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恶性肿瘤的化学治疗 cancer chemotherapycancer chemotherapy 新乡医学院三附院肿瘤科 贾建伟 癌症:危 害 性 全世界每年新发病约1000万;每年死亡约700万. 发达国家: 第二位常见死因, 预计21世纪人类第一杀手 . 我国目前年发病160万,年死亡130万.现症病人200多万. 我国癌症年死亡率105.53128.08/10万, 占总死亡的 1622%, 平均每年增加1.52.0%, 居各类死因的第二位 . 控制恶性肿瘤成为全球性卫生战略重点之一. 癌症的治疗方法 外科手术治疗。 放射治疗。 化学药物治疗。 生物治疗。 中医中药治疗。 概 述(1) 肿瘤化疗是应用抗癌药物杀伤肿 瘤细胞，与适于局限性肿瘤的肿 瘤外科学和放射学有着本质的不 同，是肿瘤综合治疗重要手段之 一。 概 述(2) 肿瘤化疗起于二十世纪40年代：氮芥应 用为开端 叶酸拮抗剂及更多抗癌药物的研究开发 儿童白血病的暂时缓解 all,nhl和绒癌的治愈 实体瘤疗效的确立 辅助化疗概念的形成 综合治疗的概念在临床上广泛实践 概 述(3) 40年代:氮芥 50年代:mtx,马利兰,塞替哌,ctx, 60年代:vlb,5fu,vcr,hu,pcz,ara-c 70年代:mmc,blm,adr,dtic,ccnu, 80年代:ddp,carbo,e-adr,nvb,taxol 90年代:taxotere,cpt-11,oxaliplatin 2000年:heceptin, mabthera,. 概 述(4) 单用化疗可能治愈的肿瘤： 白血病(all,aml) 、中,高度恶性淋巴瘤、 hd 、生殖细胞肿 瘤、绒癌、恶性葡萄胎、小细胞肺癌、 wilm瘤、 ewing瘤、 胚胎性横纹肌肉瘤等。 辅助化疗能提高生存，减少手术和放射范围： 乳癌、成骨肉瘤、胃肠癌等 化疗有效但不能治愈： 膀胱癌、宫颈等 晚期阶段化疗效果很差的肿瘤： 肾癌、胰腺癌、恶黑等 肿瘤临床化疗的基本问题 肿瘤生物学概念 抗肿瘤药物 分类和作用机理 药物代谢动力学 药物对肿瘤的杀灭模式 抗肿瘤药物的不良反应 合理用药原则 耐药性 肿瘤化疗的发展方向(临床) 肿瘤生物学概念(1) 细胞增值周期 g1 dna合成前期 s dna合成期 m g2 dna合成后期 g2 m 有丝分裂期 g1 g0 g0 静止期 s 肿瘤生物学概念(2) 肿瘤细胞动力学 肿瘤细胞的s,g2,m期分别为7h,3h,1h 各种肿瘤的g1变化较大,&从2h-48h 肿瘤细胞周期时间基本相近:2-3天 问题:但用细胞周期能否描述肿瘤的生长 ? tc相近,但临床上肿瘤生长速率不同 肿瘤倍增时间与临床观察不一致 肿瘤生物学概念(3) 肿瘤组织动力学 标记指数(labeling index, li):s期细胞的 多少。 增值比率(growth fraction, gf):处于增殖 周期的肿瘤细胞与肿瘤细胞总数之比 。 gf=litc/ts 细胞周期（tc）：肿瘤细胞一次分裂结束后 到下一次分裂结束的时间。 倍增时间（ doubling time, dt ）：细胞总 数或体积增加一倍所需时间。 肿瘤生物学概念(4) 肿瘤组织动力学 肿瘤的生长模式:gompertzian曲线 开始时肿瘤增殖细胞多，肿瘤呈指数 生长；肿瘤达到一定体积后，引起缺 氧、出血、坏死，增殖细胞减少，倍 增时间延长，曲线趋向平坦。 抗肿瘤药物 分类： 按细胞周期分： 细胞周期非特异性（ccnsa）：直接作用于 dna的药物如烷化剂、抗肿瘤抗生素及金属 药等对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用 ，人们把这类药物称为ccnsa。 细胞周期特异性（ccsa）：只对某一时期有 杀伤作用的药物称为ccsa。如抗代谢药，主 要作用于s期，植物药主要作用于m期等。 抗肿瘤药物 分类： 按作用机制分： 旧分法：烷化剂、抗代谢药、植物类药、 抗癌抗生素、杂类、激素类、其他。 新分法：烷化剂、拓扑异构酶i抑制剂、 拓扑异构酶ii抑制剂、抗dna/rna代谢药 、抗dna代谢药、抗有丝分裂药、其他。 