胰腺恶性神经内分泌肿瘤的影像学特性及外科治疗.pdf

硕士学位论文 ( 专业学位) 胰腺恶性神经内分泌肿瘤的影像学特性 及外科治疗 所院 ： 姓名 ： 指导教帅： 学科专业： 研究方向： 完成日期： 北京协和医院 厉胜 廖泉 外科学 胰腺外科 2 0 10 5 8 中国医学科学院北京协和医学院顾十学位论文 目录 目录一一一一一一一2 摘要一一一一一一一一一一一一一一一一一3 a b s t r a c t 一一一4 盲i 言一一一一一一5日i j 舌一一一一一一一_ 一一b 材料与方法一一一一一一一一一一6 1 、般舅至料一一一一一一6 2 、诊鹾斤方法一一一一一一一6 3 、手术治 r f 一一一一6 4 、术后其他治 f 一一一一一一一一一一一6 5 、病理检查一一一一7 6 、1 9 ij 疠一一一一一一一一一一一7 坌占果一一一一一一一一一一一一8 1 、发病情况一一一一一8 2 、临序忘轰差状一一一一一一一一一8 3 、影像学检查一一一一一一一一一一一8 4 、手术与预后情况一一一一一一9 5 、术后其他辅助治疗一一一一一一一一一1 l 6 、疖i 理学检查结果一一一一一一一一一1 1 7 、随访结果一一一一一一一一一一1 2 讨论一一一一一一一一一一一一1 4 1 发病情况一一一一- _ _ 一一一一1 4 2 临序k 特点一一一一一一一一一一一一一一l 4 3 诊断一一一一一一一一一l 4 4 手术一一一一一一一一一一一1 6 4 1 胰腺恶性神经内分泌肿瘤原发灶的处理一一一一一一1 6 4 1 1 无远处转移的胰腺原发灶的单纯切除一一1 7 4 1 2 肿瘤切除同时行淋巴结清扫一一一1 7 4 1 3 有肝转移的胰腺原发灶的币独切除一1 9 4 2 胰腺原发灶和肝转移灶的联合切除一一一2 0 4 3 恶性p n e t s 肝脏转移戈f ：的处理一一一一一2 0 4 3 1 肝脏转移灶减瘤性手术一一一一2 0 4 3 2 肝移植一一一一一一2 l 4 4 术后复发火七的处理一一一2 2 4 5 腹腔镜手术在胰腺神经内分泌肿瘤中的应用一2 2 5 胰腺恶性神经内分泌肿瘤的新辅助治疗2 3 6 影u i 匈夕f 、科决策的预后影l 匈因素一一一2 3 硝、结一一一一一一一一一一一2 5 参考文献一一一一一一一一一一一一2 6 综j 丕一一一一一3 0 致谢一一一一一一3 6 中固医学科学院北京协和医学院硕 ：学位论文 摘要 目的：探讨胰腺恶性神经内分泌肿瘤的影像学检查方法及其手术方式的选择。 方法：回顾性总结北京协和医院2 0 0 3 1 2 0 0 9 1 2 收治的胰腺恶性神经内分泌 肿瘤病例3 2 份，所有病人均行b 超、c t 检查，根据需要进一步行超声内镜、p e t 、 生长抑素受体显像等检查。根据病人肿瘤的分布及疾病特点选择手术方式。收集所 有病例的一般资料、术后病理结果以及预后情况，评估它的影像学检查方法及手术 方式的选择。 结果：胰腺原发灶的单独切除后功能性神经内分泌肿瘤病人内分泌诱导的临床 综合症状全部获得了缓解或部分缓解，非功能性神经内分泌肿瘤病人的临床症状获 得缓解；功能性胰腺神经内分泌肿瘤肝转移灶行减瘤术可减轻其内分泌诱导的临床 综合症状。 结论：胰腺恶性神经内分泌肿瘤应积极行手术治疗。肝转移灶手术切除结合介 入栓塞、射频消融等综合治疗可以缓解临床症状，使病人获得临床受益。 关键词胰腺恶性神经内分泌肿瘤；影像学检查；手术治疗；预后因素 中国医学科学院北京协和医学院硕十学位论文 a b s t r a c t i m a g i n gf e a t u r e sa n ds u 唱i c a l t r e a t m e n to fm a l i g n a n t p a n c r e a t i cn e u r o e n d o c r i n et u m o r 4 一 o b j e c t i v e ：t bi n v e s t i g a t et h ei m a g i n gm e m o d sa n ds u 唱i c a lo p t i o n sf o rt h em a l i g n a n t p a i l c r e a t i cn e u r o e n d o c r i n et u m o r m e t h o d s ：w er e t r o s p e c t i v e l ys u m m 撕z e dt h ec l i n i cd a t ao f3 2p a t i e n t sw i t hm a l i g l l a n t p a n c r e a t i cn e m d e n d o c r i n et u m o r sw h oa d m i t t e di np e k i n gu n i o nm e d i c a lc o l l e g e h o s p i t a lb e t 、e e n2 0 0 3 1a n d2 0 0 9 1 2 a up a t i e n t su n d e n v e n