中国与欧美药品包装材料相容性研究规范.pdf

第 卷第 期 年 月 广 州 化 工 o畅 畅 汉畅 中国与欧美药品包装材料相容性研究规范 王学芬 ， 陈祖坚， 闫 超 （ 上海交通大学药学院， 上海 ； 纽迪希亚制药 （无锡） 有限公司， 上海 ） 摘 要：药品包装是药品的重要组成部分， 近年来由于药品包装选择不当， 由药品与包装材料相容性引起的问题不断出现。 本文综合收载了中国、 欧盟以及美国的药品监管机构对药品与包装材料相容性研究的不同法规要求， 希望能为药品生产企业及其 研发机构进行相容性研究提供了基本的理论依据和试验思路。 关键词：中国； 欧美； 药品； 包装材料； 相容性研究； 法规要求 中图分类号： 文献标志码： 文章编号： （） 作者简介： 王学芬 （ ）， 女， 从事药品， 医疗器械， 包材注册工作。 通讯作者： 闫超， 上海交通大学药学院教授、 博士生导师。 regulations and technical guidelines of drug packaging material摧 s compatibility study in china， eu and usa wang xue fen ， chen zu jian， yan chao （ ， ， ； （） 畅 ， 畅 ， ， ） abstract： 畅 ， 畅 ， ， 畅 畅 key words： ； ； ； ； ； 药品包装是药品的重要组成部分， 应适用于其预期的临床 用途， 对药品应具备保护作用、 功能性、 相容性、 安全性。 近 年来由于药品包装选择不当， 由药品与包装材料相容性引起的 问题不断出现： 头孢类抗生素使用丁基胶塞后， 发生产品 “溶 液澄清度” 不合格的事件， 原因在于胶塞中释放的抗氧剂 ， 叔丁基 甲基 苯酚（抗氧剂 ）可以与头孢类抗生 素形成不溶性复合物， 并导致溶液浑浊； 玻璃安瓿、 输液瓶在 强酸、 强碱性药品的作用下组份被溶出并出现玻璃脱片现象， 产生堵塞血管、 形成血栓或肺肉芽肿隐患； 塑料包装中的 添加剂邻苯二甲酸二辛酯（）会对某些药物产生较强的吸 附作用使药物的有效浓度下降。 故近年来， 国家药监部门越来 越重视药品与包装材料相容性研究， 本文整理了中国与欧美药 品包装材料相容性相关的法规要求以及技术指导原则， 以期能 给国内医药相关企业提供参考， 促进企业开展药品与包装材料 相容性研究的开展。 1 中国对药品与包装材料相容性研究的法规 要求介绍 1畅 1 药品包装材料与药物相容性研究总的法规要求 早在 年， 国内相关药包材专家起草发布了药品包装 材料与药物相容性试验指导原则 （） ， 以当时 国内医药行业的现状来说， 此标准的提出具备了前瞻性的意 义。 该指导原则提出了相容性试验的概念， 方法以及试验条 件， 重点考察项目等内容。 特别是在包装材料重点考察项目中 列出了玻璃， 金属， 塑料， 橡胶这四大类材料需重点关注的内 容： （） 玻璃： 常用于注射剂、 片剂、 口服溶液剂等剂型包 装。 应重点考察玻璃中碱性离子的释放对药液 的影响； 有 害金属元素的释放； 不同温度 （尤其冷冻干燥时）、 不同酸碱 条件下玻璃的脱片等； （） 金属： 常用于软膏剂、 气雾剂、 片剂等的包装。 应重 点考察药物对金属的腐蚀； 金属离子对药物稳定性的影响； 金 属上保护膜试验前后的完整性等； （） 塑料： 塑料常用于片剂、 胶囊剂、 注射剂、 滴眼剂等 剂型的包装。 应重点考察水蒸气、 氧气的渗入； 抑菌剂向塑料 的转移； 塑料对药物的吸附； 塑料中添加剂、 加工时分解产物 对药物的影响等； （） 橡胶： 通常作为容器的塞、 垫圈。 应重点考察其中各 种添加物的溶出对药物的作用； 橡胶对药物的吸附以及填充材 料在溶液中的脱落。 