中国药科大学药理学第7章大环内酯类.ppt

具有具有14-1614-16个碳骨架的大环内酯个碳骨架的大环内酯 环及配糖体组成的抗生素环及配糖体组成的抗生素 第一代：第一代：红霉素红霉素 ( erythromycin )( erythromycin ) 乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素 麦白霉素麦白霉素 麦迪霉素麦迪霉素 交沙霉素交沙霉素 第二代：第二代：克拉霉素克拉霉素 ( clarithromycin )( clarithromycin ) 阿奇霉素阿奇霉素（ azithromycin azithromycin ） 罗红霉素罗红霉素 罗他霉素罗他霉素 第三代：第三代：泰利霉素泰利霉素 ( Telithromycin( Telithromycin ) ) 噻霉素噻霉素 ( Cethromycin( Cethromycin ) ) 1. 1. 抗菌谱抗菌谱 抑菌剂，抑菌剂，高浓度杀菌，高浓度杀菌， 碱性环境中抗菌活性增强碱性环境中抗菌活性增强。 第一代：第一代：对大多数对大多数G G 菌 菌（包括耐甲（包括耐甲 氧西林金葡菌（氧西林金葡菌（MRSA)MRSA)、部分、部分G G 球球 菌、某些菌、某些G G 杆菌（军团菌、胎儿弯杆菌（军团菌、胎儿弯 曲菌、百日咳、流感、布氏）曲菌、百日咳、流感、布氏）、某某 些螺旋体、些螺旋体、衣原体、支原体衣原体、支原体、立克、立克 次体、弓形体次体、弓形体等有高效。等有高效。 1. 1. 抗菌谱抗菌谱 第二代：第二代：增强对增强对G G 菌的作用。菌的作用。 第三代：第三代：对大环内酯类敏感菌对大环内酯类敏感菌、耐药呼耐药呼 吸道病原体（吸道病原体（肺炎链球菌肺炎链球菌、金葡菌金葡菌、流流 感嗜血杆菌感嗜血杆菌、肺炎支原体肺炎支原体）作用强。）作用强。 2. 2. 抗菌机制抗菌机制 与敏感菌核蛋白体的与敏感菌核蛋白体的50S50S亚基亚基 23S rRNA23S rRNA结合，抑制肽酰基结合，抑制肽酰基 tRNA tRNA 由由A A位移向位移向P P位，阻碍肽链延长，抑位，阻碍肽链延长，抑 制敏感菌蛋白质合成。制敏感菌蛋白质合成。 3.3.耐药性耐药性 各药间有不完全交叉耐药性。各药间有不完全交叉耐药性。 机制：机制： (1) (1) 靶位结构改变靶位结构改变 细菌基因突变，使核蛋白体细菌基因突变，使核蛋白体 50S50S亚基亚基23S rRNA23S rRNA上一个腺嘌呤残上一个腺嘌呤残 基甲基化，致药物失去靶位。基甲基化，致药物失去靶位。 MLSMLS耐药耐药：大环内酯类、大环内酯类、 林可霉素类林可霉素类 、 链霉素抗菌作用部位相似，细菌链霉素抗菌作用部位相似，细菌 核蛋白体核蛋白体50S50S亚基结合位点的改变，亚基结合位点的改变， 使细菌同时对大环内酯类、使细菌同时对大环内酯类、 林可霉林可霉 素类、素类、 链霉素（链霉素（macrolides-macrolides- lincomycins-streptograminslincomycins-streptogramins ）耐药。）耐药。 限制第二代大环内酯类临床应用的限制第二代大环内酯类临床应用的 主要原因。主要原因。 耐药机制：耐药机制： (2) (2) 产生灭活酶产生灭活酶 细菌产生由质粒介导的红霉素酯酶细菌产生由质粒介导的红霉素酯酶 、大环内酯、大环内酯2-2-磷酸转移酶，水解内酯磷酸转移酶，水解内酯 环使药物失活。