医院获得性肺炎病原学及治疗策略 ppt课件.ppt

医院获得性肺炎医院获得性肺炎病原学病原学 及及 抗抗 生生 素素 选选 用用 1 HAP：无气管插管患者在入住医院病房48h 后发生的肺炎。 VAP：气管插管 48h 后发生的肺炎。某些 HAP 病情加重而需要插管其处理与VAP相似。 HCAP（health care associated pneumonia）: 最近90d在急性护理医院住过23d； 居住在护理之家或长期护理机构； 在医院或门诊部接受透析治疗。 一、HAP 定义 ATS 2005年 HAP涵盖 范围扩大 和界定更 明确 2 需氧革兰阴性菌，如铜绿假单胞菌、肺炎克雷白菌 和不动杆菌属。 革兰阳性菌，如金黄色葡萄球菌（大多为 MRSA）。 厌氧菌引起的 HAP 不常见。 免疫低下宿主、长期广普抗生素使用患者易合并真 菌感染。 二、HAP 常见病原体及抗生素选用 3 19201920 197019701960196020002000 链球菌链球菌 葡萄球菌葡萄球菌 阴性杆菌阴性杆菌 MRScoNMRScoN MRSAMRSA VREVRE 念珠菌属念珠菌属 ESBLESBL AmpCAmpC 19901990 耐药菌株的变迁 耐药菌株的变迁 4 1.铜绿假单胞菌 （1） 2410株 占19.14% 2.鲍曼不动杆菌 （5） 1963株 占15.59% 3.肺炎克雷伯菌 （4） 1146株 占9.10% 4.大肠埃希菌 （3） 1003株 占7.97% 5.金黄色葡萄球菌 （2） 952株 占7.56% 6.表皮葡萄球菌 （6） 805株 占6.39% 7.粪肠球菌 （9） 433株 占3.44% 8.嗜麦芽假单胞菌 （7） 419株 占3.33% 9.屎肠球菌 （8） 371株 占2.95% 10.洋葱假单胞菌 （12） 156株 占3.3% 11.阴沟肠杆菌 （10） 291株 占2.31% 2005年浙医二院细菌检出率排名（12592珠，除真菌外） 5 住院时间与 HAP 致病菌的关系 早期早期中期中期晚期晚期 1 3 5 10 15 201 3 5 10 15 20 链球菌链球菌 流感杆菌流感杆菌 金葡菌金葡菌 MRSAMRSA 肠杆菌肠杆菌 肺克，大肠肺克，大肠 绿脓杆菌绿脓杆菌 不动杆菌不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌 入院天数入院天数 6 金葡菌耐药性的发展历程 S. aureus Penicillin-resistant S. aureus Methicillin-resistant S. aureus (MRSA) Penicillin Methicillin Vancomycin-resistant enterococcus (VRE) Vancomycin (glycopeptide)- Intermediate-Resistant S. Aureus （VISA、GISA） Vancomycin- Resistant S. Aureus （VRSA） Vancomycin 19401960s 1990s 1996 1. MRSA、 MRScoNMRScoN 2002 7 MRSA、 MRScoN MRScoN 抗生素选用 首选：万古霉素 或 替考拉丁 磷霉素 或 利福平 替换: 磺胺甲恶唑-甲氧苄啶 氟喹诺酮（可使耐药株增多） 阿米卡星 咪诺环素 奎奴普丁达福普丁 利奈唑烷 夫西地酸 8 2. 肠球菌 长期住院 ICU 老年、严重基础疾病 长期使用万古霉素、第三代头孢菌素 与 VRE 感染病人接触史 VRE感染或定植的危险因素 9 30-50%耐青霉素 20%以上耐广谱青霉素 20%以上耐氨基甙类抗生素 耐万古霉素肠球菌（VRE） 1986年英国第一例；1988年美 国报道；1996年德国第一次医院内爆发流行报道；世界 耐药监测1989-1993年 VRE 为 0.4% 10.8% 主要发生于ICU、血液、肿瘤病区 屎肠球菌较粪肠球菌多见 肠球菌耐药状况 10 肠球菌的治疗 n 首选氨苄西林或青霉素， 常需联合氨基糖苷类（庆大） n 