tb u s ，c te x 锄i n a t i o n ，o r f u r t h e re n d o s c o p i cu l t r a s o u n d ，p e t ，s o m a t o s t a t i nr e c e p t o ri m a g i n g ，e t c t h es u r g i c a j m e t h o d s 、r es e l e c t e da c c o r d i n gt ol o c a t i no ft u m o r sa n dd i s e a s ec h a r a c t e r i s t i c s t h e g e n e r a li n f o m a t i o n ，p o s t o p e r a t i v ep a t h o l o g yr e s u l t s ，p m g n o s i s ，i m a g i n gm e t h o d sa n d s u 玛i c a lo p t i o n sw e r ea l s oc o l l e c t e d r e s u l t s ：t h em n c t i o n a ln e u r o e n d o c r i n et u m o r si n d u c e dc l i n i c a le n d o c r i n es y n d r o m eo f a l lp a t i e n t sa n dt h ec l i n i c a ls y m p t o m so fn o n f u n c t i o n a ln e u r o e n d o c r i n et u m o r s 、e r e e a s e do rp a r t i a lr e m i s s i o n e da r e rp a n c r e a t i cr e s e c t i o n t h ee n d o c r i n e - i n d u c e dc l i n i c a l s y n d r o m eo f 如n c t i o n a lp a n c r e a t i cn e u r o e n d o c r i n et u m o r sm e t a s t a s i s e di nl i v e rc a nb e r e d u c e db yc y t o r e d u c t i v es u 唱e 叫 c o n c l u s i o n ：m a l i g i l a n tp a n c r e a t i cn e u r o e n d o c r i n et u m o r ss h o u l db ea c t i v e l yt r e a t e d s u 唱i c a l i y l i v e rm e t a s t a s e sr e s e c t i o nc o m b i n e dw i t he m b o l i z a t i o no rr a d i o f r e q u e n c y a b l a t i o nc a nr e l i e v ec l i n i cs y m p t o m s ，s ot h a tp a t i e n t sc a ng e tc “n i c a lb e n e f i t k e yw o r d s ：m a l i g n a n tp a n c r e a t i cn e u r o e n d o c r i n et u m o r s ；i m a g i n gs t u d i e s ；s u 唱i c a l t r e a t m e n t ；p r o g n o s t i cf a c t o r s 中国医学科学院北京协和医学院硕l 二学位论文 刖吾 胰腺神经内分泌肿瘤( p a n c r e a t i cn e u r o e n d o c r i n et u m o r s ，p n e t s ) 比较少见， 发生率为o 4 1 0 0 ，0 0 0 n3 ，可分为功能性和非功能性，非功能性p n e t s 由于肿瘤的位 置、肿瘤的体积和转移灶的传播可产生临床症状，功能性p n e t s 由于分泌过多的内 分泌激素而产生相关的临床症状，有明显的代谢和临床特征，功能性p n e t s 包括胰 岛素瘤、胃泌素瘤、胰腺多激素瘤、胰高血糖素瘤和生长抑素瘤等。 与胰腺导管腺癌不同，p n e t s 手术切除率较高，目前外科手术是主要的治疗手 段，而且外科手术治疗也是唯一可能治愈的方式乜1 。术前我们可以通过病人的症状、 体征、各种影像学表现、穿刺活检和实验室检查来进行诊断和提供必要的信息，对 确定肿瘤的范围、外科手术的可行性和手术需要切除范围进行评估。