新生儿抗生素治疗的矛盾与对策ppt课件.ppt

新生儿抗菌治疗中的矛盾与对策 1 新生儿细菌感染 常见见问题问题 ：肺炎、肠肠炎、败败血症等。 败败血症：足月儿发发生率0.1%-0.5%；VLBW(1000- 1500g)发发生率16.4%，死亡率30%-50%。 抗生素：不必可少，双刃剑剑-在发挥发挥 治疗疗作用时时， 可出现现不良反应应（治疗疗矛盾）；应应用时时 权权衡利弊，避免滥滥用乱用（对对策）。 2 新生儿常用抗生素 -内酰酰胺类类：青霉素类类和头孢头孢 菌素类类 氨基糖甙类甙类 大环环内酯类酯类 多肽类肽类 硝咪唑类唑类 其他：环环丙沙星(喹诺酮类喹诺酮类 ）、克林霉素 （林可酰酰胺类类）等 3 -内酰胺类 青霉素类和头孢菌素类 - 化学结构上均有一个-内酰胺环（活性基团） ； - -内酰胺环与细菌转肽酶发生酰化反应，阻止 细菌生长繁殖； - 耐药菌株能产生水解酶水解该环，使抗生素活性 丧失。 4 -内酰胺环的结构 -内酰胺环 5 抗菌特点： p对人和动物毒性小 p对繁殖期细菌静止期细菌 副作用： p过敏反应（新生儿罕见）、大脑损伤（PG） 和电解质紊乱（钾盐和钠盐制剂） 耐药机制： p产生水解酶（-内酰胺酶） 6 青霉素类 7 青霉素分类（1） p天然青霉素 青霉素 p半合成的青霉素 耐青霉素酶青霉素 不耐青霉素酶 青霉素 广谱青霉素（ 一般、特殊） 抗革兰阴性杆 菌青霉素 复方制剂剂 青霉素类+克拉维维酸或舒巴坦等 8 氨基青霉素氨基青霉素 氨苄西林氨苄西林 抗阴性菌抗阴性菌, , 对绿脓杆菌无效对绿脓杆菌无效 阿莫西林阿莫西林 羧基青霉素羧基青霉素 羧苄西林羧苄西林 抗绿脓杆菌、变形杆菌等抗绿脓杆菌、变形杆菌等 替卡西林替卡西林 脲基青霉素脲基青霉素 哌拉西林哌拉西林 抗菌最广，绿脓杆菌强效抗菌最广，绿脓杆菌强效 美洛西林美洛西林 磺基青霉素磺基青霉素 美西林美西林 抗阴性菌抗阴性菌, ,对绿脓杆菌无效对绿脓杆菌无效, , 替莫西林替莫西林 可与其他青霉素类联用可与其他青霉素类联用 青霉素类的分类及主要作用（2） 9 青霉素G 抗菌作用：主要用于革兰阳性需氧菌、淋球菌及各种 致病螺旋体感染。对革兰阳性厌氧杆菌、白喉杆菌、炭疽 杆菌及李斯特菌属也敏感。 剂量：7.5万-10万U/kgd，静脉点滴。 注意：钾盐不可静脉推注。 10 半合成青霉素 在青霉素G的主核6-APA上，用化学方法接上不同 基团，可获许多人工半合成青霉素。 酰胺酶 11 耐酶青霉素类 p甲氧西林(methicillin,新青霉素I) p苯唑西林(oxacillin,新青霉素II) p萘夫西林(nafcillin,新青霉素III) p氯唑西林(cloxacillin) p双氯西林(dicloxacillin) p氟氯西林(flucloxacillin) - 甲氧西林肾肾毒性大，已被淘汰； - 其他活性不如PG,主要用于耐药药（产产青霉 素酶）金葡菌感染。 12 一般广谱青霉素类（氨基青霉素） 氨苄西林 阿莫西林 氨苄西林+舒巴坦=优立新) 阿莫西林+棒酸=力百汀 阿莫西林+氟氯西林=新灭菌， 广谱，不耐酶，对革兰阴性菌耐药。复方 制剂（+克拉维维酸或舒巴坦）克服这一缺点。 13 一般广谱青霉素类（氨基青霉素 ） 氨苄苄西林(ampicillin) pp对对对对G-G-杆菌杆菌较较较较强强( (伤伤寒、沙门门、百日咳、大肠肠、痢疾)； pp对对对对G+G+不如不如PGPG，对铜绿对铜绿对铜绿对铜绿 杆菌无效；杆菌无效； p75-100mg/kgd，静脉点滴。 阿莫西林（amoxicillin) pp抗菌抗菌谱谱谱谱与与氨苄苄西林相似； pp口服吸收好；口服吸收好； pp主要用于呼吸道、尿路、胆道感染等主要用于呼吸道、尿路、胆道感染等。 p50-100mg/kgd，口服。 14 抗假单胞菌广谱青霉素 对假单胞菌有明显抗菌活性，对大多数 革兰阴性菌、阳性菌也有良好作用。 羧苄西林 替卡西林、替卡西林+棒酸 ( 特美汀) 阿洛西林（阿乐欣） 美洛西林（美朋） 哌拉西林、哌拉西林+他唑巴坦（特治 星) 15 羧苄羧苄 西林（carbenicillin） （羧羧基青霉素 ） - 不耐酸、不耐酶； - 抗菌谱谱与氨苄苄相似，主要用于铜绿铜绿 假单单胞菌所 引起的各种感染； - 单单用时时易耐药药，常与氨基糖甙类甙类 抗生素合用。 哌哌拉西林（piperacillin) （脲脲基青霉素 ） - 抗菌谱谱与羧苄羧苄 相似，但抗菌作用较较强。 - 75-100mg/kgd，静脉点滴。 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 16 美西林、替莫西林、匹美西林 pp GG - - 杆菌杆菌强强，但，但对绿脓对绿脓对绿脓对绿脓 杆菌无效，杆菌无效，对对对对GG + + 弱。弱。 p 作用靶位是PBP3，被药药物结结合后细细菌变为圆变为圆 形， 细细 菌代谢谢受抑制，但并不死亡。 p 抑菌抑菌药药药药，若与作用于其他PBPS的抗菌药药（PG）合 用 可提高疗疗效。 