解热镇痛抗炎药(1).doc

第二十章 解热镇痛抗炎药 目的要求 1掌握本类药解热、镇痛、抗炎的作用特点及其与 PG 合成的关系。 2掌握阿司匹林的作用、用途及主要不良反应。 3掌握对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬以及尼美舒利的作用特点。 4熟悉保泰松、甲芬那酸、双氯芬酸、及吡罗昔康的作用及应用特点。 5了解抗痛风药的作用环节。 教学内容 解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs）是一类 具有解热、镇痛、大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。又称为非甾体抗炎药 （non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs） 。阿司匹林是此类药物的代表。 NSAIDs 共同的作用机制是抑制环氧酶（cyclooxygenase，COX） ，干扰体 内前列腺素（PG）的生物合成。COX 有 COX-1 和 COX-2 两种同工酶。COX-1 为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、 胃粘膜血流、胃粘液分泌及肾功能等的调节。COX-2 为诱导型，多种损伤因子 和细胞因子可诱导其表达，参与发热、疼痛、炎症等病理过程。NSAIDs 对 COX-2 的抑制作用为其治疗作用的物质基础，对 COX-1 的作用则成为其不良 反应的原因。 NSAIDs 主要具有三方面的药理作用。 1解热作用：此类药物通过抑制中枢 PG 合成而发挥解热作用，因而仅降 低发热者的体温，对正常体温几无影响。 2镇痛作用：有中等程度镇痛作用，常用于治疗慢性钝痛，其镇痛作用部 位主要在外周，通过抑制炎症时 PG 的合成，减轻 PG 的致痛作用及痛觉增敏作 用。 3抗炎作用：除苯胺类外，大多数解热镇痛药都有抗炎抗风湿作用，抑制 炎症反应时 PG 合成，而缓解炎症反应，对控制风湿性及类风湿性关节炎的临 床症状有肯定疗效，但不能根治，也不能防止疾病发展及合并症的发生。 NSAIDs 按化学结构分为水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类及其他有机酸等四 类，常用药物有： 阿司匹林（aspirin） ，又称乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid） 药理作用及应用 （1）有较强的解热镇痛抗风湿作用，常用于各种慢性钝痛及感冒发热。对 于急性风湿热患者能迅速改善其临床症状，并可用作鉴别诊断。是目前治疗风 湿及类风湿性关节炎的首选药物，最好用至最大耐受量。 （2）能使 PG 合成酶活性中心的丝氨酸乙酰化而失活，减少血栓素 （TXA2）的生成而抗血小板聚集及抗血栓形成。小剂量应用可较好的抑制 TXA2合成，而不致影响前列环素（PGI2）合成。因而，防治缺血性心脏病建议 日服 50mg75mg；防止脑血栓形成可日服 3050mg。 药动学特点 （1）口服小剂量（1g 以下）乙酰水杨酸时，其代谢按一级动力学进行，半衰 期约 23 小时。当用量1g 时，其代谢方式变为零级动力学，半衰期延长至 1530 小时，如剂量再增大，可出现水杨酸中毒。因而长期大量应用治疗风湿 及类风湿性关节炎时，最好进行血药浓度监测，据此以确定给药剂量及间隔时 间。 （2）乙酰水杨酸为弱酸性药物，当应用过量时，可采用碱化尿液的方式加速其 排泄，降低其血药浓度。 主要不良反应 （1）胃肠道反应 较大剂量口服可引起胃溃疡及不易察觉的胃出血，与它 抑制胃粘膜合成 PG，减少了内源性的粘膜保护因子有关。 （2）凝血障碍 由于抑制血小板聚集可使出血时间延长，大剂量还能抑制 凝血酶原形成，造成出血倾向。可用维生素 K 预防。 （3）过敏反应 除常见的过敏反应外，某些哮喘患者用药后可诱发“阿司 匹林哮喘” 。其发生机理为此类药抑制环氧酶，PG 合成受阻，但不影响脂氧酶， 致使引起支气管收缩的白三烯增多，而诱发哮喘。 对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛）：是非那西汀的体内代谢产物。 其解热镇痛作用缓和持久，强度类似乙酰水杨酸，但无明显抗炎抗风湿作用。 常用于感冒发热及慢性钝痛。 保泰松： 抗炎抗风湿作用强而解热镇痛作用较弱。主要用于治疗风湿及类 风湿性关节炎、强直性脊柱炎。保泰松有促进尿酸排泄的作用，可用于急性痛 风。其不良反应多且严重，已少用。 吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）： 是最强的环氧酶抑制剂之一，有显 著的抗炎及解热镇痛作用。