常用化疗药物(一) 烷化剂(1)：经典 氮芥(hn2)噻替派(thio-tepa) 环磷酰胺(ctx)白消安(myleran) 异环磷酰胺(ifo)顺 铂(pdd) 瘤可宁(cb1348)卡 铂(cbdca) 美法兰(melphalan)草酸铂(oxaliplatin) 常用化疗药物(二) 烷化剂(2)：非经典 亚硝基脲(bcnu)甲基苄肼 (procabacin) 环已亚硝脲(ccnu)氮烯咪胺(dtic) 甲环亚硝脲(m- ccnu) 替莫唑胺 (temozolamid) 链脲霉素 (streptozotocin) 丝裂霉素(mmc) 六甲密胺(hmm)博来霉素(blm) 常用化疗药物(三) 抗代谢类 甲氨喋呤(mtx)疏基嘌呤(6mp) 三甲曲沙(tmtx)疏鸟嘌呤(6tg) 氟尿嘧啶(5-fu)羟基脲(hu) 氟嘧啶核苷 (5-fudr)氟达拉滨(fludarabin) 阿糖胞苷(ara-c)氯特利滨(cladribine) 双氟脱氧胞苷(gemcitabin,健择) 左旋门冬酰胺酶(l-asparaginase) 常用化疗药物(四) 蒽环类及其类似物 阿霉素(adm)米托蒽醌 (noventron) 柔红霉素(dnr)放线菌素d(act-d) 表阿霉素(epirubicin) 伊达比星(idarubicin) 吡柔比星(thp) 常用化疗药物(五) 抗 微 管 药 长春新碱(vcr)紫杉醇(paclitaxel, taxol) 长春花碱(vlb)泰素帝(docetaxel, taxotere) 长春碱酰胺(vds) 失碳长春花碱 (vinorelbin) 常用化疗药物(六) 拓扑异构酶抑制剂 topo i抑制剂：topo ii抑制剂： 依立替康(cpt-11, irinotecan) 鬼臼乙义甙(vp-16) 托泊替康(hycamtin, topotecan) 鬼臼噻吩甙(vm-26) 羟基喜树碱 常用化疗药物(七) 杂 类 顺氯氨铂 （ddp） 卡铂 （cbp） 氮烯 咪胺（dtic） 甲基卞肼 （pcb,pcz） 常用化疗药物(八) 激 素 类 雄激素/抗雄激素前列腺（flutamide） 雌激素 / 雌激素受体阻断剂、抑制雌激素合 成乳腺癌（三苯氧胺） （氨基导眠能） 皮质激素淋巴瘤、白血病、 孕 激 素宫体癌 九十年代以后新药 paclitaxel(taxol) 非小细胞肺癌、乳癌 docetaxel(taxotere) 非小细胞肺癌、乳癌 gemcitabine(gemzar) 非小细胞肺癌、胰腺癌 vinorelbine(navelbine) 非小细胞肺癌 cpt-11 大肠癌、非小细胞肺癌 topotecan 小细胞肺癌 oxaliplatin 大肠癌 抗肿瘤药物 药物对肿瘤的杀灭模式 （1）完全杀灭概念（total kill） （2）药物杀伤肿瘤细胞的模式 i级动力学(first order kinetics ) 一定时间 内一定浓度的药物能杀伤一定比例的细胞称为一级 动力学或对数杀灭(log kill) 。 0级动力学：一定的免疫活性细胞或抗体可 以消灭一定数量的细胞。 （3）药物杀伤与肿瘤细胞周期的关系 抗肿瘤药物作用与细胞周 期的关系 抗癌抗生素 抗代谢类 s (2-6h) g2 (2-32h) m (0.5-2h) 烷化剂 g1 (2-h) g0 长春碱类 抗有丝分裂类 taxoids 抗肿瘤药物的作用机制 药物对肿瘤的杀灭 skipper-schabel-wilcox model 无效 早期复发 晚期复发 体 1012 内 (1kg) 肿 109 临床检出水平 瘤 (1g) 细 106 长期缓解 胞 (1mg) 数 103 宿主免疫清除 目 (1ug) 1 诱导 巩固 维持 根治 分类：对化疗的反应(广泛病变 ) 霍奇金病 睾丸癌 绒毛膜上皮癌 急性淋巴母细胞白血病 儿童癌症 i. 高cr率、高治愈率 分类：对化疗的反应(广泛病变 ) 肉瘤(nhl，软组织) 卵巢癌 乳腺癌 小细胞肺癌 多发性骨髓瘤 滤泡性淋巴瘤 ii. 高cr率、低治愈率 分类：对化疗的反应(广泛病变) 非小细胞肺癌 结直肠癌 胰腺癌 膀胱癌 前列腺癌 脑胶质瘤 其它(头颈、食管、肝、子宫、黑瘤) iii. 低cr率、低治愈率 抗肿瘤药物 毒副作用 近期 共性 骨髓抑制 恶心、呕吐 脱发 局部刺激（药物外渗） 过敏反应 抗肿瘤药物 毒副作用 近期 个性 心脏毒性 肺毒性 神经系统毒性 肝脏毒性 肾脏毒性 皮肤毒性 其他 抗肿瘤药物 毒副作用 远期 致癌 烷化剂和亚硝胺类 急性非淋巴细 胞 白血病,非何杰金氏淋巴瘤 生殖系统毒性：睾丸、卵巢功能下降，不 育 化疗常见毒性反应及处理(一 ) 靶器官毒 性主要药物处 理 骨 髓白细胞减 少 除激素、博苯霉素、l -门冬酰胺酶以外的大 多数药物(如亚硝脲、 蒽环、紫杉、喜树碱 、长春碱、健择) g-csf gm-csf (预防治疗) 成份输血 血小板减 少 同上(如亚硝脲、健择 、甲苄肼、卡铂) il-11 、tpo 输血小板 贫血同上、出现较慢epo 化疗常见毒性反应及处理(二 ) 靶器官 毒 性主要药物处 理 消化道 