广 州 化 工 年 月 1畅 2 化学注射剂与塑料材料相容性研究的法规要求 国家食品药品监督管理局 （现称国家食品药品监督管理总 局） 于 年 月颁布了该 枟化学药品注射剂与塑料包装材 料相容性研究技术的指导原则枠 ， 该指导原则规范了最高风 险的化学药品注射剂产品与最可能发生相互作用的塑料包装材 料之间相容性研究的设计思路与要求。 本指导原则是在借鉴国外指导原则以及法规要求的基础上 制定的， 规定了相容性研究过程主要分为如下六个步骤： 确定 直接接触药品的包装组件； 了解或分析包装组件材料的组成、 包装组件与药品的接触方式与接触条件、 生产工艺过程； 分别 对包装组件所采用的不同包装材料进行提取试验； 进行制剂与 包装容器系统的相互作用研究， 包括迁移试验和吸附试验； 对 制剂中的浸出物水平进行安全性评估； 对药品与所用包装材料 的相容性进行总结， 得出包装系统是否适用于药品的结论。 本指导原则规定相容性研究主要包括三个方面： 提取试 验、 相互作用研究 （包括迁移试验和吸附试验） 和安全性研 究。 在提取试验部分， 指导原则提出提取溶剂通常应具有与制 剂相同或相似的理化性质， 重点考虑 、 极性及离子强度等。 提取条件一般应参考制剂的工艺条件， 特别是灭菌工艺条件， 通过适当提高加热温度和延长加热时间的方式尽量多地提取出 包装材料中的可提取物， 并且对提取试验中包装材料的前处 理， 提取溶剂的选择， 提取条件的确定都有明确的建议。 在相互作用研究部分， 指导原则要求全面考虑塑料材料中 成分的迁移： 不仅需要评估最内层成分迁移至药品中的可能 性， 还应考虑中层、 外层成分迁移至药品中的可能性； 同时还 必须要证明在外层的油墨或粘合剂不会迁移入药品中。 对迁移 试验和吸附试验的考察时间点， 考察项目， 考察样品放置以及 分析方法的建立均有明确的要求。 安全性研究部分， 指导原则比较明确的规定： 通过 “文献 及毒性数据库查询相关浸出物” 或 “进行安全性研究”， 得到 相应的毒理数据， 换算成人每日允许最大暴露量 （ ， ）； 即根据测定的水平计算实际的每日暴露 量与毒理学评估中得到的 进行比较， 做出包装系统是否与 药品具有相容性的结论。 1畅 3 化学注射剂与玻璃容器相容性研究的法规要求 年 月 日， 发布 枟化学药品注射剂与药用玻 璃包装容器相容性研究技术指导原则 （征求意见稿）枠 。 该指 导原则主要内容及指导思想均与 枟化学药品注射剂与塑料包装 材料相容性研究技术指导原则枠 一致， 但重点关注了药用玻璃 容器的特性。 本指导原则介绍了玻璃容器与化学药品注射剂相容性研究 需要考虑： 玻璃种类不同， 生产工艺不同， 因而其成分也不 同； 玻璃可与药液发生化学反应和 或物理作用： 如某些药物 对酸、 碱、 金属离子等敏感， 如果玻璃中的金属离子和 或镀 膜成分迁移进入药液， 可催化药物发生某些降解反应， 导致溶 液颜色加深、 产生沉淀、 出现可见异物， 药物降解速度加快等 现象； 某些毒性较大的金属离子或阳离子团迁移进入药液也会 产生潜在的安全性风险等。 故我们在化学注射剂与玻璃进行的 相容性研究中需特别关注玻璃脱片的问题， 以及迁移入注射剂 药液的常见离子包括 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 等。 2 欧盟和美国监管机构对相容性研究的法规 要求介绍 2畅 1 美国 fda 相容性研究的法规要求介绍 畅 畅 人用药品和生物制品包装用容器密封系统的总法规要 求 美国 于 年 月发布了人用药品和生物制品包装 用容 器 密 封 系 统 指 导 原 则 （ ） ， 继而于 年后再次发 布了人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则 问 与答 （ ）， 该指导原则代表了 关 于人用药品和生物制品包装用容器密封系统的现行观点。 本指 导原则列出了 、 和 对包装容器的要求， 的 申报资料要求， 包装组件的合格性确认和质量控制等内容。 