抗G-菌的青霉素类（磺基青霉素） 17 头孢菌素类 18 头孢菌素类 头孢菌素类（cephalosporins）是由头孢菌素C ，水解得到母核7-ACA，然后人工接上不同的侧链 制成的一系列半合成抗生素。 其活性基团也是内酰胺环，与青霉素类有 相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应 用。 根据其抗菌谱、抗菌强度、对内酰胺酶的 稳定性、对肾脏的毒性分为四代。 19 第一代头孢菌素类 对对青霉素酶稳稳定，但可被-内酰酰胺酶破坏，仅仅用于 产产青霉素酶金葡菌及某些革兰兰阴性菌感染。由于存在 一定的肾肾毒性，新生儿及婴婴幼儿少用。 头孢噻头孢噻 吩（先锋锋I号) 头孢噻啶头孢噻啶 （先锋锋II号) 头孢头孢 氨苄苄（先锋锋IV号) 头孢唑头孢唑 啉（先锋锋V号) 30-50mg/kgd，IV 头孢头孢 拉定（先锋锋VI号）50-100mg/kgd，IV 20 第二代头孢菌素类 对对革兰兰阳性菌的活性与第一代相似，对对革兰兰阴性 菌的作用强于第一代，肾肾毒性较较第一代小。 头孢头孢 孟多 头孢呋头孢呋 辛（明可欣） 50-100mg/kgd，IV 头孢头孢 克罗罗（希刻劳劳） 20-40mg/kgd，PO 头孢头孢 克肟肟（世福素） 3-6mg/kgd，PO 头孢头孢 丙烯烯（施复捷) 头孢头孢 替安等。 21 第三代头孢菌素 对对G+菌作用逊逊于第1、2代头孢头孢 菌素，但对对G- 菌作用优优于第2代，其中一些药药物有较较强的抗绿脓绿脓 杆 菌作用，肾肾毒性小。 头孢噻肟头孢噻肟 （凯凯福隆) 100mg/kgd，IV 头孢头孢 地嗪嗪（莫敌敌) 50-100mg/kgd，IV 头孢头孢 曲松（罗罗氏芬、菌必治） 50-80mg/kgd，IV 头孢头孢 他啶啶（凯凯复定、复达欣） 50-100mg/kgd，IV 头孢哌酮头孢哌酮 （先锋锋必） 50-100mg/kgd，IV 头孢哌酮头孢哌酮 +舒巴坦（舒普深） 22 第四代头孢菌素 抗革兰阴性菌作用与第三代头孢菌素相似 ，但抗革兰阳性菌作用优于第三代头孢菌素，肝 肾毒性极小。 头孢吡肟（cefepime，马斯平） 头孢匹罗（cefpirome，HR- 810） 23 头孢吡 肟 第四代头孢菌素族，抗菌谱广，对MRSA和ESBL耐药 株敏感。主要用于由耐药菌株引起的严重感染； 可以静注和肌注。 如果需要联合用药（抗绿脓杆菌），头孢吡肟与氨 基糖苷类抗生素具有协同作用。 不良反应：轻微。包括消化道症状、过敏反应和注 射部位刺激作用。 推荐剂量：30mg/kg，q8-12h。 24 头孢菌素族性能比较 头孢菌素族抗生素性能 第一代 第二代 第三代 第四代 代表药物 Cefazolin Cefuroxime Cefotaxime Cefepime 抗菌活性 G+ + + + + G- + + + + 酶稳定性 G+ + + + + G- + + + + 肝肾毒性 + + +/- +/- 25 临床应用 第一代：主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感 染、皮肤和软组织感染。新生儿及婴幼儿少用。 第二代：可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌 血症、尿路感染和其他组织器官感染。 第三代：用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎 、骨髓炎、尿路的严重感染，控制严重的铜绿假 单胞菌感染。 第四代：用于对第三代耐药的细菌感染。 26 27 不良反应 常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。过敏者约 有5%10%对头孢菌素有交叉过敏反应。皮试？ 静脉给药可发生静脉炎。 第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄大剂量 时可出现肾脏毒性（损害近曲小管细胞）。 第三、四代头孢菌素偶见二重感染。 头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血酶原血 症或血小板减少。 28 其他（非典型）-内酰胺类 大部分对内酰胺酶稳定 头霉素类（cepharmycins） 碳青霉烯类（carbapenem） 单环类（monobactam） 氧头孢烯类（oxacephalosporins 青霉烯类（penem） 氧青霉烷类（oxypenam） 29 头霉素类 化学结构类似头孢菌素，在主核上加一甲氧基。 抗菌谱与第二代头孢相似，对G+、G- 菌作用较 强，对厌氧菌效高，对内酰胺酶稳定，故对 耐药菌株也有较强的活性。 体内分布广泛，脑脊液中浓度高。 不良反应：皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸性粒细 胞增多等。 