中药新药治疗系统性红斑狼疮的临床研究指导原则.doc

中药新药治疗系统性红斑狼疮的临床研究指导原则 系统性红斑狼疮是一多因素(遗传、性激素、环境、感染、药物、免疫反应)参与的自身免疫性疾病，突出表现是全身各系统、各器官均可受累，并有多种自身抗体，属中医学红蝴蝶疮、温毒发斑， 阴阳毒、痹证、五脏箅等死范畴。 一、病例选择 (一)诊断标准 1西医诊断标准(1982年美国风湿病学会修订的分类标准) (1)颊部红斑。 (2)盘状红斑。 (3)光过敏。 (4)口腔溃疡。 (5)关节炎。 (6)浆膜炎 胸膜炎或心包炎。 (7)肾病变 尿蛋白0.5g/24小时或+以上,或有管型：红细胞、颗粒、或混合性管型。(8)神经系统异常 抽搐或精神病(除外药物或其他原因)。 (9)血液学异常 溶血性贫血，或白细胞40109L至少2次以上或淋马细胞10109L至少2次以上，或血小板减少100109/L。 (10)免疫学异常 狼疮细胞阳性或抗ds-NA抗体效价增高或抗Sm抗体阳性或梅毒血清试验假阳性(持续至少6个月)。 (11)抗核抗体效价增高 以上11项中先后或同时至少有4项阳性者可归类为系统性红斑狼疮。 在诊断SLE时应进行活动性与病情程度的诊断，以指导临床治疗。 因SLE上病情复杂并发症多，因此需要靠很多指标作综合判断，任何单一指标均不能客观反应病情。许多常见活动性指标有：非感染性发热、新发皮疹、关节炎、脱发、新出现的蛋白尿、神经精神系统症状；实验室检查中的血沉增快、抗双链DNA滴度升高、补体下降等。 2。中医证候诊断标准 (1)证候 热毒炽盛证 主症：起病急骤，高热持续不退，两颧红斑或手部红斑，斑色紫红，神昏。 次症：烦躁口渴，关节疼痛，尿短赤。 舌脉：舌红绛苔黄，脉洪数或弦数。 阴虚内热证 主症：持续低热，斑疹鲜红，脱发，口干咽痛，盗汗，五心烦热。 次症：腰膝酸软，关节肌肉隐痛，心悸。 舌脉：舌红苔少，脉细数。 寂热痹阻证 主症：双手指瘀点累累，变白变紫，口疮，下肢红斑甚者溃烂，低热缠绵。 次症：烦躁易怒，关节肌肉疼痛，脱发，月经不调。 舌脉：舌黯红有瘀斑瘀点，脉细弦。 风湿热痹证 主症：双手指漫肿，四肢关节疼痛，或伴肿胀，或痛无定处，周身皮疹时现，肌肉酸痛。 次症：发热，恶风关节重着僵硬。 舌脉：舌红苔黄，脉滑数或细数。 脾肾阳虚证 主症：面部四肢浮肿，畏寒肢冷，神疲乏力，腰膝酸软。 次症：面色无华，腹胀满，纳少，便溏泄泻，尿少。 舌脉：舌淡胖苔白，沉细弱。 肝肾阴虚证 主症：腰膝酸软，脱发，眩晕耳鸣，或有低热。 次症：乏力，口燥咽干，视物模糊，月经不调或闭经。 舌脉：舌质红，苔少或有剥脱，脉细。 气血两虚证 主症：面声色苍白，神疲乏力，汗出，心悸气短。 次症：眩晕耳鸣，月经量少色淡，或闭经。 舌脉；舌淡苔薄，脉细无力。 (2)症状分级量化 详见表4 1。 舌脉：具体描述，不记分。 此症状分级量化是选择系统性红斑狼疮常见症状进行分级量化，供临床研究者参考，在临床研究中，根据新药的适应证候，可对其症状进行选择和补充，根据各症状在证候中的权重合理设定分值。 表41 系统性红斑狼疮症状分级量化表症状 轻 中 重面部红斑 散在红斑或呈丘疹样， 呈蝶状分布，或有磷屑， 广泛红斑，或为 色淡红 紫红或黯褐色 大疤样皮损发热 体温37.5379 体温3838.9 体温39以上口疮 少量口疮，无痛 多处口疮 广泛口疮，反复发作双手红斑 有散在红斑 多处红斑，指甲周围 满布红斑或连成片状, 尤甚,多呈紫红 色鲜红或黯红关节疼痛 关节隐痛 关节疼痛,伴僵硬 关口疼痛，活动受限关节肿胀 肿胀未超过关节附近 肿胀与关节附近骨性 肿胀高于关节附近骨性标志标志相平骨性标志肌肉疼痛 肌肉酸痛,可耐受 疼痛明显,活动轻度受限 疼痛伴无力,双上肢不能抬起,下蹲困难脱发 少量脱发,梳头时明显 用手轻掳头发即有脱发 广泛脱发,伴有头皮炎症浮肿 眼睑部浮肿 