近年来影像学 有了很大的发展，b 超、c t 、m r i 是胰腺恶性p n e t s 的主要检查方法，超声内镜、生 长抑素受体显像、正电子发射断层扫描( p o s i t r o ne m i s s i o nt o m o g r a p h y ，p e t ) 在临床 上也获得越来越多的应用。 恶性p n e t s 的诊治目前仍然存在很多的挑战。p n e t s 由于发病隐匿，经常缺乏特 异的临床症状使诊断比较困难；对于肿瘤手术方式的选择、不能完全切除的原发灶 是否可行减瘤性切除术、肝转移灶的治疗及腹腔镜手术在恶性p n e t s 中的应用等也 存在不同的观点。 由于恶性p n e t s 临床比较少见，结论大多数是在临床小病例数的回顾分析得出 的。针对近年来影像学在恶性p n e t s 诊断中的进展和恶性p n e t s 手术方式的挑战，我 们总结了北京协和医院2 0 0 3 1 到2 0 0 9 一1 2 收治的3 2 例恶性p n e t s 病例，评估恶性 p n f t s 的影像学特性和它的外科手术治疗方式的选择，同时结合文献对p n e t s 的预后 因素进行分析。 中国医学 1 一般资料 北京协和医院2 0 0 3 年1 月2 0 0 9 年1 2 月经术后病理证实的恶性p n e t s 病人 3 2 例，男1 9 例，女1 3 例，男女比1 9 ：1 3 ，年龄1 7 7 1 岁，平均4 6 3 岁。就诊前 病程1 0 天至4 年，平均1 5 个月。术前根据临床症状及相应激素常规检查行定性诊 断。 2 胰腺恶性神经内分泌肿瘤的诊断标准 病理诊断按照2 0 0 4 年w h 0 的诊断标准对p n e t s 良恶性进行诊断。p n e t s 的良恶 性诊断目前仍然缺乏统一的标准。从组织学上进行良恶性的诊断有时很困难，我们 根据术后病理结合随访结果对肿瘤做出定性诊断。 z 0 0 4 年p n e t s 删o 病理分型 l 、分化良好的神经内分泌肿瘤： 1 1 良件局限于胰腺，直径 2 个1 0 个盎倍视野；k i 一6 7 ( + ) 2 ，或自j j l 管浸 润。 2 、分化良好的神绛内分泌癌：低度恶性，人体标奉显，j 局部浸润和( 或) 转移；有丝分裂相2 、1 0 个1 0 个高 倍视野：k i 一6 7 ( + ) 5 。 3 、分化差的神经内分泌痛：高度恶性，小细胞癌，常伴坏死；存丝分裂相 1 0 个1 0 个商倍视野；k i 一6 7 ( + ) 1 5 ，m 管和( 或) 神经浸润f n j 礁。 3 影像学检查方法的选择 所有病人均行b 超、c t 检查，行m r i 检查6 例，根据需要进一步行p e t 检查6 例、内镜超声( e n d o s c o p i cu l t r a s o u n ds c a n ，e u s ) 检查8 例、生长抑素受体显像 ( s o m a t o s t a t i nr e c e p t o rs c i n t i g r a p h i cs c a n n i n g ，s r s ) 8 例、数字减影血管造影 术( d i g i t a ls u b t r a c t i o na n g i o g r a p h y ，d s a ) l 例、选择性动脉内刺激试验 ( a r t e r i a ls t i m u l a t i o nv e n o u ss a m p l i n g ，a s v s )1 例检奄，通过这些检查所有 病人术前获得了肿瘤的定位。 4 手术治疗的选择 袱掘肿瘤部位及肿瘤特点积极行相应手术治疗。无肝转移的恶性p n e t s 行肿瘤 的切除加淋巴结清扫，如侵犯周围组织器官，行扩大切除术；有肝转移时，如能同 时手术切除则行胰腺原发性和肝转移灶的联合切除术，如果肝转移灶不能完全手术 切除时行胰腺原发灶的单独切除或行肝脏转移灶的减瘤性手术；术后复发灶能手术 中国医学科学院北京协和医学院硕i ：学位论文 切除的积极行复发灶的手术切除；腹腔镜在恶性p n e t s 中的应用仍有争议，我们对 术前考虑为良性的和具有不能手术切除的肝多发转移灶的胰体尾p n e t s 行腹腔镜手 术。 5 术后其他辅助治疗 术后根据病人情况需要，行进一步的治疗。治疗方案有介入化疗、介入栓塞、 射频消融、核素治疗及药物单一治疗或它们的联合治疗。胰高血糖素瘤、胃泌素瘤 病人还给予善龙、质子泵抑制剂等药物治疗。 6 病理学检查 所有病人均获得病理组织学检查，所有手术标本按照统一标准取材、制片、检 查，经脱水、浸蜡等处理后，行组织块石蜡包埋、切片及染色。病理标本除行常规 染色外，同时行免疫组织学检查。 7 随访 术后采用电话和门诊的方式进行随访，随访内容主要有以下几方面：1 ) 病人术 后的症状改善情况；2 ) 术后辅助治疗情况；3 ) 术后复发时间及治疗；4 ) 死亡时 间及死亡原因。用k a p l a n m e i e r 法行统计学分析病人1 年、2 年及5 年生存率。 中国医学科学院北京协和医学院硕i 二学位论文 8 一 结果 1 发病情况 本组病人3 2 例，男：女为1 9 ：1 3 ，功能性p n e t s l 2 例，其中4 例胰岛素瘤，3 例胃 泌素瘤，4 例胰高血糖素瘤，1 例多激肽神经内分泌肿瘤，无功能性2 0 例。