30 头霉素类 头孢西丁（ cefoxitin，美福仙） 头孢美唑（ cefmetazole，先锋美它醇） 31 碳青霉烯类 抗菌谱极广，对革兰阴性和阳性菌、需 氧菌和厌氧菌、及多重耐药或产-内酰胺酶的 细菌皆有良好作用。 亚胺培南 帕尼培南 美罗培南（美平） 亚胺培南西司他丁（泰能） 帕尼培南倍他美隆（克倍宁） 32 碳青霉烯类 亚胺培南（imipenem） - 抗菌谱广，抗菌作用强，耐-内酰胺酶。 - 缺点是被肾脱氢肽酶（DHP-I）降解失活， 亚胺培南+西司他丁（泰能）克服这一缺点。 - 口服无效。 美罗培南（meropenem）： - 对肾DHP-I稳定，CNS不良反应和肾毒性轻。 - 50-100mg/kgd，分2-3次静脉点滴。 33 泰能 亚亚胺培南与DHP抑制药药西司他丁（cilastatin）等量 配比的复方注射剂剂，对对大部分细细菌的-内酰酰胺酶稳稳 定； 对对G+、G-和厌厌氧菌均具有强大的杀杀菌效应应。主要用 于严严重的细细菌感染； 不易进进入血脑脑屏障，血清白蛋白结结合率为为20%； 副作用：注射部位的刺激作用，血栓性静脉炎，消化 道症状，ALT一过过性升高，过过敏反应应，红红色尿。 剂剂量：25-50mg/kgd，分2-3次静脉点滴。 34 单环 内酰胺类（monobactams） 抗G-菌作用强，对G+菌和厌氧菌弱， 对-内酰 胺酶稳定，副作用小。 体内分布广泛：肾、肺、胆囊、骨骼肌、CNS、皮 肤处浓度较高。 用于大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌、铜绿假 单胞菌所致下呼吸道、尿路、肠道、软组织感染 及脑膜炎、败血症的治疗。 代表药药：氨曲南(Aztreonam，君刻单) 35 氨曲南 对-内酰胺酶高度稳定； 对G-菌具有强大的杀菌效应，多与青霉素族、头 孢菌素族、氨基糖甙类和甲硝唑联合应用（协同 作用）； 可进入血脑屏障,血清白蛋白结合率为27%； 无耳、肾毒性；制剂中含精氨酸，可致低血糖。 剂量：50-100mg/kgd，每8-12小时时1次。 36 夫西地酸钠（Fucidin,立思丁） 是一种具有甾体骨架的抗生素,通过抑制细菌蛋白质合成。 对G+细菌具有强大的抗菌作用，葡萄球菌（MRSA）高度敏感 ，极少产生交叉耐药性。 毒性极低，血浆蛋白结合率高达97%-99.8%； 推荐剂量：20mg/kg.d，q8h。 37 氧头孢烯类 抗菌谱与抗菌强度上与第三代头孢相似，对内酰 胺酶极稳定。 脑脊液中含量高，痰中浓度高，血药浓度维持时间 较长。 不良反应：皮疹多见，偶见凝血酶元减少或血小板 功能障碍。 代表药：拉氧头孢（latamoxef）、氟氧头孢（ flomoxef） 38 内酰胺酶抑制药及其复方制剂 该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性，与内 酰胺酶呈不可逆性结合，抑制其活性，从而保护 内酰胺类抗生素的活性。 克拉维酸（clavulanic acid，棒酸）、舒巴坦（ sulbactam）、他唑巴坦（tazobactam） 复方制剂：奥格门丁（阿莫西林克拉维酸）、 优立新（氨苄西林+舒巴坦）、哌拉西林+他唑巴 坦（特治星）。 39 氨基糖甙类 40 氨基糖甙类 抑制细菌蛋白质的合成，使细菌胞膜通透性增加 ，重要生理物质外漏而导致细菌死亡； 蛋白结合率高，不易透过血脑屏障； 强烈的杀菌能力，对MRSA和ESBL有效； 与其它抗生素(青霉素类)合用，具有协同作用； 较严重的不良反应，需药物浓度监测； 卫生部规定6岁以下儿童禁用氨基糖甙类。 41 氨基糖甙类的作用特点 氨基糖甙类的治疗作用与血峰浓度有关，而耳 肾毒性与持续存在的谷浓度有关； 抗生素后作用（PAE）：当氨基糖甙类血药浓度 低于MIC后的一段时间内，仍存在杀菌效力。这 种效力不是氨基糖甙类抗生素的直接作用，而是 机体对抗生素使用后的一种继发反应。 氨基糖甙类抗生素全日剂量一次应用。 42 氨基糖苷类抗生素 可应用于新生儿的氨基糖苷类： 庆大霉素（Gentamycin） 2.5-5mg/kgd 妥布霉素（Tobramycin） 2.5- 5mg/kgd 阿米卡星（Amikacin） 7.5mg/kgd 奈替米星（Netilmicin） 4-6mg/kgd 衣替米星（悉能） 43 不良反 应 耳毒性：前庭功能失调（Gentamycin、 Tobramycin），听神经损害（Kanamycin、 Amikacin） 肾毒性：蛋白尿、管型、血尿、肾功能衰竭（ Gentamycin、 Kanamycin、Amikacin） 神经-肌肉阻滞：类似乙酰胆碱作用、络合钙离 子作用。 44 血药浓度监测 氨基糖甙类抗生素应作血药浓度（g/ml）监测 抗生素 有效血药浓度（峰/谷） 潜在中毒浓度 Gentamycin 5-10/0.5-2 12 Tobramycin 5-10/0.5-2 12 Amikacin 20-30/5-10 40 Netilmicin 5-10/0.5-2 12 45 抗厌氧菌(硝咪唑)类 46 抗厌氧菌类 甲硝唑(Metronidazole)、替硝唑(Tinidazole)和 奥硝唑(Ornidazole); 用于腹腔和盆腔感染,多与氨基糖甙类合用; 极易通过血脑屏障,血浆蛋白结合率小于10-20%。 