由于不良反应多，仅用于其它药物疗效不显著的病 例。主要治疗各类关节炎和强直性脊柱炎，对癌性发热及其他不易控制的发热 常能见效。主要不良反应有胃肠道反应、头痛、眩晕、精神失常、血细胞减少 及过敏反应，也可引起“阿司匹林哮喘” 。 甲芬那酸（甲灭酸） 、双氯芬酸（双氯灭酸）： 都具有解热镇痛抗炎作用。 主要用于风湿及类风湿性关节炎。双氯芬酸抗炎作用较强而不良反应较小。 布洛芬（ibuprofen）： 抗炎、解热镇痛作用与乙酰水杨酸近似，主要特点 是胃肠道反应轻，病人易耐受。常用于治疗风湿及类风湿性关节炎。 吡罗昔康（炎痛喜康）： 为强效、长效解热镇痛抗炎药。每日服药一次。 剂量过大或长期服用可致消化道溃疡、出血。 美洛昔康（meloxicam） 、尼美舒利（nimesulide）： 选择性抑制 COX-2， 抗炎作用强而副作用较小，用于治疗各类关节炎及组织炎症。长期应用，胃粘 膜损伤及胃肠出血发生率低。 附 抗痛风药 别嘌醇能抑制尿酸生成，丙磺舒与苯溴马隆则抑制肾小管对尿酸的再吸收， 增加尿酸排泄。秋水仙碱不直接影响尿酸，而是抑制痛风急性发作时的粒细胞 浸润，减轻炎症反应。 第十九章第十九章 中枢兴奋药中枢兴奋药 中枢兴奋药（central stimulants）是能提高中枢神经系统功能活动的一类药 物。可分为三类： 1、主要兴奋大脑皮层的药物，如咖啡因； 2、主要兴奋延脑呼吸中枢的药物，如尼可刹米； 3、主要兴奋脊髓的药物，如士的宁。 第一节 主要兴奋大脑皮层的药物 咖啡因（caffeine） 作用与用途 1、小剂量（50200mg）可使睡意消失，疲劳减轻，精神振奋，思维敏捷； 较大剂量可直接兴奋延脑呼吸中枢和血管运动中枢，使呼吸加快加深，血压 升高； 中毒剂量可兴奋脊髓。 还可舒张支气管平滑肌、利尿及刺激胃肠分泌。 咖啡因的中枢兴奋及舒张支气管平滑肌的作用可能与其阻断腺苷受体有关。 2、主要用于对抗中枢抑制状态，也可配伍治疗某些偏头痛。 3、用量过大可致惊厥。 吡拉西坦（脑复康，piracetam） 能促进大脑皮层细胞代谢，提高脑组织对葡萄糖的利用率，用于各种原因 所致的脑损伤。 哌醋甲酯（利他林，methylphenidate）及匹莫林（pemoline） 临床可用于轻度抑郁及小儿遗尿症、儿童多动症等 甲氯芬酯（氯酯醒，meclofenoxate） 能促进脑细胞代谢，增加糖类的利用。对中枢抑制状态的患者有兴奋作用。 第二节 主要兴奋延脑呼吸中枢的药物 尼可刹米（nikethamide） 又名可拉明（coramin） 。直接兴奋延脑呼吸中枢，也可刺激颈动脉体化学 感受器而反射性兴奋呼吸中枢，常用于各种中枢性呼吸抑制。 山梗菜碱（洛贝林，lobeline） 刺激颈动脉体和主动脉体的化学感受器而反射性兴奋延脑呼吸中枢。 常用于治疗新生儿窒息、小儿感染性疾病引起的呼吸衰竭。 二甲弗林（回苏灵，dimefline） 直接兴奋呼吸中枢。呼吸兴奋作用比尼可刹米强。临床用于各种原因引起 的中枢性呼吸抑制。 贝美格（美解眠，bemegreide） 中枢兴奋作用迅速，维持时间短，可用作巴比妥类中毒解救的辅助用药。 以上中枢兴奋药主要用于对抗中枢抑制药中毒或某些传染病引起的中枢性 呼吸衰竭。他们的选择性一般都不高，安全范围小，兴奋呼吸中枢的剂量与致 惊厥剂量之间的距离小。 中枢兴奋药应用时应严格掌握剂量。宜限于短时就能纠正的呼吸衰竭患者。 临床主要采用人工呼吸机维持呼吸，因为它远比呼吸兴奋药有效而且安全可靠。 第二十一章第二十一章 钙拮抗药钙拮抗药 “钙拮抗药”是指能选择性地阻滞 Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入 胞内、减少胞内 Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物，又称钙通道阻滞剂。 第一节 钙离子和钙通道 一、钙离子的生理意义 二、钙通道的类型 根据激活方式的不同分为两类。 （一）受体调控的钙通道（ROC） （二）电压依赖的钙通道（VDC） 根据其电导值及动力学特性的不同又分为 L-、T-、N-、P-、Q-、R-型等亚 型。在心血管系统以 L-及 T-型钙通道为主，临床常用的钙拮抗药主要是作用于 VDC 的 L-型。 三、钙通道的分子结构 四、钙拮抗药的分类 （一）选择性钙拮抗药 1苯烷胺类：维拉帕米，加洛帕米，噻帕米等。 2二氢吡啶类：硝苯地平，氨氯地平，尼莫地平等。 3苯硫类：地尔硫等。 （二）非选择性钙拮抗药 4二苯哌嗪类；桂利嗪、氟桂利嗪等。 5普尼拉明类：普尼拉明等。 6其他类：哌克西林等。 第二节 钙拮抗药的作用及临床应用 一、药理作用 （一）对心肌的作用 1负性肌力作用 钙拮抗药阻滞 Ca2+内流，降低胞浆内 Ca2+浓度，故心肌收 缩力相应减弱而呈负性肌力作用。