DNA修复基因hOGG1多态与肺癌遗传易感性.doc

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Zhengzhou Institute of Occupational Disease, Zhengzhou Henan 450053, China)收稿日期： 20041123； 修订日期： 20041221基金项目： “211工程”重点学科研究项目资助作者简介： 王威(1975)，男，河南省许昌人，在职硕士生，研究方向： 职业肿瘤的预防与控制。* Correspondence to： WU Yi-ming Tel:863716973864,Email: 【ABSTRACT】 BACKGROUND AIM: To examine the association between Ser326Cys polymorphism in hOGG1 gene, which is involved in the repair of 8-hydroxyguanine in damaged DNA, and investigate the risk of lung cancer in Chinese. MATERIAL AND METHODS: Ser326Cys polymorphism in hOGG1 gene was determined by PCR-RFLP among 128 normal controls and 124 patients with lung cancer. The association between this genetic polymorphism and the risk of the cancer was examined by a multivariate analysis. RESULTS: The Cys/Cys genotype of hOGG1 was found in 19.4 of patients with lung cancer and in 10.2 of the controls (P0.05)。可认为对照人群来自大的群体，个体间是随机婚配，不存在明显的自然选择、迁移等因素对遗传平衡的影响。表2显示病例组和对照组hOGG1 Ser326Cys基因型频率的差异，以及对肺癌危险的影响。正常人群的Ser/Ser、 Ser/Cys和Cys/Cys基因型频率分别为35.2 、54.7和10.2 ，而肺癌组分别为39.5 、41.1 和 19.4 。虽然两组人群的Cys等位基因频率相似(37.5 和39.9 )，经检验差异无显著性(2=3.35，P0.05)，但肺癌病例组的Cys/Cys突变基因型频率较高，将Ser/Ser基因型和Ser/Cys(杂合子)基因型合并与Cys/Cys基因型进行比较，发现两组之间差异有统计学意义(2=4.25，P=0.039)，携带Cys/Cys基因型者患肺癌的危险增加约1倍(OR=2.12，95 CI=1.034.39)，提示Cys/Cys基因型是肺癌的遗传易感因素。表2 hOGG1 Ser326Cys基因型与肺癌危险的关系GroupsSer/Ser+Ser/CysCys/CysOR(95% CI) P valueControl (n=128)115131.00.039Lung cancer(n=124)100242.12(1.034.39)Table2 Association between hOGG1 Ser326Cys genotypes and lung cancer图1 PCR扩增的hOGG1基因片段经Fnu4HI限制酶切后的琼脂糖凝胶电泳结果。M:DNA分子量标准;1:Cys/Cys 基因型;2:Ser/Cys 基因型;3:Ser/Ser 基因型Figure 1 The RFLP of PCR-amplified fragments of hOGG1 obtained using Fnu4HI and subjected to agarose gel electrophoresisM:markers;lane1:Cys/Cys homozygote; lane 2: Ser/Cys heterozygote; lane 3: Ser/Ser homozygote2.3吸烟和hOGG1 Ser326Cys多态分层分析考虑吸烟是已确认的肺癌危险因素，故按吸烟状况分层，考察突变型与肺癌的关系(表3)，从Mantel-Haenszel法分析得 OR= 2.296(1.0814.878，P =0.031)， 可以认为突变型是肺癌发病的有关基因型，突变型是危险性基因型。进一步按吸烟状况分层，考察野生型与肺癌的关系，从Mantel-Haenszel法分析结果看，可以认为野生型与肺癌发病无关(P=0.474)，再从Mantel-Haenszel法分析结果看，对肺癌、可以认为杂合子是保护性基因型(表4)，OR=0.558(0.3350.932，P=0.026)。表3 按吸烟分层的两组人群hOGG1 Cys326Cys 基因型分布Table 3 Stratified analysis of hOGG1 Cys326Cys genotypes in two groups basing on smoking statusGroupsNever smokingCurrent smokingSer/ Ser+ Ser/CysCys/ CysTotalSer/ Ser+ Ser/CysCys/ CysTotalCases35944651580Control6397252456Total981811611719136Never smoking: 2=1.318, P=0.251; Current smoking: 2=3.693, P=0.055.