药物对免疫系统的毒性作用PPT课件.ppt

药物对免疫系统的毒性作用 1 一、免疫反应生物学 (biology of the immune response) 免疫 免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功 能的一个重要系统。 2 l基本功能： 1）免疫防御功能； 2）免疫监视功能； 3）免疫耐受； 4）免疫调节功能 l组成：如图所示 3 免疫系统 免疫器官免疫组织免疫细胞免疫分子 中枢 外周 粘膜相关 淋巴组织 T淋巴细胞 自然杀伤细胞 单核吞噬细胞 细胞因子 抗体 补体 B淋巴细胞 骨髓胸腺 脾淋巴结 4 （一）免疫器官 中枢免疫器官：骨髓、胸腺、腔上 囊（鸟类） 胸腺：T细胞发育成熟 外周免疫器官：淋巴结、脾 5 （二）免疫细胞 分类： l固有免疫的组成细胞：吞噬细胞、NK 细胞、树突状细胞、NKT细胞 l适应性免疫应答细胞：T细胞、B细胞 6 T细胞 胸腺依赖性淋巴细胞 l表面标志 T细胞抗原受体（TCR）； 簇分化抗原（CD）； 7 lT细胞亚群 辅助性T细胞（TH）： CD4 /CD8 细胞毒性T细胞（TC）： CD4 /CD8 调节性T细胞 初始T细胞 效应T细胞 记忆性T细胞 8 B细胞 骨髓依赖性淋巴细胞 l功能：产生抗体、主导体液免疫 9 （三）细胞因子（cytokines） l概念： 是一大类能在细胞间传递信息、具有 免疫调节和效应功能的蛋白质或小分 子多肽。 l主要有： 白介素、干扰素、造血生长因子、肿 瘤坏死因子等 10 免疫应答 l概念 抗原物质进入机体，激发免疫系统发 生一系列反应以排除抗原的过程。即 免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继 而活化、增殖、分化，产生免疫效应 的过程。 11 l类型 固有免疫 （先天性免疫） 体液免疫 （humoral immunity） 适应性免疫 （特异性免疫） 细胞免疫 （cell-mediated immunity） 12 l适应性免疫应答的基本特征 1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或 效应细胞，发生的免疫应答。 2）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫 系统可长期保留对该抗原的“记忆性”， 发生再次免疫应答。 3）识别“自己”和“非己”：个体发育过中 产生。 13 l体液免疫 B细胞活化产生特异 性抗体发挥免疫效应 l细胞免疫 特异性T细胞活化发 挥免疫效应 14 二、药源性免疫介导疾病 （drug-induced immune-mediated disease） 1.实质 药物对免疫系统的毒性作用 2.三种情况 免疫抑制（immunosuppression） 超敏反应（hypersensitivity） 自身免疫（autoimmunity） 15 稳态 免疫抑制 免疫增强 可以导致对疾病的易感性增强 可以导致免疫介导的疾病 （超敏反应、自身免疫） 无作用 图4-1 免疫调节的可能结果 16 （一）免疫抑制 1.概念 药物对免疫系统的一个或多个组分损害 ，引起免疫功能的低下 2.毒性表现 感染性疾病发生增加；肿瘤发生 17 3.免疫抑制的治疗药物 免疫抑制剂 环磷酰胺（CYP） 糖皮质激素 硫唑嘌呤（AZA） 环孢素A（CsA） 雷帕霉素（RAP） 其他治疗药物 齐多夫定（zidovudine） 大麻素类（cannabinoids） 18 环磷酰胺（CYP） l临床应用： 减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移 植患者的预处理。 与DNA烷化作用而阻断细胞复制 l免疫毒理学研究应用： 免疫抑制实验的阳性对照药 抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答 19 糖皮质激素 l淋巴细胞减少 l抑制T细胞功能 硫唑嘌呤 l应用于同种异体移植排斥反应 l抑制嘌呤生物合成 20 环孢素A l骨髓毒性少见，但肝肾毒性大 l选择性地抑制T细胞活化 l临床应用：防治器官移植抗排斥 反应；自身免疫性疾病 21 齐多夫定 lAIDS治疗药 l骨髓毒性大 l体液免疫和细胞介导免疫作用 大麻素类 l临床应用：青光眼；癌症患者化疗 时止吐 l体液免疫和细胞介导免疫作用 22 4.