由于对动作电位 0 相没有影响，虽然影响 2 相坪台，但对整个复极过程无明显影响，即在未明显影响兴奋过程（电活动） 的情况下已经抑制了心肌收缩力（机械活动） ，称为兴奋-收缩脱偶联。心肌收 缩力减弱时，心脏功能降低，心肌耗氧会相应减少。由于扩血管降压而导致的 后负荷降低，也会显著降低心脏的氧耗。 2负性频率和负性传导作用 Ca2+内流除构成心肌反应细胞动作电位的坪台 相外，也为窦房结和房室等慢反应细胞的动作电位形成所必需。慢反应细胞的 0 相去极主要是由 Ca2+内流所产生的，故对钙通道阻滞剂敏感。因而可降低窦 房结的自律性，减慢心率，同时减慢房室结的传导速度，延长有效不应期，从 而消除折返激动，故用于治疗阵发性室上性心动过速。二氢吡啶类药物在整体 用药时，不表现负性频率和负性传导作用 3对缺血心肌的保护作用 钙拮抗药能阻滞 Ca2+内流，阻止钙超负荷，减少 ATP 的分解，降低异常代谢物质（包括自由基）在细胞内的堆积，因此对缺血 心肌有保护作用。动物实验证明本类药物能缩小心肌梗死的范围并减少梗死时 血中酶含量的变化。对心肌缺血再灌流时出现的心律失常，钙通道阻滞剂也有 某种程度的预防作用。钙通道阻滞剂对心肌缺血的保护作用除以上原因外，还 与它们能减少心肌作功、降低氧耗、扩张冠脉增加缺血区供血及抗血小板聚集 等有关。 （二）对血管的作用 钙拮抗药通过其阻滞细胞膜上的慢通道而减少 Ca2+内流， 因而能促使血管平滑肌舒张，对动脉平滑肌的舒张作用尤其明显，使外周阻力 降低，降压作用明显。本类药物对大小冠脉均有扩张作用，并改善侧支循环， 其增加冠脉流量的作用以双氢吡啶类最强。尤其当冠脉处于收缩状态时，这种 舒张作用更为明显。所以其对以冠脉痉挛为主的变异型心绞痛效果尤其良好。 由于本类药物在降低冠脉阻力的同时，还能减轻心脏的后负荷，及减少心脏做 功，从而改善了心肌对氧的供求关系，故对其它类型的心绞痛也有效。 本类药物也舒张脑、肾、肠系膜及肢体血管，用于治疗脑血管和周围血管 痉挛性疾病。对静脉的作用小于对动脉的作用，故一般不增加静脉容量。 （三）对其他平滑肌的作用 钙拮抗药物可明显松弛支气管，较大剂量也能松 弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。对支气管还能减少组胺释放和 LTD4的合成， 减少支气管粘液的分泌，故防治哮喘有效。 （四）改善组织血流的作用 1抑制血小板聚集 钙拮抗药物可影响第一时相的可逆性聚集和第二时相的 不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。 2增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度 （五）其他作用 1抗动脉粥样硬化作用 2抑制内分泌腺的作用 二、对钙通道的作用方式 （一）作用于钙通道的状态 钙通道有三种功能状态即静息态、开放态和失活 态。维拉帕米作用于开放态，地尔硫作用于失活态，硝苯地平作用于静息态。 （二）频率依赖性 （三）受体间的相互影响 三、体内过程 口服后，它们在胃肠道的吸收很快而完全，且首关消除明显，生物利用度 较低，血浆蛋白结合率均高。 四、临床应用 （一）心血管系统疾病 1、高血压 钙拮抗药能有效地降低血压，可用于轻、中、重度高血压及高血 压危象的治疗，尤其适用于高血压合并冠心病、心肌缺血、外周血管病、哮喘 及慢性阻塞性肺疾患者。对严重高血压可合用血管紧张素转化酶抑制药。 2、心绞痛 （1）稳定型心绞痛 （2）不稳定形心绞痛：nif 不宜单用，因可加重心肌缺血，易与普萘洛尔合用。 （3）变异型心绞痛：钙拮抗药直接缓解冠脉痉挛，同时改善血液流变学，降低 心肌耗氧，是治疗的首选药。 3心律失常 钙拮抗药 ver、dil 治疗阵发性室上性心动过速及后除极、触发活 动所致的心律失常有良好效果；还可治疗房颤和房扑，有效地拮抗洋地黄所致 的心律失常，或由于冠状动脉痉挛所致的室性心动过速和室颤。Nif 具有反射性 加速心率的作用，因此不用于治疗心律失常。 4肥厚性心肌病 ver 及氨氯地平可逆转左室肥厚，明显减轻左室重量。 5慢性心功能不全 长效钙拮抗药氨氯地平治疗 CHF 已取得较好的效果。 （二）脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等可预防和治疗蛛网膜下腔出血所致的 脑血管痉挛，减少神经后遗症及病死率，治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管 痉挛等。 （三）其他 雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被钙拮抗药所解 除，常用硝苯地平、尼膜地平。