高度 (60%) ddp、hn2、ctx、 ifo(hd)、bcnu、 ara-c(hd)、dtic 5ht-3受体拮 抗剂： onndansetron granisetron tropisetron azasetron ramosetron 地塞米松、吩 噻嗪类 中度 (3060%) 5fu、adm、cbdca 、mmc、mtx、 blm、vp-16、cpf11 、gemzar、hu、 vlb、nvb 轻度 (25%或出 现新病灶 who与recist疗效评价标准比较 疗效 who recist (两个最大垂直径乘积变化) (最长径总和变化) cr 全部病灶消失维持4周 全部病灶消失维持4周 pr 缩小50%维持4周 缩小30%维持4周 sd 非pr/pd 非pr/pd pd 增加25% 增加20% 病灶增加前非cr/pr/sd 病灶增加前非cr/pr/sd 完全缓解(cr) primaryprimary tumortumor nodesnodes metastasesmetastases disappearance of all clinical,disappearance of all clinical, radiologic and biologicradiologic and biologic signs of tumorsigns of tumor treatmenttreatment who, 1980. 部分缓解(pr) decrease of the multiple of twodecrease of the multiple of two tumor diameters by at least 50%tumor diameters by at least 50% (ab) 1.25 (ab)(ab) 1.25 (ab) treatmenttreatment who, 1980. aa bb a a b b 耐药性化疗失败原因(1) (1)goldie and coldman理论：肿瘤 细胞产生耐药是由于基因突变，肿 瘤细胞以其本身固定的频率产生基 因变异，肿瘤越大，增殖次数越多 ，抗药细胞数也越多。 耐药性化疗失败原因(2) (2)多药耐药（mdr）：肿瘤细胞对 一种抗癌药物产生抗药性后，不仅 对同类型抗癌药抗药，对许多非同 类型抗癌药亦产生交叉抗药。 耐药性化疗失败原因(3) (3)肿瘤细胞进入避护所 中枢神经系统 睾丸 (4)假抗药 药物剂量不足、疗程不足； 对药物吸收、分布、代谢或排泄了解不足 肿瘤化疗的发展方向(1) 开发新的细胞毒药物药 肿瘤细胞分化诱导剂 抗转移 信号传导通路 血管生成抑制剂 基因治疗 肿瘤化疗的发展方向(2) 克服耐药性 交替使用无交叉耐药的药物 提高剂量强度或密度 生物反应调节剂 mdr的逆转剂 乏氧细胞增敏剂 肿瘤化疗的发展方向(3) 改善机体的耐受性 细胞保护剂的使用 造血因子及造血干细胞的支持 肿瘤外科治疗 治疗原则 1.明确诊断：病理诊断、分期 2.制定合理的治疗方案 肿瘤病理类型、分化程度、 临床分期、病人体质状况 3.选择合理的术式 依据肿瘤病理及生物学特性选择术 式 保证足够的切除范围，争取手术治 愈 依据年龄、全身状况选择术式 4.避免医源性肿瘤播散 术 式 诊断性手术 治愈性手术 姑息性手术 远处转移癌切除术 激素依赖型肿瘤的内分泌腺切除术 重建与康复术 癌症的预防性手术 肿瘤外科的原则 实施肿瘤外科手术除遵循外科学一般原 则外，还应遵循肿瘤外科的基本原则。 这些原则，自1894年 halsted 发明了经 典的乳癌根治术以来就已奠定。 以后有人相继提出了“无瘤技术”的概念 ，使这些原则得到不断的发展和完善。 不切割原则: 手术中不直接切割癌肿组织 ，由四周向中央解剖，一切操作均应在 远离癌肿的正常组织中进行。 整块切除原则: 将原发病灶和所属区域淋 巴结作连续性的整块切除，而不应将其 分别切除。 无瘤技术原则: 无瘤技术的目的是，防止 手术过程中肿瘤的种植和转移。其主要 内容为：手术中的任何操作均不接触肿 瘤本身，包括局部的转移病灶。 组织活检原则 咬取活检(biting biopsy) ：最好在肿瘤边缘 与正常组织之间。 切取活检(incisional biopsy) ：在肿瘤边缘 切取足够组织， 淋巴结活检，要求取出完整 包膜的淋巴结 。 切除活检(excisional biopsy) ：体表肿瘤很 小者，应将肿块全切除。 针吸活检(fine-needle aspiration ：用于体 表肿块、淋巴结、乳腺等肿块 。 刮取活检：多用于肿块表面，子宫颈等肿块 。 注意： 如果临床上拟诊为黑色素瘤时，不应 作针穿、咬取或切取活检