功能性p n e t s 与无功能性p n e t s 比为3 ：5 。肿瘤位于胰头1 3 例，胰颈l 例，胰体6 例，胰尾1 2 例， 其中1 例为胰腺及十二指肠双发的神经内分泌癌，另1 例伴随胰腺导管癌。伴肝转移 病人1 7 例，其中1 6 例为肝脏多发转移。功能性p n e t s 7 例伴肝转移，转移率5 8 3 ， 无功能性p n e t slo 例肝转移，转移率5 0 ，功能性p n e t s 与无功能性p n e t s 肝转移率统 计分析( f i s h e r 精确检验，旷0 7 2 6 ) ，两者肝转移率无统计学差异。具体发病情况 见表1 ： 表l恶性p n e t s 的发病情况 类型例数肝转移淋巴结转移血管内瘤栓局部浸润其他 胰岛素瘤 4 例2 例1 例 肠系膜动静脉3 例l 例复发 胃泌素瘤 3 例2 例2 例 l 例胰州脂肪l 例 胰商m 糖素痛4 例2 例l 例胰刷脂肪l 例l 例复发、腹壁转移 多激素分泌瘤 l 例1 例 无功能件胃壁2 例、f - 二：指肠2 例牌转移i 例 2 0 例l o 例9 例4 例 p n e t 胆管l 例、横结肠l 例3 例复发 2 临床症状 本组2 0 例无功能p e n t s 中，腹痛、腹胀8 例，其中伴腰背部放射痛3 例，另有黄疸2 例，消瘦2 例，无临床症状8 例。本组1 2 例功能性p n e t s 病人症状都较为典型，如胰岛 素瘤典型的w h i p p l e 三联征，胃泌素瘤表现为反复发生的消化性溃疡、少见部位的 消化性溃疡、消化性溃疡伴腹泻，胰高血糖素瘤对称性、坏死性、游走性红斑等症 状，其中多激素分泌瘤以腹泻为主要临床表现。 3 影像学检查 b 超、c t 、m r i 是恶性p n e t s 的常规检查方法，根据需要进一步行e u s 、p e t 、s r s 检查，必要时行d s a 、a s v s 等有创性检查，这些检查手段的综合应用可明显提高病 变定位及定性的准确性。本组病人通过以上检查术d 订都获得了明确的手术定位。具 体检查结果如表2 ： 中国医学科学院北京协和医学院硕： ：学位论文 表2 恶性p n e t s 的影像学检查的准确性 辅助检查b 超 c tm r ip e ts r s e u s a s v sd s a 原发病灶阳 6 8 8 8 4 3 6 6 7 8 3 3 8 5 7 1 0 0 9 61 0 0 0 性百分比 肝转移灶阳 8 2 3 9 4 1 7 5 8 0 1 0 0 性百分比 9 一 ( a s v s 检查l 例，d s a 检查1 例，e u s8 例，这三项检查只行胰腺原发灶的榆查，未行肝脏检查) 4 手术与预后情况 本组3 2 例病人术前评估后，3 l 例行手术治疗，1 例影像学提示侵犯肠系膜上动静 脉并肝脏多发转移，经c t 引导下穿刺活检病理证实为恶性p n e t s 后行保守治疗；具 体手术方式如表3 及表7 。 本组4 例无肝转移病人行胰腺肿瘤局部切除术，术中见肿瘤包膜完整，无外侵表 现，无淋巴结肿大，其中2 例术中同时发现十二指肠肿物和肠系膜根部肿物，分别 行胰腺钩突部肿瘤切除+ 十二指肠肿物切除、胰腺勾突部肿物+ 小肠系膜肿瘤切除、 胰腺勾突部头肿物切除术、胰颈段肿瘤切除+ 胰体空肠r y 吻合，术后病理都证实胰 腺肿瘤为恶性p n e t s 。1 例胰瘘，无围手术期死亡。术后随访1 1 4 4 个月，1 例恶性胰 岛素瘤病人，术后3 个月症状复发，术后1 1 月远处转移死亡；1 例病人无功能性p n e t s ， 术后半年复发，再次行肿物切除术后2 年又再次复发，再次行肿物切除术，现该病 人一般状况良好；术后其余2 例病人随访1 7 和2 2 个月，无复发和转移。肿瘤切除术 对病人生存期的影响由于病例数较少，随访时问较短，与本组根治性切除病人不易 比较。 术中评估考虑为恶性p e n t s 且无肝转移的1 0 例病人进行了肿瘤切除同时 ，淋巴 结清扫术，如侵犯周f 嗣组织器官，行扩大切除术。1 0 例病人无围手术期死亡，术后 1 例胃瘫，1 例胰瘘，并发症发生率2 0 ，术后症状都获得完全缓解。随访6 5 7 个月， 4 例病人死亡。1 例术后病理发现合并胰腺导管癌，术后1 1 月因远处转移死亡；l 例 病人术后6 月心肺衰竭死亡，该病人为肺癌术后5 年，肺癌术后化疗5 程；1 例患者术 后1 4 月死亡，该病人为恶性副神经节瘤术后6 年，腹壁及肩部转移术后2 年，曾行6 程化疗；1 例病人有肝硬化，术后6 月因腹泻，多器官功能衰竭死亡。其余6 例病人 术后随访至今，平均时间为3 4 7 个月，无复发和转移，生活质量良好，无不适症状。 本组1 2 例伴有肝多发转移的病人单独行胰腺原发灶的肿瘤切除术，术后胰瘘4 中国医学科学院北京协和医学院硕：l ：学位论文 1 0 例，胃瘫1 例，假性囊肿l 例，围手术期无死亡。术后4 例功能性p n e t s 病人临床症状 都获得缓解，8 例无功能性p n e t s 病人中只有3 例有临床症状，术后症状消失。