此外，对支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、 早产、痛经等也有效。其他还有一些潜在的临床应用，如动脉粥样硬化、食管 贲门失弛缓症、偏头痛、间歇性跛行、脑卒中、勃起障碍、醛固酮增高、尿失 禁、慢性阻塞性肺疾患、癫痫、耳鸣、眩晕等。 第三节 常用钙拮抗药 一、选择性作用于血管的钙拮抗药 硝苯地平 药理作用 1扩张血管 舒张冠状动脉和外周血管平滑肌。增加正常心肌和冠妆动脉狭 窄区的血流量。降低肺血管阻力及肺动脉压，可治疗动脉高压症。 2对心脏 常用量时对窦房结和房室结的直接抑制作用很弱，对传导系统无 明显影响，并常被其反射兴奋交感神经的作用所掩盖或抵消，故心率和房室传 导可不变或加快，心收缩力加强。 氨氯地平 药理作用及临床应用为第二代 DHP 类药物，其主要特点： 1起效慢。 2口服吸收良好，生物利用度高，t1/2约为 36 小时作用维持久。 3血药浓度的峰谷波动小。 4促进缓激肽中介的 NO 的产生。 5防止或逆转心肌肥厚，可用于治疗高血压、各型心绞痛和 CHF。 尼莫地平 药理作用及临床应用 尼莫地平为一强效脑血管扩张药。其脂溶性高，可迅速 通过血脑屏障。其在降压作用不明显时就表现出对脑血管的舒张作用，并对脑 细胞有保护作用。可用于脑血管疾病，如蛛网膜下腔出血，缺血性脑卒中，脑 血管灌注不足，脑血管痉挛，痴呆、偏头痛等。 二、减慢心率的钙拮抗药 维拉帕米及地尔硫 药理作用维拉帕米和地尔硫的作用相似 1心脏 在离体实验能降低窦房结起搏的自律性，减慢窦性频率。对心肌具 有负性肌力及负性传导作用。 2维持或增加冠脉血流。 3扩张血管降低血压。 4维拉帕米可明显抑制非血管平滑肌的收缩活动。 临床作用治疗室上心律失调、心绞痛、高血压心肌病等。在肾移植病人维拉 帕米可减轻排斥反应、防止环孢素的毒性，改善肾功能。 三、其他钙拮抗药 桂利嗪和氟桂利嗪主要用于治疗脑血管功能障碍，治疗偏头痛或各种眩晕。 第二十二章第二十二章 抗心律失常药抗心律失常药 心律失常是心动频率和节律的异常。可分为两类，即缓慢型：包括心动过 缓，传导阻滞等。用阿托品或异丙肾上腺素治疗。过速型：包括房性早搏、房 性心动过速、心房颤动、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、室性 心动过速及室性颤动等，是本节讨论的药物。 第一节 心律失常的电生理学基础 一、正常心肌电生理 （一）心肌细胞的动作电位（Ap）和静息电位（Rp） P167 图 22-1。 （二）心肌细胞电生理特性 1、自律性：4 相自动去极化。 2、传导性：（1）膜电位水平（2）O 相去极速率 P167 图 22-1。 3、有效不应期（ERP）数值大，心肌不起反应的时间延长，不易发生快速 型心律失常 P168 图 22-4。 二、心律失常发生的电生理学机制 （一）冲动形成障碍 1、自律性增高：自律细胞 4 相除极速度加快，最大舒张电位变小或阈电位 变大均可使冲动形成增多。 2、后除极和触发活动：根据后除极发生的时间不同，可将其分为早后除极 （EAD）和晚后除极（DAD） P169 图 22-5。 （二）冲动传导障碍 1、单纯性传导障碍：包括传导减慢，传导阻滞及单向传导阻滞。 2、折返激动：指一个冲动沿着曲线的环形通路返回到其起源的部位，并可 再次激动而继续向前传播的现象。是起引心律失常的重要原因之一。 P169 图 22-6。 第二节抗心律失常药的基本电生理作用及药物分类 （一）降低自律性：通过增加最大舒张电位，或减慢 4 相自动除极速率， 或上移阈电位等。 （二）减少后除极与触发活动：1、减少早后除极；2、减少晚后除极。 （三）改变膜反应性而改变传导性，终止或取消折返激动。 1、增强膜反应性加快传导，取消单向传导阻滞，终止折返激动。 2、降低膜反应性减慢传导，变单向阻滞为双向阻滞而终止折返激动。 （四）延长不应期终止及防止折返的发生，影响不应期的三种情况。 1、延长 APD、ERP，而以延长 ERP 更为显著，为绝对延长 ERP。 2、缩短 APD、ERP 而以缩短 APD 更为显著，为相对延长 ERP。 3、使相邻细胞不均一的 ERP 趋向均一化。 二、抗心律失常药的分类 四类 I 类药：钠通道阻滞药，根据阻钠通道情况又分为 IA、IB、IC类。 II 类药：-肾上腺素受体阻断药。 III 类药：延长复极（APD）的药物。 IV 类药：钙拮抗药。 其他类药：腺苷。 第三节 常用抗心律失常药 一、I 类药钠通道阻滞药 （一）IA类药 奎尼丁 中度阻钠 作用抑制心肌细胞膜上 Na+通道。 1、降低自律性，减少异位起搏细胞 4 相 Na+内流。 2、减慢传导、抑制 O 相 Na+内流。 