pure water with no endotoxins. topical and oral products require less pure water and do not have a requirement for endotoxins. even with topical and oral products there are factors that dictate different qualities for water. for example, preservatives in antacids are marginally effective, so more stringent microbial limits have to be set. the quality control department should assess each product manufactured with the water from their system and determine the microbial action limits based on the most microbial sensitive product. in lieu of stringent water action limits in the system the manufacturer can add a microbial reduction step in the manufacturing process for the sensitive drug product(s).最后，也有可能是最重要的一个考虑点，就是系统的风险评估，或者说是水的预期的质量水平。毋庸置疑，不同的产品生产，会要求不同质量的水。非肠道用药的生产，要求不含热原的很纯的水。局部用药和口服用制剂，对水的纯度要求没有那么高，也没有对热原提出要求。即便对局部用药和口服用制剂，还有些因素导致对水的质量要求会有不同。比如，抗酸剂中的防腐剂效果会打折扣，所以抗酸剂会有更加严格的微生物限度要求。质量控制部门需要评估用到此水系统的各个产品的实际情况，基于对微生物最敏感产品来设定微生物的行动限。若非如此，也可以用其它控制方法，比如在生产对微生物最敏感的产品的生产工艺中，增加降低微生物水平的工艺步骤。chank 解读这里的总结性讨论有点冗长和多余。因为之前的考虑要素已经强调过“设计源于需求”了。有补充意义的是提出了“行动限”的概念和基本原则。需要考虑系统的“worst case”，并强调了质量部门在这个环节的重要作用。也就是这个原因，本指南其实不能单独学习和阅读，至少应该结合usp中对于制药用水的基本要求来学习。还必须参考所有usp中对于各种水的质量标准要求。最核心的还是要和你要生产的产品相结合，需要综合评估你设计的系统会涉及的所有产品物理化学性质，工艺原理以及产品的生物学特性。总结这个章节，我们在设计一个水系统的时候，基本的思路应该是：l 什么产品？规模和规格标准？l 什么工艺？工艺特征，要求和限制？l 什么成本？如何效价结合？ l 什么设计？具体的设计原则和技巧l 怎么监控？系统的标准如何？ii. system validationa basic reference used for the validation of high purity water systems is the parenteral drug association technical report no. 4 titled, design concepts for the validation of a water for injection system.the introduction provides guidance and states that, validation often involves the use of an appropriate challenge. in this situation, it would be undesirable to introduce microorganisms into an on-line system; therefore, reliance is placed on periodic testing for microbiological quality and on the installation of monitoring equipment at specific checkpoints to ensure that the total system is operating properly and continuously fulfilling its intended function.ii. 系统验证对高纯水系统验证的一个基本参考指南是pda技术报告no.4的文件，题为“注射用水系统验证的设计理念” （design concepts for the validation of a water for injection system.）。该文件介绍中提供了验证策略指导并申明：“验证通常包括了使用合适的挑战。但是在水系统验证中，人为引入微生物到一个在线系统中，是不可取的；更可行的方法是在特殊的检查点，安装监控设备，通过定期的微生物学检测来确保系统能正确的运行，并持续的生产符合质量要求的水。chank 解读严格意义上说，这个pda的早期技术文件采用的还是后发制人的战略，或则是经验性总结的策略来验证水系统。一个类似的系统验证是病毒的去除性验证，一样的不可能人为添加病毒到实际系统中去，但是法规部门也好，行业组织也好对于病毒的去除性验证一般都会要求进行模拟性验证。为什么水系统不能做类似的模拟性验证来对整个系统进行有效的挑战？这个是值得我们思考的。本指南文件和pda的技术文件都是早期的要求，不知道在新的更新版本文件中会不会将主动风险控制的概念引入，然后提出这样的模拟挑战试验的要求。这里还有几个概念需要引申：如何来定义“特殊的检查点”？ 什么样的监控设备算是合适的设备？做哪些微生物学检测？定期的概念如何去确认？这些问题的科学回答也就是构成了水系统验证的主体和核心。在这里我就举个例子，如果你可以把最新的pta技术快速微生物检测仪在线的安装到你的水系统中去，然后密集取样（这个密集度是相对于以往每天每周每月的概念的，你可以设置为每两个小时取样一次），然后使用快速微生物检测法（比如核酸检测）来确认系统中微生物的载量，那么整个系统的受控能力会大大的提升，应对潜在风险的处理效率也会大大的改观。而在回答什么类别的微生物学检测需要监控的时候，一般的常规做法是监控那些法定的致病菌，但是实际你的环境中的致病菌你却不去监控。这样的做法可能符合了当地的法规要求，却是不科学的，也存在着潜在的严重的产品质量风险。至少你应该去预先确认你的环境中的主要微生物类别，并有针对性地选择微生物学检测方法来监控这些微生物。这在国内的验证实际操作中是很贫乏的。