免疫抑制的毒物 工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、 苯并（a)芘等） 农药（有机磷等） 金属（铅、砷、汞、镉等） 23 免疫介导疾病： 超敏反应 自身免疫 药物导致免疫介导疾病的过程： 图4-1 24 图4-1 化学物（药物）导致超 敏反应或自身免疫的示意图 25 （二）超敏反应 l分型：、型（图4-2） l共性：都需要预先接触抗原，以激 发初次反应 l各型特点：见表41 26 图4-2 超敏反应分型示意图 27 I型变态反应是IgE介导的变态反应。其发生是当某些过敏体 质的机体，初次接触过敏原后，可产生IgE抗体，抗体结合于 肥大细胞或嗜碱性细胞表面，而使机体产生致敏状态。当致敏 的机体再次接触过敏原时，过敏原即与细胞表面的IgE结合,使 细胞脱颗粒，并释放多种活性物质(或称化学介质),引起毛细血 管扩张、通透性增加、腺体分泌增多及平滑肌收缩为特点的病 理变化。如果这种作用发生在支气管则产生支气管哮喘，作用 于皮肤可出现红肿、荨麻疹等作用于胃肠道则出现呕吐、腹 痛、腹泻等症状。 引起I型变态反应的过敏原很多、除常见的花粉、霉菌、动物 皮片、灰尘和食物外，还有各种化学物质包括吸入间苯二酚、 甲醛、甲苯二氰酸酯和铂盐、镍盐等金属化合物。吸入烟草、 棉尘、谷尘、木尘等植物性有机粉尘也可引起支气管哮喘或哮 喘性支气管炎。青霉素过敏也属此型反应。 28 图4-3 型超敏反应示意图 29 30 第lI型细胞毒型或溶细胞型。 II型变态反应是抗体(IgG或IgM)引起带抗原的组织细 胞的损伤或功能障碍。IgG或IgM抗体与机体细胞(靶 细胞)表面的抗原结合，通过活化补体、巨噬细胞吞 噬或K细胞的抗体依赖细胞毒作用引起细胞的破坏死 亡。 常见的靶细胞有红细胞、粒细胞、血小板、肾小球血 管基底膜、肝细胞、皮肤细胞、平滑肌细胞以及一些 内分泌细胞等。长期接触铅的工人及慢性苯中毒患者 和苯接触工人，可发生溶血性贫血、白细胞减少症或 血小板减少性紫癜。 31 图4-4 型超敏反应示意图 32 33 34 第III型免疫复合物型。 III型变态反应是由于抗原抗体复合物(免疫复合物)在 组织中沉积而引起的炎症反应，炎症反应涉及补体 的活化和中性拉细胞的浸润，释放出许多水解酶， 并造成组织损伤。这类变态反应较常见于感染、药 物治疗等引起的免疫复合物病。如细菌感染引起的 亚急性细菌性心内膜炎，青霉素、磺胺引起的“血清 病”，一些毒物如汞、铅、铀、金、砷等化学物质可 改变肾细胞或蛋白质，引起免疫反应，造成过敏性 肾病综合征。 35 图4-5 型超敏反应示意图 36 37 第IV型迟发型或细胞免疫型。 IV型变态反应是由免疫的TD或TK细胞与特异抗原的反应而引 起组织损伤。表面具有特异性受体的致敏淋巴细胞再次与抗原 相遇引起细胞增殖，其中TD细胞可释放淋巴因子，吸引和 激活非特异性的巨噬细胞。由于细胞的增殖和浸润，可诱发迟 发型变态反应。 许多物质可引起迟发型变态反应，表现为接触性皮炎与湿疹， 这类职业性皮肤病约占整个职业性皮炎的60。引起这类皮肤 病的化学物质有镍、铬、砷、汞、松节油、滑润油、硝基萘及 苯胺染料、甲醛、鞣酸、二硝基氯苯、重铬酸盐、环氧树脂、 酚醛树脂等。 38 图4-6 型超敏反应示意图 39 40 表41 各型超敏反应的生物学特点 类类 型型 作用作用 类别类别 反应性反应性 T T细胞细胞 相关相关 IgIg 常见实例常见实例作用部位和表现作用部位和表现 速发速发 型型 T TH H2 2 IgEIgE使用多种不同的药物使用多种不同的药物 和诊断试剂、激素及和诊断试剂、激素及 各种亚硫酸盐化学试各种亚硫酸盐化学试 剂引起过敏反应症状剂引起过敏反应症状 和过敏症和过敏症 胃肠变态反应；胃肠变态反应； 寻麻疹；特应性寻麻疹；特应性 皮炎；哮喘；过皮炎；哮喘；过 敏性休克敏性休克 细胞细胞 毒型毒型 T TH H2 2 IgM IgM