在肝脏解毒,故肝功能不良时,减少用量;肾功能不 良时,毋需调整剂量。 剂量:甲硝唑15mg/kgd,静滴，bid；替硝唑 20mg/kgd，静滴，qd;奥硝唑10mg/kgd,口服， bid。 47 大环内酯类 48 大环内酯类 抗菌谱窄，主要用于需氧革兰阳性菌与阴性球菌 、厌氧菌及菌团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原 体等。 红霉素、罗红霉素、利菌沙、克拉霉素（克拉仙 ）和阿奇霉素（希舒美）等； 副作用：胃肠道反应，心动过缓、低血压、肝功 能异常，肝内胆汁淤积； 不宜与青霉素联用；与氨基糖甙类联用，具有协 同作用，但耳肾毒性增加。 49 多肽类抗生素 抗菌谱窄（G+菌），但抗菌作用强大， 属杀菌剂，可用于新生儿的有： 万古霉素（稳可信）、去甲万古霉素 替考拉宁（他格适) 50 万古霉素 用于治疗MRSA所致严重感染; 20-35mg/kgd，静脉给药;口服不吸收（仅用于 伪膜性肠炎）； 不良反应：过敏反应、红颈综合征、耳肾毒性； 不易进入血脑屏障，血浆蛋白结合率55%； 治疗血峰浓度：25-40g/ml，谷浓度5- 10 g/ml，潜在中毒浓度：50g/ml； 极少发现万古霉素耐药菌株。 51 其它多肽类抗生素 去甲万古霉素：抗菌谱及副作用与万古霉素相似。 对革兰阳性菌特别是金葡菌和各种链球菌有强大抗 菌作用；目前对脆弱拟杆菌抗菌活性最强的抗厌氧 菌抗生素。 15-30mg/kgd，缓慢静滴。 替考拉宁（他格适)： 用于各种严重的革兰阳性菌 感染，包括不能用于青霉素类和头孢菌素类其它抗 生素者。不易透过血脑屏障，血浆蛋白结合率高达 90%以上。口服不吸收，用法： 10mg/kg次，q12h3 次，然后6-10mg/kg次，qd。 52 其他抗生素 53 克林霉素(Clindamycin) 通过阻止细菌蛋白质的合成而发挥抑菌作用。 对金葡菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球 菌和草绿色链球菌均有较强的抗菌活性；各种厌氧 菌包括消化链球菌、脆弱类杆菌对本类药物敏感。 主要用于厌氧菌引起的严重或深部厌氧菌感染；极 难透过血脑屏障，故不用于脑部细菌感染。 副作用：伪膜性肠炎、血液系统变化（WBC和PLT下 降）。 新生儿剂量：5mg/kg，q8h；治疗血药浓度：4- 10g/ml。 54 环丙沙星(Ciprofloxacin) 通过阻止细菌DNA的合成和复制而发挥杀菌作用。 对克雷伯菌、肠杆菌、淋病奈瑟菌、支原体、衣原 体、铜绿假单胞菌、耐药葡萄球菌（MRSA）等均有 较强的抗菌活性。 易透过血脑屏障，血浆蛋白结合率高达20-40%。 副作用：消化系统症状、肝肾损害、出血倾向、骨 关节肿胀、真菌感染等。 新生儿剂量：10mg/kg，q12h。 55 新生儿抗生素中的矛盾与对策 56 高危新生儿抗生素的预防性应用高危新生儿抗生素的预防性应用 57 p矛盾认认定：滥滥用、乱用-没有感染证证据，一律应应用 抗生素；不用-使潜在的感染发发作，延误误病情。 p矛盾机制：新生儿（尤其早产产儿）免疫系统发统发 育不 完善，易罹患细细菌感染；围产围产 期存在多种导导致新生 儿感染的高危因素。 p矛盾处处理：确定真正引起新生儿感染的高危因素， 正确使用抗生素。 高危新生儿抗生素的预防性应用高危新生儿抗生素的预防性应用 58 由羊膜炎、全身感染或局部严严重感染母亲亲分娩的新生儿； 胎膜早破大于24小时时； 母亲亲存在生殖泌尿道感染，产产程中吸入腐臭羊水、胎粪粪、产产 道粘液和血液； 在不清洁洁的场场所分娩、旧法接生或断脐时脐时 消毒不严严，抢抢救时时 多次插管； 出现现无其它原因可解释释的不吃、不哭、不动动、面色不好和体 温不升等“五不”表现现； 引起新生儿感染的高危因素（引起新生儿感染的高危因素（1 1） 59 存在某些可能易合并细细菌感染的情况或疾病，如 VLBW、MAS、RDS、中性粒细细胞减少症和免疫缺 陷综综合征等； 外科手术术前后、机械通气、换换血疗疗法、脑脑室和胸腔 引流、腹膜和胸腔透析等； 与患有传传染性细细菌感染的家属和朋友密切接触； 新生儿室细细菌感染暴发发流行。 引起新生儿感染的高危因素（引起新生儿感染的高危因素（2 2） 60 - 研究指出：单纯单纯 的感染高危因素存在并不一定代 表实际实际 感染存在，CRP能准确反映新生儿感染是 否存在。当感染高危因素+CRP5mg/L时时才是抗 生素预预防性抗生素使用指征。 - 特别别强调调：预预防新生儿感染不能依赖赖抗生素，而 应应强调调病室的消毒隔离、诊诊断护护理过过程中的无菌 操作。 引起新生儿感染的高危因素（引起新生儿感染的高危因素（3 3） 61 严重细菌感染新生儿抗生素治疗方案严重细菌感染新生儿抗生素治疗方案 62 p矛盾的认认定： 新生儿重症细细菌感染（如败败血症）时时，临临床不可能在第一 时间时间 内作出精确的病原学诊诊断。 