其中相容性的要求在 “包装组件的合格性确认和质量 控制” 章节中列出， 认为药品剂型及给药途径从根本上确定了 药品与包装材料相互作用的可能性。 表 中详细列出了各种不 同剂型的包装容器关注度的分级， 其中吸入用气雾剂和溶液； 注射剂和注射剂用混悬液最有可能与包装材料相互作用， 应给 予最高关注， 通常需要提供更多更充分的资料来证明其安全 性。 表 常用制剂的包装容器关注度分级 与给药途径 的相关程度 包装组件与制剂相互作用的可能性 高中低 最高 吸 入 用 气 雾 剂 和 溶 液； 注射液和注射用 混悬液 无菌粉末和注 射用粉末； 吸 入粉末 高 眼用 溶液和 混悬 液； 透皮 软膏剂 和贴 剂； 鼻用气雾剂和喷雾剂 低 局 部 用 溶 液 和 混 悬 液； 局部用和口腔气 雾剂； 口服溶液和混 悬液 外用粉末； 口 服粉末 口服片剂和口 服胶 囊 （ 硬胶 囊和软胶囊） 该指导原则规定： 关于安全性和相容性， 对于可能与包装 组件发生相互作用并把提取物带入患者体内的制剂， 应当提供 提取物研究 毒理学评估的报告， 以说明其安全性和相容性。 对于不太可能发生相互作用的制剂， 可以使用其他试验（例如 生物反应性试验）或文献（例如合理引用 项下间接食品添加剂条例） 来说明安全性和相容性问题。 例 如， 合理引用间接食品添加剂条例对于固体口服制剂一般就足 够了。 畅 畅 口服吸入和经鼻吸入制剂提取物和溶出物要求 畅， 等在 ： 文中介绍 了吸入制剂的要求。 口服吸入和经鼻吸入制剂包括定量吸入气 雾剂， 干粉吸入剂， 吸入溶液， 混悬液以及喷雾， 鼻喷制剂 等， 由于吸入途径的产品与包装材料发生相互作用的可能性很 高， 可能的风险大， 所以这类产品需要得到足够的关注。 （ ） 产品质量研究学会， 组织了 毒理学家、 分析化学师和还有其他来自于行业、 政府以及学术 界的溶出物和提取物工作团队， 开发和编写了有关口入吸入和 第 卷第 期王学芬， 等： 中国与欧美药品包装材料相容性研究规范 经鼻制（）剂提取物和溶出物的推荐综述， 该文件于 年 月提交美国 审核。 其经研究讨论确定了吸入制剂的安全性阈值 （ ， ） 和限定阈值 （ ， ）， 对吸入制剂， 推荐为 畅 ， 推荐为 。 该推荐原则中还包括 药物研发过程的各个方面： 包装系统材料的选择、 可控制的提取研究和溶出研究以 及常规提取物测试。 2畅 2 欧盟相容性研究的法规要求 畅 畅 欧盟关于直接接触的塑料包装材料的指导原则 （ ） 年 月欧盟药品评价管理局（）起草了本指导 原则， 并与 年 月 日发布。 本指导原则规定了与原料 药和制剂直接接触的塑料包装材料进入市场需要递交的信息， 指导原则所指的塑料包装材料包括容器、 塞子、 密封物或其他 部分， 但不涉及弹性体、 天然和合成橡胶。 指导原则内 容与 枟化学药品注射剂与塑料包装材料相容性试验指导原则枠 基本一致， 这里不再进行额外的介绍。 该指导原则种最值得一 提的是相容性研究决策树理论， 它明确了原料药和制剂选择合 适塑料包装材料所需提交的资料以及需要的相容性研究。 图 为与塑料包装材料相容性研究决策树。 图 原料药与塑料包装材料相容性研究决策树 畅 畅 畅 欧盟指令 （） 委员会关于与食品接触的 包装材料和制品的指令 （ ） 该指令规定的对象虽然是与食品接触的包装材料， 但指令 中对塑料包装材料所允许使用起始原料， 添加剂列表以及提取 试验的要求均对药品包装材料相容性研究有借鉴作用。 （） 第二章配方要求中规定， 与食品接触的 包装材料其起始原料或者单体， 除着色剂外的添加剂， 除溶剂 外的聚合物以及来源于微生物发酵的大分子物质均必须包括在 附录 允许使用的单体和其他起始物清单中。 对于迁移 提取试验， 指令中规定全面迁移试验的值不能 超过 食品接触面积。 