IgGIgG 药物或化学物诱导贫药物或化学物诱导贫 血、血小板减少症和血、血小板减少症和 粒细胞减少症粒细胞减少症 溶血性贫血；输溶血性贫血；输 血反应；血小板血反应；血小板 减少症和粒细胞减少症和粒细胞 减少症减少症 免疫免疫 复合复合 物型物型 T TH H2 2 IgM IgM IgGIgG 血清疾病综合征血清疾病综合征红斑狼疮；肾小红斑狼疮；肾小 球肾炎；类风湿球肾炎；类风湿 性关节炎性关节炎 迟发迟发 型型 T TH H 1 T1 T D D 使用某些药物或暴露使用某些药物或暴露 于化学物后出现的接于化学物后出现的接 触性皮炎触性皮炎 接触性皮炎；抑接触性皮炎；抑 制排斥反应制排斥反应 41 （三）自身免疫 l自身免疫是指对自身组织，包括核 酸大分子的抗体诱导和表达 l引起自身免疫反应的常见药物 甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡 因胺；氟烷 l典型疾病：药源性狼疮综合征 42 l药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮 的异同 相同点：都以关节痛和血中出现抗核 抗体为特征 不同点：抗核抗体的类型略有不同； 特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢 神经系统并发症为主，而在药物狼疮 却没有这些表现；药物狼疮的症状通 常在停药后自动消失。 43 系统性红斑狼疮 44 三、检测免疫毒性的临床试验 （clinical tests detecting immunotoxicity） 45 l评价药物免疫毒性的分析方法 （1）免疫球蛋白浓度 （2）T细胞和B细胞浓度 （3）皮肤无变态反应性 （4）体外试验 （5）免疫抗核抗体分析 46 四、实验动物检测免疫毒性的试验 47 l目前分层研究推荐用于免疫毒性标 准化试验。 l第一层，一套评价体液和细胞介导 的免疫系统完整性，以及一套免疫系 统病理学评价； l第二层，不考虑硬性的成套试验， 而是根据第一套实验结果，有选择地 进行更特异的试验。（表42） 48 表4-2 免疫毒性第一层和第二层评价内容 试验层次试验层次 检测指标检测指标 第一层第一层血液学，包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数血液学，包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数 体重和器官重量，包括脾、胸腺、肾和肝体重和器官重量，包括脾、胸腺、肾和肝 淋巴器官组织学检查，包括脾、胸腺和淋巴结淋巴器官组织学检查，包括脾、胸腺和淋巴结 体液免疫，测试体液免疫，测试IgMIgM斑块形成细胞反应斑块形成细胞反应 细胞介导免疫，细胞介导免疫，T T、B B淋巴细胞对有丝分裂剂、混合淋巴细胞对有丝分裂剂、混合 淋巴细胞的反应性淋巴细胞的反应性 非特异性免疫，测定非特异性免疫，测定NKNK细胞活性细胞活性 第二层第二层血和脾中血和脾中T T细胞和细胞和B B细胞群定量细胞群定量 体液免疫，测试体液免疫，测试IgMIgM斑块形成细胞反应斑块形成细胞反应 细胞介导免疫，测定细胞介导免疫，测定T T细胞活性，以及迟发过敏反应细胞活性，以及迟发过敏反应 宿主抵抗力，对病原体或肿瘤的防御能力宿主抵抗力，对病原体或肿瘤的防御能力 49 l免疫抑制可疑时，最直接的测定全 免疫系统方法：宿主抵抗力模型 l用于宿主抵抗力模型的微生物和肿 瘤细胞：表4-3 50 表4-3 用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体 病原体类型病原体类型名称名称典型的接触途径典型的接触途径 病毒病毒巨细胞病毒巨细胞病毒 型单纯疱疹病毒型单纯疱疹病毒 感冒病毒感冒病毒 腹腔或气管腹腔或气管 腹腔、静脉或阴道腹腔、静脉或阴道 鼻内鼻内 细菌细菌小棒状杆菌小棒状杆菌 单核细胞增多性李斯特杆菌单核细胞增多性李斯特杆菌 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 肺炎链球菌肺炎链球菌 静脉内注射静