随访 4 8 3 个月，1 例病人术后4 9 个月因远处转移死亡，其余病人生存良好，未发现胰腺 原发病灶复发。本组病人原发灶积极的切除取得了良好的效果，胰腺原发灶的切除 可以明显缓解功能性p n e t s 病人激素诱导的临床综合症状，可以完全缓解无功能性 p n e t s 病人临床症状，提高病人生活质量。本组有4 例术后复发病人，3 例病人首次 手术为外院手术。1 例病人在外院行胰高血糖素瘤原发灶切除术，术后病理为良性， 3 年后复发，表现为肝脏、腹壁多发转移，在我院行腹腔镜下胆囊、肝脏、腹壁肿 物切除术术后，病理为恶性胰高血糖素瘤，术后症状明显缓解，红斑及瘙痒症状消 失，术后1 6 个月，症状再次复发，行肝脏转移灶射频消融后症状好转；1 例病人在 外院行胰尾部胰岛细胞瘤切除术，术后病理为良性，2 7 年后胰尾部复发，来我院行 胰岛细胞瘤复发灶、脾切除术，术后病理为高分化神经内分泌癌；1 例病人在外院 行胰尾胰岛素瘤切除术，术后病理为恶性，6 年后发现胰头部肿瘤伴多发肝转移， 在我院行剖腹探查术，术后行肝脏转移灶射频消融后症状缓解；1 例病人在我院行 胰腺勾突部肿瘤切除术后病理证实为恶性p n e t ，术后2 次复发都行复发肿瘤切除术。 该4 例病人无手术并发症，无死亡。术后随访1 9 5 7 个月，平均3 0 5 个月，仍然存活。 表33 1 例恶性p n e t s 的手术治疗方式( 3 2 次手术，其中l 例为复发后行二次手术) 肿瘤类型n丁术方式 3 例行胰体尾力脾切除术，1 例行胰体尾、脾力胃部分切除术，l 例胰尾肿物 切除加牌切除术，5 例行胰i 二指肠切除术( 1 例力 j ：横结肠部分切除术，l 例加行假忭囊肿窄肠r y 吻合术) ； 尤盯转移的胰腺原发 1 4 例 灶的于术治疗 l 例胰腺勾突部肿痛切除+ i 二指肠肿物切除，l 例胰腺勾突部肿物+ 小肠系 膜肿痛切除，l 例胰腺勾突部义肿物切除术，l 例胰颈段肿瘤t u 除、胰体窄 肠ry 吻合： l 例行胰f _ 二指肠剀除术，l l 例 j 肤体尼力脾剀除术，j e 中6 例为腹腔镜丁术， 有盯转移的胰腺原发 1 3 例 灶的甲独切除 有3 例腹腔镜探仓转开腹丁术，j e 中l 例联合胃人部切除术，1 例剖腹探盘 胰腺坂发灶和盯转移 1 例胰体尾、牌切除+ 右盯后叫i ：段部分切除术 灶的联合训除 1 例行胰岛细胞瘤复发灶、脾切除术：l 例行剂腹探台术；1 例行腹腔镜下胆 术后复发灶的于术治 4 例 囊、肝脏、腹壁肿物切除术：l 例胰腺勾突部肿瘤切除术( 此例病人存我院 疗 丁| 术治疗后复发，行二次下术) 我们尝试对8 例p n e t s 病人行腹腔镜手术治疗，成功实施5 例，其中有4 例行腹腔 镜下胰体尾加脾切除术，l 例胰高血糖素瘤病人行胰体尾加脾切除术后3 年，肝脏、 中国医学科学院北京协和医学院硕十：学位论文 腹壁复发行腹腔镜胆囊切除、肝及腹腔转移瘤切除术。切缘全部为阴性，手术成功 率6 2 5 ，2 例发生胰瘘，无围手术期死亡，腹腔镜手术与开腹行同类手术的病人相 比术后住院时间分别为1 2 8 天和1 9 6 天，术后恢复快，术后住院时间短。腹腔镜手 术情况见表4 。 表4 腹腔镜手术情况 手术方式 n 手术平均时间术中甲均 j 血量手术并发症术后平均住院时间 腹腔镜下胰体尾加脾 4 例4 4 h2 1 2 5 m 12 例1 4 5 天 切除术 腹腔镜下胆囊切除、肝 l 例2 5 h 1 0 0 m 1 o 例6 天 及腹腔转移瘤切除术 腹腔镜转开腹胰体尾 2 例 4 5 h2 0 0 m 1 l 例1 9 天 及脾切除 腹腔镜转开腹胰体尾 及脾切除、胃部分切1 例 7 h8 0 0 m l 1 例“天 除、胆囊切除术 5 术后其他辅助治疗 有7 例病人同时行介入栓塞化疗治疗，其中6 例为功能性p n e t s 。3 例病人在行介 入化疗后行射频消融治疗。2 例功能性p n e t s 病人在行介入化疗栓塞后症状复发，行 9 0 y d o t a l a n 核素治疗后症状再次减轻。4 例胰岛素瘤、3 例胃泌素瘤、4 例胰高血糖 素瘤、4 例无功能p n e t s 的随访治疗中采用上述方案的介入化疗，胰高血糖素瘤、胃 泌素瘤病人还给予善龙、质子泵抑制剂等药物治疗。恶性功能性p n e t s 病人行介入 栓塞治疗和射频消融治疗后，临床症状获得部分缓解，生活质量获得提高。 6 病理学检查结果 胰腺肿瘤直径1 1 0 c m ，平均4 3 c m 。1 2 例肿瘤细胞直接浸润至周围脏器，如胆总 管、十二指肠、胰周脂肪、脾脏、肠系膜：淋巴结转移1 3 例，肝转移和( 或) 腹腔转移 1 7 例，血管、淋巴管出现瘤栓2 例，神经侵犯l 例。免疫组化结果见表5 。 