环使药物失活。 (3) (3) 膜通透性降低或细菌主动将药物膜通透性降低或细菌主动将药物 排出胞外。排出胞外。 4. 4. 药动学药动学 组织中浓度相对较高，肝、肾组织中浓度相对较高，肝、肾 、肺、脾、胆汁、皮下组织中药物浓、肺、脾、胆汁、皮下组织中药物浓 度明显超过血药浓度，不易通过血脑度明显超过血药浓度，不易通过血脑 屏障。屏障。 1. 1. 链球菌感染链球菌感染 治疗化脓性链球治疗化脓性链球 菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌等菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌等 引起的急性扁桃体炎、急性咽炎、引起的急性扁桃体炎、急性咽炎、 鼻窦炎、猩红热、蜂窝织炎。鼻窦炎、猩红热、蜂窝织炎。 2. 2. 军团菌病军团菌病 治疗嗜肺军团菌、治疗嗜肺军团菌、 麦克达德军团菌或其他军团菌引起麦克达德军团菌或其他军团菌引起 的肺炎。的肺炎。 3. 3. 衣原体、支原体感染衣原体、支原体感染 治疗沙治疗沙 眼衣原体所致的眼部感染；肺炎支眼衣原体所致的眼部感染；肺炎支 原体、肺炎衣原体所致肺炎、急性原体、肺炎衣原体所致肺炎、急性 支气管炎；衣原体属和支原体属所支气管炎；衣原体属和支原体属所 致尿道炎、宫颈炎、盆腔炎。致尿道炎、宫颈炎、盆腔炎。 4. 4. 棒状杆菌属感染棒状杆菌属感染 如白喉、棒如白喉、棒 状杆菌败血症、红癣等。状杆菌败血症、红癣等。 5. 5. 用于对青霉素过敏的葡萄球菌、用于对青霉素过敏的葡萄球菌、 链球菌或肺炎球菌感染。链球菌或肺炎球菌感染。 6. 6. 治疗隐孢子虫病、弓形体病。治疗隐孢子虫病、弓形体病。 5. 5. 毒性较低，严重不良反应少。毒性较低，严重不良反应少。 （1 1）口服：）口服：胃肠道反应胃肠道反应 静注：静注：血栓性静脉炎血栓性静脉炎 （2 2）肝损害）肝损害 转氨酶升高、黄疽和肝肿转氨酶升高、黄疽和肝肿 大，停药后可恢复。大，停药后可恢复。 （3 3）二重感染）二重感染 长期使用引起，特别是长期使用引起，特别是 念珠菌感染。念珠菌感染。 （4 4）过敏反应）过敏反应 皮疹、药热、嗜酸性粒皮疹、药热、嗜酸性粒 细胞增多、肠痉挛等。细胞增多、肠痉挛等。 （5 5）耳毒性）耳毒性 听力下降听力下降, ,停药后可恢复。停药后可恢复。 由链霉菌产生的由链霉菌产生的1414元环的大环元环的大环 内酯类。内酯类。 曾广泛应用。近年，由于耐药曾广泛应用。近年，由于耐药 性问题和胃肠道反应，已逐渐被第性问题和胃肠道反应，已逐渐被第 二代大环内酯类取代。二代大环内酯类取代。 口服易被胃酸破坏口服易被胃酸破坏, ,制成肠溶片及酯化物制成肠溶片及酯化物 红霉素肠溶片红霉素肠溶片 依托红霉素依托红霉素 ( ( 无味红霉素，红霉素丙无味红霉素，红霉素丙 酸酯十二烷酸盐酸酯十二烷酸盐) )，无苦味，适于儿童，无苦味，适于儿童 。 琥乙红霉素（红霉素琥珀酸乙酯）琥乙红霉素（红霉素琥珀酸乙酯） 乳糖酸红霉素乳糖酸红霉素：静脉给药：静脉给药 肝代谢，可以活性形式经胆汁排泄肝代谢，可以活性形式经胆汁排泄 ，有肝肠循环。肝功能不良者注意。，有肝肠循环。肝功能不良者注意。 