in the review of a validation report, or in the validation of a high purity water system, there are several aspects that should be considered. documentation should include a description of the system along with a print. the drawing needs to show all equipment in the system from the water feed to points of use. it should also show all sampling points and their designations. if a system has no print, it is usually considered an objectionable condition. the thinking is if there is no print, then how can the system be validated? how can a quality control manager or microbiologist know where to sample? in those facilities observed without updated prints, serious problems were identified in these systems. the print should be compared to the actual system annually to insure its accuracy, to detect unreported changes and confirm reported changes to the system.在审核验证报告，或在验证高纯水系统时，有几点是需要考虑的。文件系统中需要包括一份水系统详细描述和系统打印稿。图纸中应该标出系统中从进水到使用点的所有的设备。还应该标出所有的取样点及其指定位置。如果系统验证时，没有打印的图纸文件，通常是不能被接受的。连打印图纸都没有，系统如何被验证呢？质量控制经理或微生物分析员如何知道在哪里取样？在那些检查到的，没有更新的打印稿图纸的工厂，往往也能发现水系统的严重问题。打印稿的图纸，需要每年和实际的系统相核对，以确保其正确，发现没有报告的变更，以及确认报告过的变更对系统的适用性。chank 解读这基本上是手把手的教你如何审核水系统验证报告了.在实际的审计过程中,的确发现很多这里提到的这个问题,相关的图纸不全面,不是符合现场的具体情况,不能很好的解释实际的操作的现象.我想这个问题的根源还是在于日常的监管不严格.after all the equipment and piping has been verified as installed correctly and working as specified, the initial phase of the water system validation can begin. during this phase the operational parameters and the cleaning/ sanitization procedures and frequencies will be developed. sampling should be daily after each step in the purification process and at each point of use for two to four weeks. the sampling procedure for point of use sampling should reflect how the water is to be drawn e.g. if a hose is usually attached the sample should be taken at the end of the hose. if the sop calls for the line to be flushed before use of the water from that point, then the sample is taken after the flush. at the end of the two to four week time period the firm should have developed its sops for operation of the water system.当所有的设备和管道，确认正确安装，并按设定要求运行后，就可以开始水系统验证的第一个阶段。在这个阶段，需要确定操作参数，清洗/灭菌的程序和频率。必须在制水单元和每个纯化水使用点进行每天取样,持续2-4周时间。取样程序中，应参照实际使用水的方法来规定使用点如何取样，比如，使用点连有软管的话，取样应该在软管的末端。如果操作规程中有规定在使用水前应先冲洗管道，那在这个使用点取样的时候，也要在冲洗后取样。在2-4周的检查确认后，公司应该建立水系统的操作规程。chank 解读这个阶段是水系统验证的初始阶段,也是数据收集的起始阶段.一般来说我们建议是执行4周时间,这样可以给第三阶段的取样间隔时间更多点.当然也要参考实际数据的稳定性能.这里强调了实际使用水的方法就需要在取样的时候尽可能去模拟,这也是对最差情况进行挑战的思路表现.在实际操作中,很多企业会忽视每个制水单元后的取样和分析,并不会针对每个制水单元的功能去制订合适的水质标准.这个是需要特别关注的.例如,你如果在系统中设置了两级ro,你就要针对每级ro设定其出水的水质标准,在第一个阶段就应该去监控一级ro出水的水质是否可以达到设计的要求.这个层面的确认类似于设备的性能确认,只不过这个确认是连续的过程,而不是什么三批数据的概念.根据这个阶段的结果,你也可以比较具体的了解你的每个单元的实际性能,可以据此修正你的那些设计标准.完善你对这个系统的理解和控制.从而确认一个相对实际且稳定的水系统运行规程出来了.最后还需要提醒的是,最好的情况应该连续监测原水的质量,这样才有了基本线作为对照.而在后期的验证中,坚持每个月监测一次,这样一年下来就知道了季节对原水质量的影响了.the second phase of the system validation is to demonstrate that the system will consistently produce the desired water quality when operated in conformance with the sops. the sampling is performed as in the initial phase and for the same time period. at the end of this phase the data should demonstrate that the system will consistently produce the desired quality of water.验证的第二阶段，是阐明系统按照运行规程进行操作时，能持续的生产出符合指定质量的水。取样的程序和测试周期和第一阶段的相同。在这个阶段末，收集的数据，应该能表明系统能持续的生产出符合指定质量的水。chank 解读这个阶段其实是对第一阶段结束后制订的那个运行规程进行确认.