表5 恶性p n e t s 的免疫组化表现 怂r tp n e t s 分 c g a ( + ) s v n ( + )n s e ( + )p p ( + )v i p ( + )g 1 u c a g o n ( + )g a s t r i n ( + )l n s u l i n 类 ( + ) 胰岛索痛4 例 3 例2 例0 例2 例1 例2 例o 例l 例 胃泌条痛3 例1 例2 例o 例o 例l 例1 例3 例o 例 胰l 矗i f i l 糖素瘸3 例l 椤40 例4 例3 例3 例1 例o 例 4 例 中国医学科学院北京协和医学院硕士学位论文 多激素分泌瘤l 例l 例o 例l 例o 例l 例0 例 1 例 l 例 无功能性2 0 例l l 例4 例l 例6 例4 例7 例l 例o 例 7 随访结果 术后随访病人，2 例病人随访2 年后失访，失访率6 3 。5 例在术后1 年内死亡， 其中2 例为无功能p n e t s ，病理为低分化的p n e l i ，伴淋巴结转移，分别术后6 个月、 1 1 个月死亡，其中1 例为高分化神经内分泌癌，侵及胆总管伴多灶性胰腺导管重度 不典型增生，术后1 1 个月远处转移死亡；另2 例为恶性胰岛素瘤，1 例因广泛肝转 移，肿瘤侵犯肠系膜动静脉，未行手术治疗，3 个月后死亡，l 例伴肠系膜根部淋 巴结转移，术后1 1 个月死亡。3 例恶性p n e t s 病人分别在术后1 4 、1 8 、4 9 个月后 死亡。2 2 例术后随访至今( 4 8 3 月) ，仍然存活，其中儿例肝转移病人带瘤存活， l 例行胰腺原发灶联合肝转移灶切除，术后随访2 年，行生长抑素受体检查未发现 复发，生活质量良好。行生存分析( k a p l a n m e i e r 分析) 示，1 年生存率为8 3 5 ，2 年生存率7 5 6 ，5 年生存率为5 6 7 。生存曲线如下图6 所示。 图6 生存函数 o2 04 06 08 0l m o n t h 0 8 6 4 2 0 i o o 0 n n 累积生存函数 中国医学科学院北京协和医学院硕上学位论文 表73 l 例恶性p n e t s 病人的具体手术治疗方式 1 3 _ 一 n os e x a g e ( y ) 手术方式部位 肝转移 1m6 0胰体尾+ 脾切除术 胰体尾无 2 m 5 3胰十二指肠切除术钩突部有 3f5 5胰体尾+ 脾切除+ 胃大部切除术胰体尾无 4m4 1 胰体尾+ 脾切除、右肝后叶j ：段部分切除术 胰尾部 有 5m3 3胰体尾+ 脾切除术)胰尾部无 6m3 5 月e i 囊切除，胰1 1 二指肠切除、 胰头无 7m4 2 胰十二指肠切除术，月l 囊切除术，胰尾假性囊肿宅肠r y 吻合术胰头部无 8m6 7无功能性胰岛细胞瘤复发灶切除，脾切除术胰体尾无 9f6 8 胰- i - 二指肠切除术，胆囊切除胰头无 1 0m5 l 胰十二指肠t u 除术胰头无 l lf5 l胰体尾脾切除胰尾部有 1 2m4 l 胰十二二指肠切除术、部分结肠切除术胰头部无 1 3m5 0 剖腹探查钩突部有 1 4f1 7 胰腺勾突部恶性胰岛素瘤及小肠系膜肿瘤切除钩突部无 1 5f3 8 剖腹探查胰头 自 1 6 m 4 8 胰颈段肿瘤切除、胰体窄肠r y 吻合 胰颈部无 1 7f5 4 胰尾肿物切除，脾切除胰尾部 有 1 85 0 胰体尾、脾切除术胰尾部有 1 9f7 l胰体尾脾切除胰尾部有 2 0m5 6目l i 囊切除、胰f 。_ 二指肠切除术 钩突部 无 2 1f4 5 胰体尾切除+ 脾切除胰体有 2 2m6 1 胰腺勾突部肿物切除术钩突部无 2 3m3 5 胰头肿痛切除，l - 二指肠肿物切除胰头无 2 4m6 3 腹腔镜转开腹胰体尾+ 脾切除术胰体尾有 2 5m 4 2 腹腔镜转开腹胰休尾及脾切除、胃部分切除、b l ! 囊切除术胰尾部有 2 6f3 8 腹腔镜转开腹胰体尾及脾切除胰尾部 自 2 7m5 4 经腹腔镜胰体尾+ 脾切除胰尾部台 2 8m 4 5 绛腹腔镜胰尾+ 脾切除腴尾部存 2 9f5 1 腹腔镜胰尾切除术、脾剀除 胰尾部 无 3 0 f5 2 腹腔镜胍囊切除、片t 及腹腔转移痛切除术胰体尾存 3 lf4 4腹腔镜胰体尾+ 脾切除术、腹腔札近松解术胰尾有 中国医学科学院北京协和医学院硕上学位论文 1 4 讨论 1 发病情况 p n e t s 是一类较少见的胰腺肿瘤，约占所有胰腺肿瘤的2 4 u 1 ，近来有报道认 为目前p n e t s 的发病率呈上升趋势咖。p n e t s 分为功能性和无功能性两类，其中胰岛 素瘤最常见，占p n e t s 7 5 9 0 ，其次为无功能性p n e t s ，而胃泌素瘤、胰高血糖素 瘤、血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤等均为极罕见肿瘤。胰岛素瘤多数为良性，只有 1 0 一1 5 为恶性外，而其他p n e t s 6 0 8 0 为恶性。本组病人3 2 例，男：女为1 9 ：1 3 ， 功能性神经内分泌肿瘤1 2 例，4 例胰岛素瘤，3 例胃泌素瘤，4 例胰高血糖素瘤，1 例 多激肽神经内分泌肿瘤，无功能性2 0 例。功能性p n e t s ：无功能性p n e t s 为3 ：5 。肝 转移病人1 7 例。功能性p n e t s 7 例肝转移，转移率5 8 3 ，无功能行p n e t s l l 例肝转移， 转移率5 5 。