首选用于军团菌病、百日咳、支首选用于军团菌病、百日咳、支 原体肺炎、空肠弯曲菌肠炎。原体肺炎、空肠弯曲菌肠炎。 （2 2）肺炎支原体、肺炎衣原体、溶脲）肺炎支原体、肺炎衣原体、溶脲 脲原体所致的呼吸系统、泌尿生殖脲原体所致的呼吸系统、泌尿生殖 系统感染。系统感染。 （3 3）厌氧菌引起的口腔感染。）厌氧菌引起的口腔感染。 口服有胃肠道反应。口服有胃肠道反应。 红霉素的酯化物易引起肝损害。红霉素的酯化物易引起肝损害。 19761976年首次在美国费城退伍军年首次在美国费城退伍军 人军团会议上爆发流行。人军团会议上爆发流行。 军团菌主要寄生在中央空调的冷军团菌主要寄生在中央空调的冷 却塔和管道系统里，在淋浴喷头和加却塔和管道系统里，在淋浴喷头和加 湿器中也能检出。湿器中也能检出。 军团菌病以夏秋季多发，可致胸军团菌病以夏秋季多发，可致胸 膜炎、肺炎、肾功能损害甚至肾功能膜炎、肺炎、肾功能损害甚至肾功能 衰竭、休克、死亡。衰竭、休克、死亡。 发达国家已将对军团菌的检测发达国家已将对军团菌的检测 作为常规卫生检测项目，对中央空作为常规卫生检测项目，对中央空 调的冷却塔和管道系统每年检测一调的冷却塔和管道系统每年检测一 次，如细菌超标，及时消毒清洗。次，如细菌超标，及时消毒清洗。 第二代大环内酯类第二代大环内酯类: : 对胃酸稳定，对胃酸稳定，口服吸收好口服吸收好 血药浓度高，血药浓度高，t t1/2 1/2延长 延长 抗菌活性增强，抗菌活性增强，对对G G 菌的作用菌的作用增强增强 不良反应少不良反应少 对胃酸稳定，对胃酸稳定，口服吸收好。口服吸收好。 首过消除大，生物利用度为首过消除大，生物利用度为5555。 在多种组织的浓度超过血浓度。在多种组织的浓度超过血浓度。 T T 1 12 2长 长 ( 6 h )( 6 h )。 原药及代谢物经肾排泄。肾功能不原药及代谢物经肾排泄。肾功能不 良者注意。良者注意。 抗菌活性为本类中最强者。抗菌活性为本类中最强者。 对金葡菌、化脓性链球菌的对金葡菌、化脓性链球菌的PAEPAE比比 红霉素长红霉素长3 3倍。倍。 其代谢产物其代谢产物14-14-羟克拉霉素也有抗菌羟克拉霉素也有抗菌 活性。活性。 不良反应发生率较红霉素低。不良反应发生率较红霉素低。 1515元环大环内酯类元环大环内酯类 口服吸收快，组织分布广口服吸收快，组织分布广 细胞内浓度高细胞内浓度高 ( ( 血药浓度的血药浓度的1010010100倍倍 ) ) T T 1 12 2长 长 ( 68 h )( 68 h ) 以原形经胆汁由肠道排泄，轻中度肝以原形经胆汁由肠道排泄，轻中度肝 肾不良者可用。肾不良者可用。 抗嗜肺军团菌、嗜血流感杆菌、支原抗嗜肺军团菌、嗜血流感杆菌、支原 体、衣原体的活性优于红霉素。体、衣原体的活性优于红霉素。 对对G G 菌具有更高的抗菌活性。菌具有更高的抗菌活性。 对肺炎支原体的作用为本类中最强对肺炎支原体的作用为本类中最强 者。者。 胃肠道刺激较红霉素轻。胃肠道刺激较红霉素轻。 是酮内酯类是酮内酯类 ( ( ketolides ketolides ) ) 抗生素抗生素 ，为半合成的，为半合成的1414元环大环内酯类。元环大环内酯类。 口服吸收良好，组织和细胞穿口服吸收良好，组织和细胞穿 透力强，主要在肝脏代谢，可经胆透力强，主要在肝脏代谢，可经胆 道和尿道排泄。道和尿道排泄。 抗菌谱同红霉素，抗菌作用强抗菌谱同红霉素，抗菌作