这个阶段的数据应该足够多了,可以在这个基础上去建立系统的行动限或是警告限.如果第一阶段已经建立了这样的限度,那么可以参考这个阶段的数据进行重新计算后获得新的限度.这样的操作可以在第三阶段完成后再做一次.也可以在将来系统运行的每年做一次.这样可以对比发现系统的长期趋势和更加科学现实的反馈系统的状态.the third phase of validation is designed to demonstrate that when the water system is operated in accordance with the sops over a long period of time it will consistently produce water of the desired quality. any variations in the quality of the feedwater that could affect the operation and ultimately the water quality will be picked up during this phase of the validation. sampling is performed according to routine procedures and frequencies. for water for injection systems the samples should be taken daily from a minimum of one point of use, with all points of use tested weekly. the validation of the water system is completed when the firm has a full years worth of data.验证的第三阶段被设计来证明水系统按照运行规程长期运行后依然可以持续生产出符合指定质量的水。在这个阶段的验证中,可以确认任何可能影响系统运行和最终水质好坏的原水质量波动。取样方法和频率按照常规运行规程执行。对于注射用水系统，应该每天至少取样测试一个使用点，且保证所有使用点要每周至少取样测试一次。当公司积累了一整年的有价值的数据后，水系统的验证方能结束。chank 解读第三阶段的确认是一个长期的过程.这里仅对注射用水的取样频率作了规范和要求.对于纯化水,你完全可以参考第一阶段的时间间隔来做规范和要求.比如你第一第二阶段都是做了四周.那么每个月每个使用点轮到一次就可以了.规范的做法必须在验证方案中起草具体的时间点安排和取样点安排.这个阶段需要特别关注的是所有的偏差必须真实的记录,连续明显的趋势必须有相关的调查.相关的制水单元的清洗,消毒和更换对系统的影响要做相关的评估和讨论.尽可能的去调查任何异常现象,这个对于你将来更好的控制该系统提供了很好的经验.对于验证结束后建立合理的预防性维护措施有直接的借鉴作用.不要害怕异常,相反异常可以为你提供一个更加好的机会来了解你的系统.while the above validation scheme is not the only way a system can be validated, it contains the necessary elements for validation of a water system. first, there must be data to support the sops. second, there must be data demonstrating that the sops are valid and that the system is capable of consistently producing water that meets the desired specifications. finally, there must be data to demonstrate that seasonal variations in the feedwater do not adversely affect the operation of the system or the water quality.虽然以上验证计划不是水系统验证的唯一方法,但是它涵盖了水系统验证必须要素。首先，必须有数据支持你的运行规程。其次，必须有数据证明，运行规程的有效性以及系统能持续的生产出符合指定质量的水。最后，必须有数据证明原水的季节性波动不会对系统的运行，和水的质量产生负面的影响。chank 解读这段话总结了fda对于任何水系统验证的关注点,规程和标准的来历,已建立规程和标准的有效性,以及规程和标准在现实环境下的耐受性. 这个其实给你采用其他的方法去做验证提供了一个依据.最为现实和有效的例子是: 如果同一个企业之前做过一个水系统完整的验证,如果现在建立一个类似的系统,那么相关的第一个阶段的工作或许就可以不做,直接参考早先系统的数据和设计来建立新系统的运行操作规程和标准,在第三阶段,也可以减少取样频率,而是人为的选择那些原水质量最差的季节做重点地监控.这样对整个企业的长期运营成本将是有利有效的降低.当然前提是你有办法证明你的措施的合理性以及你历史数据的完整性.当然,目前的pat技术应用越来越广,如果你可以应用这些新的技术手段,同时根据这些手段对验证方法进行调整,只要符合以上三个原则,fda当然也不会反对.the last part of the validation is the compilation of the data, with any conclusions into the final report. the final validation report must be signed by the appropriate people responsible for operation and quality assurance of the water system.a typical problem that occurs is the failure of operating procedures to preclude contamination of the system with non-sterile air remaining in a pipe after drainage. in a system illustrated as in figure 1, (below) a typical problem occurs when a washer or hose connection is flushed and then drained at the end of the operation. after draining, this valve (the second off of the system) is closed. if on the next day or start-up of the operation the primary valve off of the circulating system is opened, then the non-sterile air remaining in the pipe after drainage would contaminate the system. the solution is to provide for operational procedures that provide for opening the secondary valve before the primary valve to flush the pipe prior to use.