功能性p n e t s 与无功能性p n e t s 肝转移率两者无明显差异。 2 临床特点 功能性p n e t s 病人多因特定激素水平的异常增高而产生相应的临床综合症状， 如胰岛素瘤典型的w h i p p l e 三联征；胃泌素瘤表现为反复发生的消化性溃疡、少见 部位的消化性溃疡、消化性溃疡伴腹泻；胰高血糖素瘤对称性、坏死性、游走性红 斑等症状。本组1 2 例功能性p n e t s 病人都有典型的临床综合症状。无功能性p n e t s 早 期往往无特异性症状，起病隐匿，出现腹部肿块、腹痛、腹胀、腹部不适、黄疸等 症状时才就诊，此时肿物已较大，对局部有压迫或已经有局部侵犯和远处转移，其 中肝转移是最为常见的临床表现。无功能性p n e t s 早期发现比较困难，一般通过影 像学检查发现。本组无功能性p n e t s 病人中8 例为常规台体发现，无任何不适症状。 3 诊断 p n e t s 的诊断包括定性定位诊断。功能性p n e t s 往往都有典型的临床综合症状， 结合检测相应的特异激素水平，一般都会得到较好的定性诊断。而无功能性p n e t s 缺乏激素过度分泌引起的临床症状，发病隐匿，诊断相对困难，一般通过影像学检 查发现。在血清学检查方面，除特异的激素水平外，铬粒素( c h r o m o g r a i n i n ，c 酣) 、 胰多肽( p a n c r e a t i cp 0 1 y p e p t i d e ，p p ) 突触素( s y n a p t o p h y s i n ，s y n ) 、绒毛膜促 性腺激素( c h o r i o n i cg o n a d o t r o p i n ，h c g a ) 和神经元特异性烯醇化酶( n e u r o n s p e c i f i ce n 0 1 a s e ，n s e ) 可作为p n e t s 的重要血清标志物辅助诊断。c 酣对无功能性 p n e t s 比较有用，在无功能性p n e t s 中约6 0 一8 0 增高；大约3 0 的p n e t s 的 c g a 水平 中国医学科学院北京协和医学院硕 ：学位论文 增高，h c g a 水平的增高往往是恶性p n e t s 的表现；胰多肽结合铬粒素检查可使功能 性p n e t s 诊断敏感性从8 4 提高到9 6 ，使无功能性p n e t s 诊断敏感性由7 4 提高到 9 4 6 】o p n e t s 的良恶性诊断目前仍然缺乏统一的标准。从组织学上进行良恶性的诊断 有时很困难，目前确定恶性最常用的标准是肿瘤侵犯周围器官、大血管、淋巴管内 瘤栓及淋巴结和远处器官的转移，此外还需结合随访结果综合判断口1 。有些病理诊 断为良性的病人，也有复发的可能。本组2 例病人，l 例无功能性胰岛细胞瘤术后2 7 年复发，病理为高分化神经内分泌癌，l 例胰高血糖素瘤术后3 年发生肝脏、腹壁转 移，病理检查结果为恶性胰高血糖素瘤。 在p n e t s 的定位诊断方面，b 超、c t 、m r i 是诊断肿瘤局部侵犯和转移的常规检 查方法，另外也可选择性的行s r s 、p e t 、e u s 、d s a 等检查。c t 和m r i 诊断胰腺原发 病灶的敏感性相似，可高达9 0 ；b 超诊断敏感性约4 6 8 6 ，这些影像学检查对于小 的胰腺原发病灶敏感性较低，敏感性随肿瘤的增大而增加；内镜超声对胰腺、十二 指肠肿物和淋巴结肿大的诊断有更高的准确性，可同时行内镜下穿刺活检，对小的 功能性肿瘤和怀疑多发病变有更好的应用价值，诊断敏感性可达7 9 1 0 0 陋1 。 本组病人中c t 检查发现胰腺原发病灶阳性率为8 3 9 ，明显高于m r i 的6 6 7 ； 本组病人b 超检查阳性率为6 7 7 ，阳性率较高，考虑可能与本组病人病变较晚，肿 瘤直径较大有关。e u s 检查对胰腺及十二指肠肿物的诊断有更高的准确性，本组对 胰腺及十二指肠不确定性肿物及怀疑多发肿物行超声内镜检查，阳性率1 0 0 。 由于大多数的p n e t s 生长抑素受体表达阳性( 胰岛素瘤除外) ，s r s 对直径大于 1 c m 的p n e t s 诊断敏感性约为8 0 一9 0 ，对肝转移灶敏感性可达8 卜9 6 凹1 ，并可发现肝 外的转移病灶及作为生长抑素治疗的依据。同时s r s 对于内、外分泌肿瘤的鉴别珍 断也具有突出的价值，可以作为病人术后监测复发的重要手段。本组s r s 原发灶的 阳性率8 5 7 ，转移灶阳性率可达到1 0 0 ，s r s 对肝转移及远处转移有较高的敏感性。 由于恶性p n e t s ，尤其是低分化的恶性p n e t s 增殖活跃，p e t 阳性率较高。p e t 近年来 也成为恶性p n e t s 有效的影像学检查方法，有研究报道用 6 8 g a 标记的生长抑素类 似物行p e t 检查对p e n t 转移灶的发现更有效0 。