先天性肌病.ppt

先天性肌病 王红玉 2016年10月28日 定义 先天性肌病（Congenital myopathies, CMs）是一组单基因遗传性骨骼肌疾病， 临床多以新生儿/幼年起病肌无力，伴/不伴 肌张力低下，病情稳定或缓慢进展，骨骼 肌活检具有特征性病理改变。 分类 根据特征性病理表现分类： 1）轴空性肌病 2）中心核肌病； 3）杆状体肌病； 4）肌球蛋白储积病 5）肌纤维类型不均等症（选择性I 型肌纤 维萎缩）。 遗传方式 常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传 X 连锁隐性遗传 及散发多种遗传方式 临床表现 1.起病早：多数在出生时或出生后早期，多 发生在生后1年之内出现肌力及肌张力低下 、肌萎缩。 2.病程静止或缓慢进展 3.肢体无力以近端肢体和躯干为主，可以伴 有眼外肌和面肌、呼吸肌的受累，可伴有 特殊肌病容貌（细长脸、眼外肌受累、张 口貌、高腭弓等）。 特点 1.遗传特异性 2.临床异质性 3.基因型不同 病程亦不同 虽然每一种病理类型的肌肉病都与 多个基因突变相联系，但每个基因发生突 变的概率不同，如中央轴空病的最常见致 病基因为 RYR1(占 90%），另外他还与 MYH7、SEPN1相关。 一项回顾性横断面研究，纳入英国一个儿 科神经肌肉中心自 1984 年 -2012 年确诊的 125 例 CMs 患者。其中 99 例有明确的基 因型，其中 RYR1 基因突变的病例最多， 达 44 例；76% 的病例是在新生儿或婴儿期 发病，出生时 30.4% 患者需要辅助呼吸， 25.2% 患者需要鼻饲喂养。 先天性 RYR1 相关性肌病在延髓并发症及 存活率方面表现出更加温和的病程，即使 是那些重症病例，也不需要长期应用呼吸 机辅助呼吸，而且队列中所有 RYR1 突变 病例均可存活。 其中 12% 患者死亡，这与 ACTA1、 MTM1 或 KLHL40 基因突变相关，且大部 分于 1 年内死亡。 与显性遗传病相比，隐性遗传病需行胃造 口术的概率更高。 实验室检查 血清 CK 正常或轻度升高。 EMG 为肌源性改变或大致正常。 病理检查：肌纤维直径大小及类型分布异 常，胞浆内存在病理性特殊结构；少见变 性、坏死及再生肌纤维，无糖原及脂肪成 分蓄积。 诊断 临床表现 实验室检查 基因检测 病理检查 排除其他类型的肌病 诊断面临挑战 1、临床表现为非特异性 2、肌肉活检取材的局限性，有时需要反复 活检 3、基因检测及报告解读的挑战性：多数先 天性肌病的与多个基因突变有关，而相同 的基因突变也可导致不同的病理改变。 鉴别诊断-肌营养不良 是以骨骼肌变性、坏死为主要病理改变， 以进行性肌无力、肌萎缩为临床特征的一 组遗传性肌病。 多数肌营养不良的血清酶明显升高，肌电 图显示肌源性损害。应注意，CK正常或轻 度升高不能除外肌营养不良，需行肌肉活 检进一步明确。 鉴别诊断-炎性肌病 肌肉活检显示肌肉内血管周围或肌纤维之间 大量炎性细胞浸润，肌束周围肌纤维萎缩 、肥大、变性。血清CK明显升高( 部分患 者可正常或轻微升高) ，肌电图显示为肌源 性损害。 鉴别诊断-内分泌性肌病 内分泌激素的异常，如甲状腺功能亢进或 减退、甲状旁腺功能亢进以及长期使用糖 皮质激素影响体内蛋白合成和能量代谢， 导致内分泌性肌病、肌肉活检可见肌纤维 大小不等、肌原纤维网紊乱、选择性型纤 维萎缩，不伴有明显的肌纤维坏死内分泌 性肌病患儿除出现肌无力、肌萎缩外，还 常常出现内分泌异常相关的症状和体征。 鉴别诊断-代谢性肌病 代谢性肌病是一组以骨骼肌糖原和脂肪代 谢异常为主的肌病，包括糖原代谢性肌病 、脂肪代谢性肌病及线粒体( 脑) 肌病等。 过多的糖原、脂肪在肌肉组织中沉积，可 破坏骨骼肌的正常结构; 也影响机体的能量 代谢，可导致肌无力、运动不耐受等代谢 性肌病的肌电图检查结果多为肌源性损害 。 治疗 目前无根治方法，主要针对肌无力的并发 症给予对症支持治疗。如矫形治疗，外科 治疗，呼吸支持，鼻饲喂养等。 中央轴空病 中央轴空病（Central core disease, CCD ）属于轴空性肌病（Core disease），是 最常见的先天性肌病之一。 是人类第一个被描述的先天性肌病，于 1956年由Magee等医师报道。 中央轴空病 临床以婴儿期或儿童期发病，四肢近端肌 力及肌张力低下，呈良性或缓慢进行性加 重。面肌受累比较少见，可伴有髋关节脱 位、脊柱侧弯、足部畸形包括马蹄内翻足 和扁平足等。 CCD病理 肌纤维横断面上经氧化酶染色，在肌细胞胞 浆的中央位置出现单个的周边境界清晰的 轴空结构，轴空在纵轴切面上贯穿于肌纤 维的全长。 基因检测 RYR1基因突变被认为是导致先天性肌病最 常见的致病基因，可见于多种病理类型的 先天性肌病患者，主要是中央轴空病（占 90%）和多微小轴空病。 新的治疗研究 一项研究对患中央轴空病合并线粒体功能障 碍的病人，进行有氧锻炼（每周3次，每次 20分钟）及沙丁胺醇治疗1年后，患儿的肌 肉力量增加和FEV1增加。 L. T. W. Schreuder, Successful use of albuterol in a patient with central core disease and mitochondrial dysfunction. J Inherit Metab Dis. 2010; 33(Suppl 3): 205209. 治疗 一项研究在病理检查中，发现患儿有两个隐性突 变，导致RYR1的显著减少，患儿父亲包括一个 新的假外显子在RYR1 mRNA，导致插入额外的 氨基酸，产生不稳定蛋白。 U7-AON l慢病毒载 体促进外显子跳读对原始肌肉细胞，发现这些细 胞，减少假外显子，可以增加RYR1蛋白表达， 恢复钙的正常释放。外显子跳读可能是个治疗策 略。 John Rendu, Exon Skipping as a Therapeutic Strategy Applied to an RYR1 Mutation with Pseudo-Exon Inclusion Causing a Severe Core Myopathy，Hum Gene Ther. 2013 Jul; 24(7): 702713. 消除 CASQ1（隐钙素1）基因，可以引起 线粒体损伤，氧化应激，影响骨骼肌核结 构的形成。提示抗氧化剂可能对CCD有治 疗作用。 Cecilia Paolini, Oxidative stress, mitochondrial damage, and cores in muscle from calsequestrin-1 knockout mice，Skeletal Muscle20155:10. Cecilia Paolini, Oxidative stress, mitochondrial damage, and cor