3、延长有效不应期，延长 Na+通道失活后复活时间，延长 ERP。 4、抗胆碱、阻断 受体、大量抑制心脏和抑制 Ca2+。 体内过程 口服吸收快、安全、生物利用度 80%，心肌中药物浓度为血浆的 10 倍， 与血浆结合率为 80%，10-20%原形肾排出。 临床应用 广谱 1、房颤、房扑复律治疗。 2、转复和预防室上性、室性心动过速。 3、频发性室上性和室性早搏。 不良反应 多、安全范围窄 1、金鸡纳反应：表现消化系统症状和神经系统症状。 2、心血管方面反应：尖端扭转型室性心动过速等。 普鲁卡因胺 特点及应用：为广谱抗心律失常药，作用与奎尼丁相似，但较弱，无 受 体阻断及抗胆碱作用，主用于室性早搏、室性心动过速和急性心肌梗死的室性 心律失常。 （二）IB类药物 轻度阻钠 利多卡因 抑制 Na+内流，促进 K+外流。 药理作用 1、在极低浓度时能减慢浦肯野纤维自律性，提高心室致颤阈。 2、治疗量时对浦肯野纤维传导无明显影响：（1）在心肌缺血时传导明显 减慢；（2）血 K+降低时，促进 K+外流，引起超极化，可加速传导。 3、大剂量时则减慢传导，甚至出现完全传导阻滞。 4、相对延长有效不应期：有利消除折返激动，促进 3 相 K+外流。 临床应用 只用于室性心律失常，是安全有效的药物。 1、首选于急性心肌梗死患者的室性早搏、室性心动过速及心室颤动。 2、器质性心脏病引起的室性心律失常，如洋地黄中毒、外科手术，特别是 危急病例者。 体内过程 1、首关消除明显，不宜口服。 2、一般给药短效 20min。 不良反应 较轻 （1）神经系统反应，如头晕、嗜睡、大量时致惊厥等。 （2）心血管反应，大量致心脏抑制、BP等。 苯妥英钠 特点及应用 1、作用、用途、不良反应似利多卡因，但不抑制传导。 2、能与强心苷竞争 Na+-K+-ATP 酶，抑制强心苷中毒所致的晚后除极及触 发活动。 3、主用于强心苷中毒所致的室性心律失常和伴有房室传导阻滞的室上性心 动过速及其他原因引起的室性心律失常。 美西律、妥卡尼 特点及应用 作用、用途均与利多卡因相似，可口服、作用持久、安全范围窄，不首选。 （三）IC类：氟卡尼、恩卡尼、劳卡尼，重度阻钠，明显抑制传导，对复 极影响小。降低浦肯野纤维自律性，延长 ERP。由于病死率高，一般不用，只 用于危及生命的室性心动过速。 普罗帕酮（心律平） 特点及应用 1、能降低浦肯野纤维及心室肌自律性，传导减慢，延长 ERP 和 APD。还 阻断 受体和阻滞 Ca+通道。 2、用于室上性及室性早搏、心动过速及预激综合征等。 4、心血管反应严重。 二、II 类药 肾上腺素受体阻断药 普萘洛尔（心得安） 作用特点及应用： 1、阻断 受体、抑制交感神经兴奋时的各种作用。 2、大剂量膜稳定作用。 3、适用于室上性心律失常，尤其对交感神经兴奋有关的各种室上性心律失 常较好。对运动、情绪激动、甲亢、嗜铬细胞瘤、折返性室上性心动过 速均有效。 美托洛尔 特点及应用： 1、选择性 1 受体阻断药，作用似普萘洛尔较弱对儿茶酚胺诱发的室性、 室上性心律失常疗效较好。 2、主用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死等引起的严重心律失常。 艾司洛尔 为短效 受体阻断药，主用于室上性心律失常，可减慢心房纤颤和心房扑 动的心室率，减少心肌耗氧量，缩小心肌梗死面积。 三、III 类药选择性延长复极的药物 胺碘酮（乙胺碘呋酮）广谱、安全、有效、持久。 药理作用 阻滞 Na+、K+通道。阻断 、 受体及 T3、T4与其受体结合。 1、降低窦房节和浦氏纤维的自律性。抑制 Na+、K+通道，阻断 有关。 2、减慢房室结和浦氏纤维的传导速度。心室心房作用。 3、延长心房肌和浦氏纤维的 APD 和 ERP，与抑制 K+、对抗 T3、T4与受体 结合有关。 4、松弛血管平滑肌、扩张冠状 A、降低外周阻力、降低心肌耗氧量，保护 缺血心肌。 临床应用各种室上性及室性心律失常均有很好疗效。 不良反应与剂量、给药时间成正比。 1、过量主要是心动过缓，也有尖端扭转型室性心动过速、室颤。 2、长期用角膜微粒沉淀，面部色素沉着，肺间质纤维化改变，为严重而又 罕见。 3、对碘过敏不用，久用应检查甲状腺功能，测 T3、T4血浓度。 索他洛尔 特点及应用：1、为选择性阻断钾通道药，非选择阻断 受体。 2、延长 APD、ERP 对传导无影响。 3、用于各种心律失常。 4、不良反应发生率较低，也可引起尖端相转型心动过速及其他 心血管反应症状。 四、IV 类药钙拮抗药（窄谱）主用于室上性心动过速 常用维拉帕米、地尔硫 药理作用阻断 Ca+通道 1、降低自律性，抑制慢反应细胞，4 相舒张期除极速率。 2、减慢传导，抑制动作电位 O 相最大上升速率和振幅。 3、延长 ERP，消除折返。 