而特殊迁移 提取试验的标准 限度 （， ） 在指令附件 中有详细的 规定， 附录中没有规定的 的物质， 一个通常的限度是 食品。 另外指令附录 和附录 分别详细规定了不 同性质的食品所选择的不同提取模拟液以及不同提取试验的提 取条件。 指令中对于迁移 提取试验的思路， 所使用的模拟提 取液以及提取测试条件均可在我们进行药品与包装材料提取试 验设计时提供参考。 畅 畅 欧洲药典 欧洲药典第 章节容器和材料中包括一系列对包装材料和 容器的规定， 其中 畅 侧重于制造容器的材料， 畅 章节主要 侧重于容器： 畅 章节中包括聚烯烃（畅 畅 ）， 注射剂用和滴眼 剂用的不含添加剂的 容器（畅 畅 ）， 注射剂用和滴眼剂用的 含添加剂的 容器（畅 畅 ）， 注射剂用和滴眼剂用的 容器 （畅 畅 ）， 注射营养用的聚乙烯 乙烯酸容器和管（畅 畅 ）， 作 为润滑剂的硅油（畅 畅 ）， 硅橡胶弹性体和管（畅 畅 ）用于注射 剂和输液产品的含增塑剂的 包装以及其他具体用途的材料 （比如血液制品）， 畅 畅 中列出了医药包装申请中常用的 多种添加剂以及添加剂的使用限度要求。 在相容性试验研究中， 欧洲药典中这些有关材料和容器以 及添加剂用量的标准为确定包装材料是否符合要求提供了初步 的依据。 如果包装容器各组件所用塑料材料中的添加剂为欧洲 药典中所列的常用添加剂， 且在包装材料中的含量符合欧洲要 求， 可以认为包装材料中所含添加剂的量符合要求。 3 中国与欧美包装材料和药品相容性研究法 规要求的总结 欧洲和美国在相容性研究方面发展较早， 最早提出了相容 性研究的概念以及指导思想。 如美国 枟人用药品和生物制 品包装用容器密封系统指导原则枠 首先引入了不同给药途径的 制剂与包装容器发生相互作用的可能性不一样， 对于注射剂， 吸入制剂与包装材料发生相互作用的可能性高， 应该重点关 注， 而一些固体制剂， 发生相互作用的可能性低， 关注度就稍 低。 另外美国对于高风险的吸入制剂， 组织起草了 枟口服吸入 和经鼻吸入制剂提取物和溶出物最佳规范： 推荐综述枠 及其配套文件， 从而给吸入制剂提供了详细和明确的指导规 范。 而欧洲 枟关于直接接触的塑料包装材料的指导原则枠 系统 的提出了整个相容性研究的全部步骤和征对不同情况下进行研 究的指导思想， 更为重要的提出了原料药和制剂与塑料包装材 料相容性研究决策树图例， 从而清晰的列出了不同情况下进行 相容性研究的不同要求。 另外欧盟 委员会关于与食 品接触的包装材料和制品的指令， 可以作为口服制剂产品与包 装材料相容性研究的基础， 而欧洲药典中有关包装材料也为相 容性研究提供了必要的参考资料。 中国的相容性研究相关的法规有三部， 分别是 年的 枟药品包装材料与药物相容性试验指导原则（）枠， 年 发布实施的 枟化学药品注射剂与塑料包装材料相 容性研究技术指导原则枠 以及 年的枟化学药品注射剂与药 用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（征求意见稿）枠， 其 中 是最早颁布的药包材标准， 具有跨时代的意 义， 但是其中并没有介绍系统性的相容性研究概念以及具体要 求。 而后两部法规正式在参考上述欧盟和美国药品与包装材料 法规的基础上制定的， 其指导思想基本一致， 但是在具体的研 究步骤， 分析方法， 方法学验证以及评估方法上均有具体要 求， 对医药企业开展相容性研究有实际的指导意义。 参考文献 国家食品药品监督管理局 药品包装材料与药物相 容性试验指导原则 直接接触药品的包装材料和容器标准汇 编，北京：国家食品药品监督管理局，： （下转第 页） 广 州 化 工 年 月 图 液料比与微波功率响应图 畅 图 浸泡时间与微波功率响应图 畅 畅 畅 验证实验 对实验模型进行典型性分析可知， 红豆杉枝叶多糖提取最 优工艺参数为： 微波时间 畅 ， 料液比 砄， 浸泡时间 畅 ， 微波功率 ， 此最优工艺下红豆杉枝叶粗多