在患儿血细细菌培养和药药敏结结果不能立即获获得的情况下，如 何进进行适当的经验经验 性抗生素治疗疗，是儿科医生面临临的最主 要难题难题 。 及时时有效的经验经验 性治疗疗往往能获获得良好的治疗疗效果，挽 救患儿的生命；不适当的经验经验 性治疗疗不但达不到预预期治疗疗 效果，影响患儿的预预后，反而由于抗生素滥滥用和乱用，导导 致耐药药菌株产产生。 严重细菌感染新生儿抗生素治疗方案（严重细菌感染新生儿抗生素治疗方案（1 1） 63 p矛盾的机制： 新生儿重症感染通常由细细菌感染引起（可以是多种 细细菌的混合感染）。 对对于重症细细菌感染患儿，需及早进进行有效的抗生素 治疗疗。 抗生素治疗疗不当可导导致严严重后果：使严严重病情 未能控制，出现现感染性休克、DIC和MODS等，病情 迅速进进展甚至死亡；感染持续续存在，诱导产诱导产 生- 内酰酰胺酶，产产生耐药药菌株。 严重细菌感染新生儿抗生素治疗方案（严重细菌感染新生儿抗生素治疗方案（2 2） 64 p矛盾的分析： 发现发现 ：对严对严 重细细菌感染，若起始治疗疗不当，再 换换用对对致病菌敏感的抗生素并不能提高生存率；更 有研究认为认为 ，起始接受不当抗生素治疗疗者的预预后 比未接受治疗疗者更差。 结论结论 ：在严严重感染综综合治疗疗方案中，当机立断 采取强有力的经验经验 性抗生素治疗疗至关重要。 严重细菌感染新生儿抗生素治疗方案（严重细菌感染新生儿抗生素治疗方案（3 3） 65 p矛盾的处处理： 降阶阶梯疗疗法包括早期的“重拳猛击击”和后期“目标标治疗疗 ”两个不同的阶阶段。 重拳出击击:在治疗疗初期，根据临临床经验选经验选 用广谱谱抗生 素，以覆盖所有可能引起感染的G-、G+致病菌，以期 在用药药72小时时内病情得到控制，体温下降和临临床症状 改善； 目标标治疗疗:根据细细菌培养+药药敏结结果调调整抗生素治疗疗 方案，选选用最佳抗生素进进行针对针对 性治疗疗。 严重细菌感染新生儿抗生素治疗方案（严重细菌感染新生儿抗生素治疗方案（4 4） 66 p降阶梯疗法的适应症并不是所有感染性疾病，抗 生素的选择应该遵循一定的原则，同时充分考虑到 抗生素选择不当的严重后果。 p在实施降阶梯治疗方案时，应早期逐步进行如下 评估： 是否存在细菌感染？ 是否存在重症感染？ 是否需要降阶梯治疗？ 降阶梯治疗方案前的评估降阶梯治疗方案前的评估 67 因感染多次住院，抗生素疗效不佳，高度怀疑超 广谱-内酰胺酶或头孢菌素酶致病菌感染； 需要气管插管的严重感染患儿； 长期住院，存在耐药菌产生的危险因素； 重症感染伴器官功能不全或功能衰竭。 降阶梯疗法应用指征降阶梯疗法应用指征 68 附：新生儿血流感染的抗生素治疗 69 发病及诱因 p静脉导导管留置 医院耐药药葡萄球菌感染 p导导尿管留置 大肠肠埃希菌、铜绿铜绿 假单单胞菌 p机械通气 假单单胞菌属、不动动杆菌、沙雷菌属等G-菌 p静脉输输液等 p长长期肾肾上腺皮质质激素和/或广谱谱抗生素应应用 常合并真菌败败血症 70 血流感染治疗原则 p及早进进行病原学检查检查 ，在给给予抗菌药药物治疗疗前应应留取 血液及其他相关标标本送培养，并尽早开始抗菌药药物的 经验经验 治疗疗（降阶阶梯疗疗法）。获获病原菌后进进行药药敏试试 验验，按药药敏试验结试验结 果调调整用药药。 p抗菌药药物可单单用，亦可联联合用药药，但在铜绿铜绿 假单单胞菌 、肠肠球菌等败败血症时时需联联合用药药。疗疗程一般需用药药至 体温恢复正常后710天，有迁徙病灶者需更长长，直至 病灶消失。必要时时尚需配合外科引流或扩创扩创 措施。 p治疗疗初始阶阶段需静脉给药给药 ，以保证疗证疗 效；病情稳稳定后 可改为为口服或肌注（序贯疗贯疗 法）。 71 革兰阴性杆菌败血症 pVLBW多见，多系院内感染 p易发生中毒性休克、DIC p菌株之间药敏差异大，药物选用个体化 p复数菌感染病例预后差 72 大肠杆菌败血症 p广谱谱青霉素类类+氨基糖苷类类； p头孢头孢 菌素类类+氨基糖苷类类； p第3代头孢头孢 菌素及其他内酰酰胺类类可单单独应应用 ； p内酰酰胺类类+内酰酰胺酶抑制剂剂合剂剂； p氟喹诺酮类喹诺酮类 可根据药药敏选选用。 氨基糖苷类类、喹诺酮类喹诺酮类 在儿童中的应应用问题问题 ？ 73 克雷伯菌属感染 p头孢菌素类+氨基糖苷类； p第3代头孢菌素及其它内酰胺类可单用； p广谱青霉素类+氨基糖苷类（根据药敏）； p内酰胺类+酶抑制剂合剂（根据药敏）； p碳青霉烯类适用于产ESBL菌株。 74 铜绿假单胞菌感染 p哌哌拉西林+阿米卡星； p头孢头孢 他啶啶或头孢哌酮头孢哌酮 +阿米卡星； p环环丙沙星注射剂剂+阿米卡星； pTimentin(替卡西林+克拉维维酸)+阿米卡星； p氨曲南、泰能、拉氧头孢+阿米卡星； p碳青霉烯类烯类 。 