选择性动脉内刺激试验( a v r s ) 渗断 敏感性可达8 0 1 0 0 ，我们对1 例c t 、d s a 均不能明确胰腺病变部位的病人行a s v s 获 得了明确诊断，a s v s 、d s a 作为有创性的检查方法已渐渐少用。目前p n e t s 的影像学 检查手段较多，b 超、c t 、m r i 作为常规的检查方法结合e u s 、p e t 、s r s 等多种模式 中田医学科学院北京协和医学院硕f j 学位论文 的检查可明显提高病变定位及定性的准确性。 1 6 - _ 一 c t 见：恶性胰高血糖素瘤位于胰尾部 、l l 、l 儿：已、f 。i i ：i j i l 础糸一：，】l 二j ，d l ，小 4 手术治疗 p n e t s 恶性程度相对较低，肿瘤生长缓慢，即使出现肝转移灶病人也可以长期 存活，预后较好。恶性p n e t s 行手术切除原发灶和肝转移灶后5 年生存率可以达到 5 0 7 0 ，肝转移灶未行手术切5 年生存率也可达到2 0 3 0 ，而胰腺癌术后的5 年生存 率小于1 0 。恶性p n e t s 的治疗不同于胰腺外分泌肿瘤的治疗，局部浸润和局限性远 处转移并不是恶性p n e t s 的手术禁忌证。手术是恶性p n e t s 的主要治疗方法，也是恶 性p n e t s 唯一可能治愈的方法心1 。由于恶性p n e t s 数量较少，各种研究的病例数目较 少，对具体的手术方式现在仍有争议，需要临床大量的病例和多中心的研究进一步 确定n 。 4 1 恶性p n e t s 原发灶的处理 中固医学科学院北京协和医学院硕l ：学位论文 4 1 1 无远处转移的胰腺原发灶的单纯切除 胰腺原发灶单纯切除的手术方式有肿瘤摘除术和胰腺节段切除术，这两种术式 可以尽量多的保留正常的胰腺组织，减少术后胰腺内外分泌功能的不足，手术通常 不行淋巴结清扫，如果是恶性，不能达到根治的目的。摘除术和节段切除术通常在 单发的、囊性的、肿瘤直径小于4 c m 和无周围器官侵犯的肿瘤病人中采用，通常适 用于胰腺的良性肿瘤和低度恶性肿瘤n 。在f e n d r i c h n 2 1 等的报告中，有1 1 例恶性 p n e t s 病人术中判断为良性而行胰腺节段切除术，术后病理提示为恶性，术后随访 发现这些病人的生存期和根治性切除病人相似，f e n d r i c h 等认为，良性和低级别的 恶性p n e t s 行胰腺的节段切除或许是可以接受的。只有通过大样本量的临床病例和 理想的随机研究，胰腺节段切除术和根治术对恶性p n e t s 的治疗价值才会得到清晰 的界定引。 本组4 例胰腺原发灶行肿瘤切除术的病人，1 例胰瘘，无围手术期死亡。术后随 访1 1 4 4 个月，2 例病人分别在术后3 个月和6 个月后复发；术后其余2 例病人随访1 7 和2 2 个月，无复发和转移。肿瘤切除术对病人生存期的影响由于病例数较少，与本 组肿瘤切除同时行淋巴结清扫术病人不能比较。 术中见肿物呈外生性生长( 左) ，手术切除后( 右) 4 1 2 肿瘤切除同时行淋巴结清扫术 有报道认为，如果胰腺肿瘤考虑为恶性p n e t s ，且无远处的转移，就应像外分泌 肿瘤一样行根治性手术，根据肿瘤部位行胰十二指肠切除术和胰体尾切除，同时行 淋巴结清扫n4 j 。术中发现肿瘤侵犯周围组织器官( 胃、结肠、小肠、肾脏和肾上腺 等器官) 和血管，可行术中穿刺行组织学检查，如果病理证实肿瘤为恶性p n e t s ， 就需行积极的手术治疗，即使行相应的器官和门静脉一肠系膜静脉血管切除重建也 中国医学科学院北京协和医学院硕十学位论文 是有必要的，而肠系膜上动脉和腹腔干受侵犯的情况比较少n4 l ，在本组病人中，考 虑肠系膜上动脉受侵犯的病人只有3 例病人，这3 例病人都发生了肝脏多发转移。 f e n d r i c h n 2 1 等报道了6 2 例p e n t s 的治疗经验，其中4 7 例恶性p e n t s 病人中3 0 例的 获得肿瘤完全切除。术中对怀疑恶性的行根治性切除，包括周围淋巴结的清扫、对 复发和转移病灶的再次手术切除，使病人获得了长期的生存率，5 年、1 0 年、2 5 年 生存率分别为8 1 、7 2 、3 6 ，手术切除组病人比未手术组病人获得了更长的生存 期。在一项包含1 6 3 例病人的研究中，切除了原发的p n e t s 和肝转移灶的病人生存期 明显延长d 鲫。在最近的研究中，g l e n n n 刚等研究了1 2 例恶性p e n t s 病人，全部行根治 性切除，1 例行全胰切除术，6 例行胰十二指肠切除术( 2 例行联合门脉切除、3 例行 肝切除术) ，5 例行胰体尾切除术( 2 例脾切除、1 例肾上腺切除和胃袖状切除) ， 手术并发症2 5 ，死亡1 例，5 年生存率为7 3 3 ，取得了较好的治疗效果。 在本组病人中有1 4 例无肝脏远处转移，1 0 例术中评估考虑为恶性p n e t s 的病人 进行了肿瘤切除同时行淋巴结清扫的手术。其中5 例位于胰尾，3 例行胰体尾加脾切 除术，1 例因侵及胃壁行胰体尾、脾加胃部分切除术；l 例胰尾无功能性p n e t 病人在 外院行肿物切除术2 7 年后复发，我们再次行肿物切除加脾切除术；5