4、阻断 受体及扩张冠状动脉及外周血管，除心脏负荷、耗氧。 临床应用 1、iV 治疗阵发性室上性心动过速，效果极佳、首选。 2、房颤、房扑可减慢心室率有良效。 3、房性心动过速。 不良反应 iV 快，引起心动过缓，传导阻滞，BP等。 五、其他类药 腺苷 特点及应用 1、腺苷激活腺苷受体激活与 G 蛋白偶联的 K+通道；K+外流细胞超 极化自律性降低。 2、CAMP：不应期延长，传导减慢，抑制早后晚后除极。 3、扩张血管，抑制缺血区 Ca2+内流，增加能量产生。 4、用于阵发性室上性心动过速。 （含尖端扭转性心速） 。 六、抗心律失常药的致心律失常作用。 七、快速型心律失常的药物选用。 （一）窦性心动过速，-R 阻断药，也可用维拉帕米。 （二）心房纤颤，心房扑动 1、转为窦性心律用：奎尼丁（先用强心苷）或与 受体阻断药合用。 2、预防复发：单用胺碘酮。 3、控制心频率用强心苷或加用维拉帕米或 -R 阻断药。 （三）室性早搏首选 -R 阻断药、维拉帕米、胺碘酮、次选奎尼丁。 （四）阵发性室上性心动过速：兴奋迷走神经，维拉帕米，普萘洛尔，胺 碘酮。 （五）室性早搏；首选普鲁卡因胺，美西律，妥卡尼，急性心肌梗死引起 用利多卡因，强心苷中毒用苯妥英钠。 （六）阵发性室性心动过速；利多卡因，普鲁卡因胺，美西律。 （七）心室纤颤：利多卡因、普鲁卡因胺。 第二十三章第二十三章 治疗充血性心力衰竭的药物治疗充血性心力衰竭的药物 慢性或充血性心力衰竭（chronic or congtstive heart failure CHF）是各种病 因所引起的多种心脏疾病的终末阶段，是指在适当的静脉回流下，心脏排出量 绝对或相对减少，不能满足机体组织所需的一种病理状态。又是一种超负荷心 肌病，此时心肌储备力明显下降，收缩和舒张功能出现障碍，导致动脉系统供 血不足，致体循环和肺循环淤血等症状。 世界卫生组织把心衰分为四级，传统的心衰药物治疗目标仅限于缓解症状， 改善血流动力学变化。而现代治疗心衰目标还应防止并逆转心室肥厚，延长患 者生存期，降低死亡率和改善预后。 利用基因治疗心衰是今后新方向之一。人们正试图将 -肌球蛋白重链及其 他一些相应的线粒体蛋白基因导入骨骼肌细胞，使其具有耐疲劳性，再进行移 植或修补，可望达到治疗晚期心衰的目的。 第一节治疗充血性心力衰竭的基本病理生理学及治疗药物分类。 一、CHF 时心肌的功能和结构变化。 1、功能变化 心功能受多种生理因素的影响、CHF 时心收缩性减弱，心 率加快，前后负荷及心肌耗氧量增加，心收缩功能和舒张功能障碍。收缩功能 障碍用正性肌力作用药和扩张血管药。舒张功能障碍用 受体阻断药，血管 紧张素转化酶抑制药等。 2、结构变化（1）主要有心肌细胞发生凋亡（细胞因子、生长因子、氧自 由基、Ca2+） ， （2）心肌细胞外基质成份，堆积，胶原量增加及血管紧张素 II，去甲肾上腺素、内皮素等因素也可促进。 （3）心肌肥厚与重构。 二、CHF 时神经内分泌变化 1、交感神经系统激活；2、RAAS 系统激活；3、其他： AVP、ET、TNF-、ANP、NO，PGI2。 三、治疗 CHF 药物的分类 1、强心苷类药 地高辛。 2、ACEI 及 AT1-R 拮抗药 氯沙坦等。 3、利尿药 呋塞米、氢氯噻嗪。 4、其他（1） 受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔。 （2）钙拮抗药： 氨氯地平。 （3）非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农。 （4）其他血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪。 第二节 强心苷类 强心苷类来源及化学结构。 地高辛 药理作用 1、正性肌力作用：加强心肌收缩力，能增加衰竭心脏的每搏做功并增加搏 出量。 2、对神经激素的作用于（减慢心率） 。 心收缩力增强输出量增加A 压力刺激颈 A 体、主 A 弓压力感受器 兴奋迷走中枢而增强迷走神经冲动传导，使心率减慢。 3、对心肌电生理特性的影响（1）治疗量，通过兴奋迷走神经活性加速 K+ 外流，增加最大舒张电位，而降低窦房结自律性心率减慢。 （2）大剂量直接抑制心脏传导系统。 4 对肾脏的作用：（1）地高辛对心衰患者输出量增多，肾血流量和滤过率 增加，尿增加。 （2）直接抑制肾小管 Na+K+ATP 酶，减少肾小管对 Na+ 的再吸收，尿增加。 5、对心电图的影响（1）治疗量时使 T 波压低，甚至倒置，S-T 段呈鱼钩 状，P-R 延长。 （2）中毒量：可引起各种心律失常。 正性肌力作用机制 抑制心肌细胞膜上的 Na+K+ATP 酶，抑制 Na+、K+的交换，促进 Na+Ca2+效换，心肌细胞内 Ca2+，心肌收缩力增强。 