75 葡萄球菌败血症 p甲氧西林敏感葡萄球菌 首选苯唑西林或氯唑西林 对青霉素类药物过敏患者可选用克林霉素或 磷霉素 p耐甲氧西林的葡萄球菌 首选万古霉素或去甲万古霉素联合磷霉素，亦可联合利福平 依据药敏可选药物有替考拉宁、SMZ-TMP 磷霉素、利福平可能有效，但必须联合用药以防耐药性发生 76 肺炎链球菌败血症 p青霉素敏感株(MIC0.1mg/L) 大剂量青霉素或氨苄西林 p低度耐药或中介株(1mg/L MIC0.1mg/L) 头孢曲松或头孢噻肟 亚胺培南、头孢吡肟 p高度耐药株(MIC2mg/L) 万古霉素利福平 77 静脉导管相关败血症 p常见病原：金葡菌和表葡菌。 p首选：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁；替换 药品为利奈唑胺。 78 厌氧菌败血症 p脆弱类杆菌所致多见，临床表现与需氧菌所致不 易区别。及早送厌氧菌培养、寻找病灶、引流、 清除改变厌氧环境 p选用药物：甲硝唑、克林霉素、头孢西丁、亚胺 培南 p常与大肠杆菌混合感染，应联合应用氨基糖苷类 或广谱青霉素类。 79 感染感染+ +高疸新生儿抗生素的治疗高疸新生儿抗生素的治疗 80 p p矛盾的认定： 抗生素可与血液中游离间接胆红素竞争结合血 浆白蛋白，可导致血浆游离间接胆红素升高，引 起胆红素脑病。 感染+高疸新生儿的抗生素治疗（1） 81 p p矛盾的机制： 新生儿早期多存在黄疸（高胆血症），新生 儿感染时黄疸可进一步加重。新生儿血浆白蛋白 水平较低，血浆游离间接胆红素需与血浆白蛋白 结合后转运至肝脏进行代谢。细菌感染新生儿应 用抗生素治疗时，可以和间接胆红素竞争结合血 浆白蛋白，使血浆游离间接胆红素水平增加，进 入血脑屏障，影响脑细胞代谢。 感染+高疸新生儿的抗生素治疗（2） 82 p p矛盾的处理： 新生儿感染合并高间接胆红素血症时，在考 虑抗生素抗菌效应的同时，还应顾及其蛋白结合 率，最好选择蛋白结合率低于30%的抗生素。 感染+高疸新生儿的抗生素治疗（3） 83 肝肾功能不全新生儿抗生素的治疗肝肾功能不全新生儿抗生素的治疗 84 p p矛盾的认定： 新生儿肝肾功能本身就不成熟，存在重 症细菌感染时可进一步损害肝肾功能，影响包括 抗生素在内的许多药物代谢和排泄，导致药物蓄 积中毒。而抗生素是治疗重症细菌感染不必可少 的药物，许多抗生素在肝脏中代谢后通过肾脏排 泄，某些抗生素对肝肾具有明显毒性作用。 肝肾功能不全新生儿抗生素治疗（1） 85 p p矛盾的机制： 肝脏脏是药药物代谢谢的主要器官，而肾脏肾脏 是药药物排泄的 主要器官。新生儿肝脏脏酶系统发统发 育尚未完善，加之感 染时时肝功能受损损，明显显影响抗生素等药药物的体内代 谢过谢过 程；新生儿肾肾功能未成熟，对对某些抗生素的清除 率低，且严严重感染又可进进一步损损害肾肾功能。肝肾肾功 能的不成熟和受损损可使抗生素血半衰期延长长，以至于 某些具有肝肾肾毒性的抗生素在常规剂规剂 量和间间隔下也可 发发生药药物蓄积积，进进一步加重肝肾损肾损 害。 肝肾功能不全新生儿抗生素治疗（2） 86 p p矛盾的处处理： 对于新生儿感染，在考虑抗菌效应的同时，注意 品种、剂量和用药间隔的选择，尽量选择对肝肾功能无损 害或损害小的抗生素治疗，并采取综合措施积极维持肝肾 功能，治疗减少药物剂量或延长用药时间。 肝肾功能不全新生儿抗生素治疗（3） 87 具有严重不良反应的抗生素应用具有严重不良反应的抗生素应用 88 p矛盾的认定： 许多抗生素对新生儿感染具有明显的抗菌效应，但 其毒副作用较大，限制了临床应用范围。 具有严重不良反应的抗生素应用（具有严重不良反应的抗生素应用（1 1） 89 p矛盾的机制： 氨基糖苷类、氯霉素、氟喹酮类、磺胺类药物等抗生 素单独或与其它抗生素合用时对敏感和耐药菌株具有强 大的抗菌效应，但应用于新生儿时可能产生严重不良反 应，甚至导致死亡。 具有严重不良反应的抗生素应用（具有严重不良反应的抗生素应用（2 2） 90 p矛盾的处理： 不用或慎用容易引起纠纷的药物是抗生素应用原则 之一。新生儿感染时，应选择治疗效果好且不良反应小 的抗生素进行治疗，尽量不用具有严重不良反应的抗生 素（即使抗菌效应最佳）；在无法找到有效抗生素的情 况下，才慎用下列抗生素。 具有严重不良反应的抗生素应用（具有严重不良反应的抗生素应用（3 3） 91 p氨基糖苷类类：耳肾肾毒性，6岁岁以下禁用？慎用？ p多肽类肽类 ：耳肾肾毒性，非一线线抗生素，监测监测 情况下应应用。 p氯氯霉素：灰婴综婴综 合征，儿科不用； p四环环素：牙齿齿黄染，儿科不用； p氟喹酮类喹酮类 ：能造成动动物负负重关节节退化，儿科慎用； p磺胺类药类药 物：肾肾功能损伤损伤 、溶血，小婴婴儿慎用或不用。 万一要用，家长签长签 字！ 副作用大，容易引起纠纷的药物副作用大，容易引起纠纷的药物 92 抗生素应用的其它策略抗生素应用的其它策略 93 p大环环内酯类酯类 抗生素易引起耐药药，故主要用于支原 体、衣原体、幽门门螺杆菌、军团军团 菌和L型细细菌的感 染，且最好合用。 p林可/克林霉素主要用于厌厌氧菌和骨髓感染。 p万古霉素和替可拉宁，只用于严严重G+耐药药菌感染 （MRSA）。 