验证的最后一部分，就是对数据的汇总编辑，并在最终的报告中下结论。最终的验证报告，必须由负责水系统运行和质量保证的适当的人签字批准。会发生的典型问题是系统的运行规程不能有效的避免系统被排水后残留在管道中的非无菌空气污染。在图-1系统中，当清洗机或软管在冲洗运行操作结束后, 排空，潜在的问题就产生了。远离回路的阀门可能也在排空水后被关闭，等到第2天或下次系统启动的时候，靠近回路系统的阀门先打开的话，排空后留在管道内的非无菌气体就会污染整个系统。解决该问题的方法就是在操作程序中规定打开靠近回路系统的阀门之前，必须先打开远离回路的阀门，这样在使用前就能冲洗管道。chank 解读这里的例子可以泛指任何软管连接出来的系统,如果有两个阀门的时候都必须注意的.如果远离回路的阀门不关闭,靠近回路的阀门关闭(靠近回路的阀门必须关闭,否则就是典型的死角了), 这个系统没有大的问题.但是由于大多数的情况下,制剂清洗机器为了保证清洗机本身的干净,会在使用后把阀门关闭.这样就有了这个例子的情况了,一定要有书面的规程确保靠近回路的阀门被首先打开,否则这个管道或是空间内的无菌空气就会污染系统了.形成了一个暂时性的死角.这个例子主要说明一个问题：需要根据实际设计来考虑潜在的污染风险，如果设计和硬件上没有办法修正，就可以考虑在实际操作和文件上去规范标准操作，来避免潜在的风险对于系统的验证，其实也是对这些软性要求的确认和考量这样制订的规程才有现实的操作意义在现实的审计中，需要关注的就是这样的软性要求和操作，搞清楚工厂这样操作的目的和潜在的问题对于一个好的审核人员来说，他也要善长发现这样的关键操作和关键点another major consideration in the validation of high purity water systems is the acceptance criteria. consistent results throughout the system over a period of time constitute the primary element.高纯水系统验证的另一个主要考虑的问题，就是可接受标准。在一段时间内得到一致的检测结果，是系统验证首要的因素。chank 解读这里一句话，可以做的工作却不少可以参考产品年度质量审核的方法，应用各种统计学手段来分析验证中获得的数据，并对其受控范围，变化趋势，和异常数据点进行讨论和分析，这些都可以提升对系统的认识和系统的稳定性维护这里需要强调的是水的可接受标准不单单是本指南重点考虑的微生物指标,还必须考虑其他的物理指标.要知道不同地域,比如在上海,自来水的含氯量肯定超标的,你的水系统是否可以有效地去除这些过多的氯离子?不同季节,自来水的离子含量,微生物载量也是不同的,你的系统是否可以承受这样的挑战?ro也好,离子树脂也好是否要根据季节进行清洗频率的变化?所以那些看似简单的质量要求,ph阿,电导率阿,有机总炭阿,等等都需要考虑.这些不是本指南的重点考量,但是在实际的规格标准中是需要仔细考虑的,并有书面的文件支持,日常的检测也必须涵盖这些项目.最后,总结一下这个部分的精华,注意其中注射用水是本指南的建议,纯化水项是笔者自己的建议:阶段注射用水纯化水第一阶段2-4周每天每点全检为系统运行确立规程和标准4周每天每点全检为系统运行确立规程和标准第二阶段2-4周每天每点全检确认已建立的系统运行规程和标准4周每周每点全检确认已建立的系统运行规程和标准第三阶段一年时间每天至少一点全检,每点至少一周一次全检确认长时间运行以及季节对系统稳定性的挑战一年时间每月每点全检确认长时间运行以及季节对系统稳定性的挑战iii. microbial limitsiii微生物限度water for injection systemsregarding microbiological results, for water for injection, it is expected that they be essentially sterile. since sampling frequently is performed in non-sterile areas and is not truly aseptic, occasional low level counts due to sampling errors may occur. agency policy, is that less than 10 cfu/100ml is an acceptable action limit. none of the limits for water are pass/fail limits. all limits are action limits. when action limits are exceeded the firm must investigate the cause of the problem, take action to correct the problem and assess the impact of the microbial contamination on products manufactured with the water and document the results of their investigation.注射用水系统对注射用水的微生物检测结果的要求，是期望能够无菌的。但是经常会在非无菌区域取样，所以实际上不可能是真实的无菌，偶尔会由于取样时的污染导致发现低水平的菌落数。药政当局的政策接受低于10cfu/100毫升这样的行动限. 对于注射用水而言,无所谓合格或是不合格的限度,在这里只有一个行动限的控制。当超出行动限时，公司应该调查问题的产生原因，采取措施纠正问题，并评估用此水生产的产品的微生物污染问题，记录调查结果。with regard to sample size, 100 - 300 ml is preferred when sampling water for injection systems. sample volumes less than 100 ml are unacceptable. the real concern in wfi is endotoxins. because wfi can pass the lal endotoxin test and still fail the above microbial action limit, it is important to monitor wfi systems for both endotoxins and microorganisms.关于取样量，对注射用水来说，100-300ml是适宜的。取样量低于100ml是不能接受的。对注射用水（wfi）来说，真正关心的问题是内毒