体内过程 1、口服吸收生物利用度约 6080%，随血流分布全身各组织浓度为肾胰肝 骨骼肌脑。 2、原形肾排出 6090%，约 7%胆道排出。T1/2为 36 小时。 临床应用 1、治疗 CHF 是地高辛最佳适应症：对严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎者 无效。 2、心房颤动：不能使房颤停止，主要是保护心室免受过多冲动的影响。 3、心房扑动：首先使房扑转为房颤，继而发挥治疗房颤的作用。 不良反应 1、消化道症状：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。 2、神经系统症状：头痛、眩晕、幻觉、视力下降，黄、绿视等。 3、心脏毒性反应：各种类型的心律失常。 中毒解救 1、停药，可口服或 IV 滴注钾，阻止强心苷与 Na+-K+-ATP 酶结合，阻止毒 性发展。 2、快速性心律失常：（1）苯妥英钠或利多卡因（2）地高辛抗体 Fab 片段。 3、缓慢性心律失常：阿托品。 用法 1、0.25mg/日连 67 日达稳定而有效浓度。改善症状，降低再入院率，减 少 CHF 恶化所致的病死率及住院率。对总死亡率无影响。 2、与利尿药，ACE 抑制药合用使 CHF 稳定。 洋地黄毒苷作用、用途，不良反应防治与地高辛相同。为口服药，需先用 全效量，再用维持量给药，现少用。 去乙酰毛花苷（西地兰） 、毒毛花苷 K 作用、用途、不良反应同地高辛。作用快，仅 iv 给药，用于治疗 CHF 的 危急症状的治疗。需先用全效量，再用维持量给药法。 第三节 血管紧张素 I 转化酶抑制药及血管紧张素 II 受体拮抗药 一、血管紧张素 I 转化酶抑制药 卡托普利、依那普利、西拉普利、贝那普利、培哚普利、雷米普利、福辛 普利等。 作用机制 1、抑制 AngI 转化酶活性，使 AngII 量降低。 2、抑制缓激肽（BK）的降解，使血中 BK 含量增高，促进 NO、血管内皮 超极化因子和 PGI2的生成发挥作用。 3、直接或间接降低 NA、加压素、ET1的含量，增加腺苷酸环化酶活性和 细胞内 cAMP 含量。 4、对血流动力学的影响（1）降低全身血管阻力，增加心排出量，增加肾 血流量。 （2）降低室壁张力，改善心舒张功能。 5、抑制心肌及血管的肥厚、增生。 逆转肥厚重构的机制 1、AngII 的促生长作用 2、AngII 快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因的表达，促进了细胞生 长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用于。 3、ACE 抑制药减少 AngII 的形成，在防止和逆转心肌重构肥厚，在 CHF 治疗中取得较好的效果。 临床应用 治疗 CHF 疗效突出，应无限期终生用药。不仅可缓解症状，改善血流动力 学，提高运动耐力，改进生活质量，而且逆转心室肥厚，降低病死率。 二、血管紧张素 II 受体（AT1）拮抗药 氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦 特点应用 1、直接阻断血管紧张素 II（AngII）与其受体的结合发挥拮抗。 作用：（1）拮抗 ACE 途径产生的 AngII。 （2）拮抗对非 ACE 途径产生的 AngII。 （3）拮抗 AngII 的促生长作 2、用途似 ACE 抑制药。 第四节 利尿药 氢氯噻嗪、呋塞米 作用及应用 1、促进 Na+、水排泄，减少血容量，降低心脏前后负荷，消除水肿。 2、对轻度 CHF 单用效果良好，高血压+心衰患者，首选。 3、仅用于水钠潴留患者，不必长期应用，影响离子平衡，补 K+。 第五节 其他治疗 CHF 药 一、 受体阻断药，美托洛尔及卡维洛尔 由禁忌症到适应症，可能成为治疗 CHF 的第一线治疗药物，早期应用，对 改善预后有价值。 作用及机理 1、抑制交感神经张力，阻断儿茶酚胺对心脏的毒性； 2、上调 1-R，恢复其对儿茶酚胺的敏感性。 3、抑制 RAAS，减轻心脏前后负荷。 4、减慢心率和减少心肌耗氧量，改善心肌缺血和心室的舒张功能，改善 CHF 时的血流动力学效应。 临床应用及注意 1、主用于扩张型心肌病及缺血性 CHF（II-III 级）患者。 2、显效慢，从小剂量开始，与其他抗 CHF 药合并应用。 3、严重心动过缓，左室功能减退，传导阻滞，低血压，哮喘者禁用或慎用。 二、钙拮抗药 1、短效钙拮抗药硝苯地平等使 CHF 恶化，增加病死率。 主要因抑制心脏收缩和反射性兴奋交感神经系统，不适用。 2、长效钙拮抗药氨氯地平在治疗时不伴有交感神经系统兴奋，且可减低心 肌肥厚，可用。 