p利福霉素类类的利福平和利福定，只用于结结核菌感染 和MRSA。 1. 1. 自我约束某些抗生素的应用自我约束某些抗生素的应用 94 p轻轻症、中症感染病例，口服抗生素作为为一线药线药 物 序贯贯治疗疗，尽量避免治疗创伤疗创伤 。 p序贯贯治疗疗（sequential therapy）：病情稳稳定后 ，抗生素治疗疗从静脉改为为口服，静脉与口服都能 达到相近的血浓浓度（喹诺酮类喹诺酮类 ）。 p常用口服抗生素：羟羟氨苄苄、阿莫+棒酸、头孢羟头孢羟 氨苄苄(力欣奇)、头孢头孢 克罗罗(希刻劳劳)、头孢头孢 泊肟酯肟酯 ( 纯纯迪)、头孢呋头孢呋 新酯酯(西力欣)、头孢头孢 克肟肟(世福素) 、头孢头孢 地尼、头孢头孢 拉定等。 2. 2. 提倡使用口服抗生素提倡使用口服抗生素 95 3. 尽量作到规范治疗（避免复发） p支原体、衣原体感染： 口服克拉霉素（力迈迈先）或红红霉素1015d，然后口服阿奇 霉素，服3d停4d3次。 p耐药药金葡菌感染（MRSA）： 敏感抗生素联联合治疗疗，疗疗程不短于4周。 96 4. 正确使用抗生素 - 选择选择 最佳给药给药 方案（配伍禁忌）； - 采用正确的剂剂量； - 选择选择 合适的给药给药 途径； - 注意给药间给药间 隔时间时间 ：内酰酰胺类类抗生素如一 日静滴一次，还应还应 作序贯贯治疗疗，只有这样这样 才 能达到最大杀杀菌（抑菌）效应应，并尽量减少毒 副反应应。 - 确定恰当的疗疗程。 97 5. 联合应用抗生素 经验经验 告诉诉我们们下列情况可以联联合用药药: - 病因不明的严严重感染； - 单单一抗生素不能控制的混合感染； - 针对针对 耐药药菌株或为为避免产产生耐药药菌株者； - 联联合用药药使毒性较较大的药药物得以减量者。 98 抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制 抑制核酸代谢谢 抑制蛋白质质合成 影响胞浆浆膜的通透性 抑制细细菌细细胞壁合成 99 联用抗生素的机理（1） 二者作用机理相同，作用环节环节 或作用点不同： 磺胺抑制二氢氢叶酸合成酶 使细细菌叶酸代谢谢双重受阻。 TMP抑制二氢氢叶酸还还原酶 青霉素作用于PBP-2 使细细菌成为为球状体。 美西林作用于PBP-3 使细细菌形成丝丝状体。 100 二者作用机理不同，有协协同作用： 内酰酰胺类类 作用于细细菌胞壁。 大环环内酯类酯类 /氨基糖苷类类 进进入菌体靶位对对30s、 50s核糖体发挥发挥 作用 文献例证证：羧苄羧苄 青霉素（氧哌嗪哌嗪 青霉素）丁胺 卡那霉素对粪链对粪链 球菌、鼠伤伤寒沙门门氏菌、绿脓绿脓 杆 菌、克雷伯杆菌感染效果较较好。 联用抗生素的机理（2） 101 6. 重视抗生素的PAE和MIC PAE：抗生素后作用 MIC：最低抑菌浓度（图） 102 抗 菌 药 浓 度 大于MIC的时间 （TMIC） MIC 时间 TMIC是血药浓度维持在最低抑菌浓度以上的时间 103 药药物：氨基糖苷类类、喹诺酮类喹诺酮类 抗生素。 定义义：当血药浓药浓 度超过过MIC甚至达到810MIC时时 ，达到最大的杀杀菌效应应，即杀杀菌作用取决于血药浓药浓 度的高低，故此类药类药 物应应用原则则是将其浓浓度尽可能 提高到允许许的最大限度。 浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素 104 首次接触效应(first exposure effect)。 较长PAE，这类药物临床疗效的关键是提高药物 浓度，所以给药的关键是剂量，较宽的用药间隔 是合理的，给药间隔也逐渐转向一天一次疗法。 (3)药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应 进行血药浓度监测，以保证其安全性。 浓度依赖性抗生素特点浓度依赖性抗生素特点 105 - 浓浓度依赖赖性抗生素，一日给药给药 一次的疗疗效与 一日2次静点疗疗效相同； - 耳肾肾毒性也有所减轻轻，这这是因为肾脏为肾脏 的皮 质质和内耳的淋巴液中的药药物积积聚量较较小有 关； - 只有6岁岁以上可选选用氨基糖甙类甙类 抗生素？ 浓度依赖性抗生素：氨基糖甙类浓度依赖性抗生素：氨基糖甙类 106 时间依赖性抗生素（1） - 药药物：-内酰酰胺类类等。 - 特点： 当4MIC时时，杀杀菌效应应达到了饱饱和的程度，再继继 续续增加血药浓药浓 度，其杀杀菌效应应不会再增加。 无首次接触效应应，当浓浓度低于MIC时时，不能抑制 细细菌生长长，浓浓度达到MIC时时，可有效地杀灭细杀灭细 菌。 107 - 应应用时间时间 依赖赖型抗生素，要求考虑虑其持效时间时间 ： 持效时间时间 超过过MIC的半衰期时间时间 药药物的PAE时时 间间 - 应应用时间时间 依赖赖型抗生素，关键键是延长长和维维持药药物 的有效血药浓药浓 度的时间时间 而不是药药物浓浓度。 