表4 按吸烟分层的两组人群hOGG1 Ser/Cys 基因型分布Table 4 Stratified analysis of hOGG1 Ser/Cys genotypes in two groups basing on smoking statusGroupsNever smokingCurrent smokingSer/ Ser+ Cys/ CysSer/Cys TotalSer/ Ser+ Cys/ CysSer/CysTotalCases271744463480Controls343872243256Total61551167066136Never smoking: 2=2.190, P=0.139; Current smoking: 2=2.828, P=0.093.3讨论孟紫强等7报道吸烟者比不吸烟者淋巴细胞DNA中的8-羟基鸟嘌呤显著增高，且8-羟基鸟嘌呤的含量与每天吸烟支数呈正相关。8-羟基鸟嘌呤是一种高度致突变性损伤，此种异常碱基不能阻止DNA链延伸,在复制时由于空间构象改变使该碱基优先与腺嘌呤配对。有报道指出hOGG1变异基因型编码的蛋白，其清除8-羟基鸟嘌呤、修复DNA的活性显著低于hOGG1野生型基因型编码的蛋白，体外实验发现其Cys等位基因的修复能力比Ser等位基因低约7倍3。因此，hOGG1基因多态性可能与癌症的发病风险有一定的联系，并且可能与吸烟联合作用影响肺癌的发病。关于hOGG1基因多态性与肺癌易感性的关系已经引起一些研究者的注意。 Sugimura等4研究了hOGG1基因Ser326Cys多态与肺癌易感性的关系，认为Cys/Cys基因型的个体罹患肺鳞癌和非腺癌的危险高于Ser/Cys及Ser/Ser基因型。 Le Marchand等5和Park 等6也认为Cys/Cys基因型的个体罹患肺癌危险高于Ser/Cys及Ser/Ser基因型。国内未见到相关报道。本文研究结果表明，河南人携带Cys/Cys基因型者患肺癌的危险是Ser/Ser基因型和Ser/Cys基因型的2.12 (95 CI=1.034.39)倍，与国外研究结果相似。对不同病理类型分析发现鳞癌、腺癌和其他类型肺癌OR值分别为2.00、1.83和2.95，但鳞癌和腺癌差异无统计学意义，可能与样本例数偏少有关。对不同病理类型的基因型分布分析发现其分布差异无统计学意义,可能基因型对肺癌发病的病理类型没有影响。本文研究结果认为杂合子是肺癌的保护性基因型，但该结论缺乏相关实验证据。如果存在一定条件下野生型和突变型两类修复蛋白总的修复能力高于相同数量的野生型蛋白，则上述杂合子结论可能正确，该假设需要进一步实验证实。总之，本研究发现，中国人肺癌易感性与DNA修复基因hOGG1多态相关。hOGG1基因Ser326Cys多态有可能作为遗传易感性检测指标,用于肺癌易感个体的预警和肺癌的预防。(本研究主要工作在河南省分子医学重点学科开放实验室和郑州大学公共卫生学院分子毒理学实验室完成，特此致谢。)参考文献：1 Gauderman WJ, Morrison JL, Carpenter CL, et al. Analysis of gene-smoking interaction in lung cancer J. Genet Epidemiol,1997,14(2): 199214. 2 Wei Q, Cheng L, Hong WK, et al. Reduced DNA repair capacity in lung cancer patientsJ. Cancer Res ,1996 , 56(18) : 4 1034 107.3 Kohno T, Shinmura K, Tosaka M, et al. Genetic polymorphisms and alternative splicing of the hOGG1 gene, that is involved in the repair of 8-hydroxyguanine in damaged DNA J. Oncogene,1998,16(25): 3 2193 225.4 Sugimura H, Kohno T, Wakai K, et al. hOGG1 Ser326Cys polymorphism and lung cancer susceptibility J. Cancer Epidemiol Biomark Prev,1999,8(8): 669674.5 Le Marchand L, Donlon T, Lum-Jones A, et al. Association of the hOGG1 Ser326Cys polymorphism with lung cancer risk J. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2002,11(4): 409412.6 Park J, Chen L, Tockman MS, et al. The human 8-oxoguanine DNA N-glycosylase1 (hOGG1) DNA repair enzym