双下肢凹陷性浮肿 全身浮肿胸痛 间歇胸痛 局部刺痛或钝痛,呼吸 脑痛伴呼吸困难， 时加重 活动时为甚心悸 活动时感心悸 不活动时即有阵发性心悸 心悸持续不缓解皮肤溃烂 散在溃烂,面积小 溃烂面增多,伴疼痛 溃烂面积大,流脓血,疼痛难以忍受乏力 活动时即感乏力 稍有活动既有乏力 不欲活动,喜卧床烦躁 心烦时起 心烦尚可控制 烦躁易怒手足心热 偶有手足心热 手足心灼热 手足心热不欲衣被口干 口干可不饮水 口干饮水可解 饮水也不解口干失眠 偶有失眠 每天失眠 需服药才能入睡耳鸣 偶有耳鸣 耳鸣时有发作 耳鸣不止气短 偶有气短 日常活动也感气短 休息时亦感气短畏寒肢冷 微有畏寒 畏寒肢冷明显 畏寒欲加衣被 3证候病情分级 轻、中、重一般以证候涵盖总分的1/3比例分级。 (二)纳入标准 (1)符合西医诊断标准。 (2)符合中医证候诊断标准。 (3)根据各期临床试验目的以及本病特点，确定受试年龄范围。 (4)签署进入临床研究知情同意书。(三)排除标准 (1)妇女妊娠或哺乳期患者。 (2)除外其他弥漫性结缔组织病、重叠综合征、药物性狼疮。 (3)合并有心、肾、脑、造血系统等其他严重原发病、精神病患者。 (4)合并严重感染等并发症。 二、观测指标 (一)安全性观测 (1)一般体检项目检查。 (2)血、尿、便常规检查。 (3)心、肝、肾功能检查。 (4)可能出现的不良反应，包括不良反应临临床表现、监测指标异常、严重程度、消除方法，以客观评价其安全性。 (二)疗效性观测 1主要相关症状 面部红证、发热、双手红斑、关节疼痛、关节肿胀、肌肉痛、脱发、口疮、胸痛、心悸、浮肿、气短、乏力、心烦、恶心呕吐、头痛、皮肤硬结溃烂等其他相关证候表现，每周观察其变化。 2.主要相关体征 舌、脉及受损脏器相关体征。 3相关的理化检查 (1)胸部x线检查。 (2)心电图检查。 (3)超声心动检查。 (4)血尿常规检查。 (5)24小时尿蛋白定量。 (6)肝、肾功能检查。 (7)免疫球蛋白。 (8)C反应蛋白。 (9)血沉。 (10)抗核抗体(ANA)、抗双链DNA抗体(ds-DNA)、抗ENA(主要是Sn抗体、SSA抗体)抗体检查。 (11)总补体(CH50)、C3补体、C4补体检测。 三、试验方法要点 1试验力法中的随机盲法对照要求、试验分期设计要求、用药剂量、次数和疗程、受试准备期说明、合并用药情况说明、可比性项目的确定、试验质量控制方法、不良反应观察方法、随访方案等均应按照国家药品监督管理局颁布的新药审批办法、中药新药研究技术要求执行，具体实施方法可参考本书的“总论”部分。 2SLE是一个临床症状复杂，脏器损害多，危害性强的疾病，在已用糖皮质激素治疗的患者中，可将其作为合并用药处理，逐步减量，不要盲目撤药，以免病情反跳。 3疗程：根据研究的目的和公认的标准，合理确定疗程。疗程一般以23个月为宜。 四、疗效判定 (一)疾病疗效判定标准 临床缓解：治疗后主症消失，主要化验指标恢复正常。 显效：治疗后主症好转，主要化验指标趋于正常。 有效：治疗后主症有所改善，主要化验指标数值有所下降。 无效：未达到有效标准。 (二)证候疗效判定标准 临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少95。 显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少70。 有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少30。 无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30。 注：计算公式(尼莫地平法)：(治疗前积分-治疗后积分)：治疗前积分x100。 (三)主要指标疗效判定 根据临床研究的目的应对主要的疗效观测指标，包括症状