时间依赖性抗生素（2） 108 - 采用延长长其排出的药药物： 泰能=亚亚胺培南+西司他丁（cilastatin） 艾罗罗迪=氨苄苄青霉素+丙磺舒（probenecid） - 低剂剂量多次给药给药 ； - 持续续静脉给药给药 ； - 选选用长长半衰期而作用相等的内酰酰胺类类抗生素 - 先静滴后口服同类类抗生素（序贯贯治疗疗）。 延长延长-内酰胺类抗生素血药浓度的方法内酰胺类抗生素血药浓度的方法 109 时间+浓度依赖性抗生素 包括碳青霉素类、万古霉素、大环内酯类和克林 霉素； 杀菌作用主要取决于药物浓度超过MIC的时间； 有一定的PAE，故用药间隔可以适当延长。 110 7.熟悉新生儿抗生素代谢特点 肝脏脏酶系统统的发发育尚未完善，影响抗生素的 体内代谢谢； 细细胞外液容积较积较 大，药药物排泄较较慢，药药物半 衰期延长长； 血浆浆白蛋白水平和与药药物的结结合能力低，血 液和组织组织 中游离药药物浓浓度增加； 胆红红素可与某些药药物竞竞争性结结合白蛋白； 肾肾小球滤过滤过 和肾肾小管分泌功能较较差，对对某些 抗生素的清除率低。 111 耐药细菌的防治对策 112 耐药机制：细菌产生灭活抗生素的酶 -内酰酰胺酶 p青霉素耐药药青霉素酶 p头孢类头孢类 耐药药ESBLs p酶抑制剂剂耐药药AmpC型酶 p碳青霉烯烯耐药药金属酶 p金葡耐药药耐甲氧西林酶 pMRSA对对万古耐药药PBPs亚类亚类 113 非-内酰酰胺酶 p氯氯霉素：乙酰转酰转 移酶、核苷转转移酶; p氨基糖苷类类：纯纯化酶、磷酸转转移酶、腺苷 转转移酶、乙酰转酰转 移酶; p氟喹酮类喹酮类 ：DNA旋转转酶A、B亚亚基; p大环环内酯类酯类 ：乙酰转酰转 移酶。 耐药机制：细菌产生灭活抗生素的酶 114 已超过过300种 1990年Ambler根据酶分子结结构的不同分为为A、B、C、D 四型： A、B、D类类酶活性基团团是丝丝胺酸；C类类酶的活性基团团是 锌锌。其中A、D类类酶可被内酰酰胺酶抑制剂剂所抑制。 1995年Bush将内酰酰胺酶分为为四型：其中重要者为为 和型 内酰胺酶内酰胺酶 115 由染色体介导导的AmpC型酶由阴沟杆菌、绿脓绿脓 杆菌、枸橼橼酸杆菌和沙雷氏菌等产产生。 由质质粒介导导的AmpC型酶由肺炎克雷伯杆菌和 大肠肠杆菌产产生。 型酶：型酶：AmpCAmpC酶（酶（1 1） 116 AmpC型酶能使广谱头孢谱头孢 菌素、广谱谱青霉素和氨 曲南等都失去抗菌活性。 AmpC型酶不能被内酰酰胺酶抑制剂剂所抑制（克拉 维维酸、舒巴坦、他唑唑巴坦），由这这种耐药药菌引起的感 染，病死率很高。 AmpC型酶可被第四代头孢头孢 菌素和碳青霉烯类烯类 抑制。 型酶：型酶：AmpCAmpC酶（酶（2 2） 117 型酶是由质质粒介导导的ESBLs，包括TEM-1、2 和SHV-1的变变异体等8个亚亚型 TEM从一个病人的大肠肠杆菌中分离到的耐药药酶63种 SHV硫化氢氢抑制剂剂酶41种 OXA苯唑唑青霉素水解酶12种 CTX-M=17种 PSE假单单胞菌相关酶133种 主要由肺炎克雷伯杆菌、大肠肠杆菌属、枸橼橼酸杆菌、沙 雷氏菌属和沙门门属产产生。 型酶：型酶：ESBLsESBLs（1 1） 118 pESBLs作用于大多数青霉素、第1-3代头孢头孢 菌素和 单环类单环类 （氨曲南），使其水解，失去抗菌活性。 p第四代头孢头孢 菌素和碳青霉烯类烯类 不受该该酶作用。 pESBLs能被内酰酰胺酶抑制剂剂（克拉维维酸和舒巴 坦）所抑制。 pESBLs可将耐药质药质 粒可以转转化、传导传导 、整合、易 位、转转座等方式传传播给给其它细细菌，从而导导致多种 细细菌都产产生耐药药性。 型酶：型酶：ESBLsESBLs（2 2） 119 耐药菌的防治对策 1. 应应用含酶抑制剂剂复合抗生素 内酰酰胺酶抑制剂剂抑制ESBLs：酶抑制剂剂都具有- 内酰酰胺环环，可以与-内酰酰胺酶竞竞争性结结合，但不具有或 较较小抗菌活性 - 克拉维维酸、舒巴坦、他唑唑巴坦,主要抑制II型酶(ESBLs) - Syn2190、 Ro 48-1220，主要抑制I型酶(AmpC型) 120 ESBLs抑制剂的复方制剂 克拉维酸/阿莫西林 舒巴坦/氨苄西林 舒巴坦/头孢哌酮 舒巴坦/哌拉西林 他唑巴坦/哌拉西林 121 pSyn2190:单环类单环类 内酰酰胺酶抑制剂剂，对对I型 酶作用强，是他巴唑唑的220-850倍。Syn2190/ 头孢头孢 他定联联用，对对耐头孢头孢 他定的铜绿铜绿 假单单胞 菌的体外活性比单单用头孢头孢 他定强2-16倍。 pRo48-1220：烯烯基青霉烷砜烷砜 ，对对I型酶即（ AmpC型酶）的抑制作用强于他巴唑唑15倍，并 有较较好的ESBLs抑制作用。 AmpCAmpC抑制剂抑制剂 122 2.选用碳青霉烯类或头霉素类抗生素： 对对ESBL产产生菌和AmpC酶产产生菌有良好的抗菌作用 碳青霉烯类烯类 的第一代有亚亚胺培南(Imipenem)和帕尼培南 (Penipenem)，需与去氢肽氢肽 酶抑制剂剂合用(+西司他丁=泰 能)；第二代有美罗罗培南(Meropenem)和百阿培 (Biapenem)，可以单单独使用。 头头霉素类类抗生素:头孢头孢 西丁、头孢头孢 美