三、非强心苷类正性肌力药 一、磷酸二酯酶抑制药：氨力农、米力农、维司力农 特点及应用 1、作用机理抑制 PDE 活性细胞内 cAMP心肌收缩力增强和血管扩张。 2、iv 给药只用于顽固性心衰的短期治疗。 3、长期用药，病死率高。 四、其他治疗 CHF 的血管扩张药 1、扩张小 V：硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯，主要扩张静脉降低心脏前负荷， 略降心脏后负荷，选择性扩张心外膜冠状血管，增加冠脉流量，促进心脏收缩 和舒张功能。主用于冠心病、肺内压高所致 CHF 患者。 2、扩张小 A：肼屈嗪、降低心脏后负荷，增加心排出量，也能明显增加肾 血流量。主用于肾功能不良或不耐 ACE 抑制药的 CHF，明显降低死亡率。 3、扩张小 A、V：硝普钠、哌唑嗪，降低心脏前后负荷的作用快，可快速 控制危急 CHF，iv 给药。 第二十四章第二十四章 抗心绞痛药抗心绞痛药 心绞痛是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧综合症。 其临床表现为胸骨后部及心前区阵发性绞痛或闷痛，常放射至左上肢。 一般将心绞痛分为以下 3 种类型：稳定型心绞痛，多在体力活动时发 病，其典型诱因是劳累或情绪激动。不稳定型心绞痛，包括初发型、恶化型 及自发性心绞痛，可恶化导致心肌梗死或猝死，也可逐渐恢复为稳定型心绞痛。 变异型心绞痛，由冠状动脉痉挛所引起，常在夜间或休息时发生。 心肌对氧的需求量增加以及冠状动脉供血不足，引起血氧供需失衡所导 致的心肌暂时性缺血缺氧是心绞痛发生的重要病理生理机制。 第一节 硝酸酯类及亚硝酸酯类 硝酸甘油 【药理作用】硝酸甘油的基本作用是松弛平滑肌，以对血管平滑肌的作 用最为明显。 1对血管的作用 能舒张全身静脉和动脉。 2对心脏的作用 对心脏无明显的直接作用。对正常人及无心脏功能 衰竭的冠心病者，能使每搏及每分钟输出量减少，心率不变或轻度加快；剂量 加大，可致降压而引起反射性心率加快。 【抗心绞痛作用的机制】 1减少心肌耗氧量：硝酸甘油使容量血管扩张，能降低前负荷，降低心 室舒张末期压力及容量。在较大剂量时也扩张小动脉而降低后负荷，从而降低 室壁肌张力及心肌氧耗量。 2增加心肌供氧量： （1）硝酸甘油能明显舒张较大的心外膜血管及狭窄的冠状血管以及侧枝 血管，此作用在冠状动脉痉挛时更为明显，而对阻力血管的舒张作用较弱。 （2）硝酸甘油能使冠状动脉血流量重新分配。能增加心内膜下区的血液 的灌流量。 【舒张血管的作用机制】 硝酸酯类药物作为前药在平滑肌细胞及血管内皮细胞中被生物降解产生 NO，通过 NO 拟内源性血管内皮舒张因子而起作用。能激活鸟苷酸环化酶，增 加细胞内 cGMP 的含量，激活 cGMP 依赖性蛋白性激酶，降低胞浆中 Ca2+浓度， 促使肌球蛋白轻链去磷酸化，而松弛血管平滑肌。 【体内过程】口服后受多方面的影响生物利用度仅 8%，舌下含化的生物 利用度为 80%。硝酸甘油舌下含服可经口腔粘膜迅速吸收，2-5 分钟出现作用。 【临床应用】 1对各类型心绞痛均有效， 2对急性心肌梗死不仅能减少耗氧量，尚有抗血小板聚集和粘附作用， 使坏死的心肌得以存活或使梗死面积缩小，但应限制用量，以免过度降压而引 起副作用。 3用于心衰的治疗。 【不良反应及耐受性】 1多数不良反应是其血管舒张作用所继发。如：皮肤发红、搏动性头痛、 眼内压升高、体位性低血压及晕厥。 2剂量大加重心绞痛发作。 3超剂量时还会引起高铁血红蛋白症。 4连续用药后可出现耐受性，停药 1-2 周后，耐受性可消失。为克服耐 受性可采取下列措施：调整给药剂量，减少给药频率；采用最小剂量，以及间 歇给药方法；补充含硫基的药物。 第二节 肾上腺素受体阻断药 【药理作用】 1普萘洛尔等 受体阻断药通过阻滞 受体，抑制心脏收缩，降低心 肌耗氧量，而缓解心绞痛。 2能改善缺血区心肌的供血，非缺血区血管阻力相对增高，促使血液向 缺血区已舒张的阻力血管流动，从而增加缺血区的供血。 3能减慢心率，使舒张期延长，从而冠脉的灌流时间延长，更有利于血 液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区。 4能促进氧自血红蛋白的解离而增加全身组织包括心肌的供氧。 【临床应用】 1治疗稳定及不稳定心绞痛，可减少发作次数，对伴有高血压或心率失 常者更为适用。 2对心肌梗死也有效，能缩小梗死范围。 3普萘洛尔不适用于变异型心绞痛，因阻滞冠脉 受体， 受体占优 势，冠脉痉挛。 第三节 钙拮抗药 【抗心绞痛作用】 1抑制 Ca2+内流，舒张冠状动脉，增加冠状动脉流量。 2扩张外周血管减轻心脏负荷。 3抑制心肌收缩性，减慢心率，降低心肌耗氧量。 4可防止缺血心肌细胞钙离子超负荷，避免心肌坏死。 【临床应用】 1钙拮抗药对冠状动脉痉挛及变异型