氨苄西林或氨苄西林/舒巴坦 n 耐药肠球菌株予以万古霉素 利福平 n VRE VanA型：利奈唑胺、奎奴普丁-达福普丁 VanB型：替考拉宁氨基糖苷类或环丙沙星 11 3. G- 杆菌耐药现状及治疗 产 ESBL （超广谱-内酰胺酶，be）菌 肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等 产AmpC （染色体介导 I 型 -内酰胺酶） 阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等 多重耐药的非发酵菌属 铜绿假单胞菌、不动杆菌属及嗜麦芽窄食 单胞菌等 12 （1 1） 超广谱超广谱 - -内酰胺酶（内酰胺酶（ESBLsESBLs）（bebe） Bush 头孢菌素酶 染色体 AmpC 肠杆菌属 拘橼酸杆菌属 沙雷氏菌 质粒 肺克 大肠 铜绿 志贺菌 Busha 青霉素酶 质粒 PC1 G+球菌（金葡菌） 极少见于大肠 b 广谱酶 质粒 TEM-1、2 大肠 克雷白 嗜血杆菌（ROB-1） SHV-1 奈瑟菌 沙门菌 志贺菌 假单胞菌 be 超广谱酶 质粒 TEM-329 大肠杆菌 克雷白菌 （ESBLS） SHV-26 铜绿假单胞菌（PER-1） CTX- M 染色体 KI、PER-1 产酸克雷白菌 铜绿假单胞菌 br 耐酶抑制剂 染色体 TEM-3041 大肠杆菌 广谱酶 TEM- 44、45 f 碳青霉烯酶 染色体 IMI-1、NMC-A 肠杆菌属 假单胞菌 Sme-1 粘质沙雷菌 Bush 金属酶 染色体 L1 嗜麦芽窄食单胞菌 铜绿假单胞菌 IMP-1 嗜水气单胞菌 芳香黄杆菌 CcrA 脆弱拟杆菌 Bush 青霉素酶 染色体 Zinc-Lam 洋葱假单胞菌 分 类 名 称 来 源 代 表 酶 主 要 产 酶 菌 be 超广谱酶 质粒 TEM-329 大肠杆菌 克雷白菌 （ESBLS） SHV-26 铜绿假单胞菌（PER-1） CTX- M 染色体 KI、PER-1 产酸克雷白菌 铜绿假单胞菌 13 我国肺炎克雷白杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌约13%70% 、阴沟肠杆菌约 20% 产 ESBLs； 水解青霉素类、1、2、3代头孢菌素和氨曲南， CTX-M 型主 要水解头孢塞肟、头孢三嗪，TEM 和 SHV 型主要水解头孢 他啶，我国以CTX-M 型为主； 碳青酶烯类和-内酰胺酶抑制剂有效，4 代头孢基本有效、 头霉素类在我国部分有效 ； 最近实验与临床研究表明，在我国头孢他啶治疗产ESBL菌的 感染与哌拉西林/他唑巴坦比较疗效无显著性差异。 14 2004年我院大肠杆菌对常用抗生素耐药率比较 ESBL - 15 2004年我院大肠杆菌对常用抗生素耐药率比较 ESBL + 16 2004年我院克雷白氏杆菌对常用抗生素耐药率比较 ESBL - 17 2004年我院克雷白氏杆菌对常用抗生素耐药率比较 ESBL + 18 抗生素选择要点抗生素选择要点 碳青酶烯类（美罗培南等）碳青酶烯类（美罗培南等） BL / BLI BL / BLI（根据药敏，中敏时可加大剂量）（根据药敏，中敏时可加大剂量） 头霉素类（美国头霉素类（美国 70% 70% 有效、我国有效、我国 30% 30% 有效）有效） 氨基苷类（丁卡）氨基苷类（丁卡） 氟喹诺酮类氟喹诺酮类（根据药敏，不主张作为经验治疗根据药敏，不主张作为经验治疗） 敏感的头孢他啶和敏感的头孢他啶和 4 4 代头孢（有争议）代头孢（有争议） 必要时联时联 合 19 Bush 头孢菌素酶 染色体 AmpC 肠杆菌属 拘橼酸杆菌属 肺克 质粒 大肠 铜绿 志贺菌 沙雷氏菌 Busha 青霉素酶 质粒 PC1 G+球菌（金葡菌） 极少见于大肠 b 广谱酶 质粒 TEM-1、2 大肠 克雷白 嗜血杆菌（ROB-1） SHV-1 奈瑟菌 沙门菌 志贺菌 假单胞菌 be 超广谱酶 质粒 TEM-329 大肠杆菌 克雷白菌 （ESBLS） SHV-26 铜绿假单胞菌（PER-1） 染色体 KI、PER-1 产酸克雷白菌 铜绿假单胞菌 br 耐酶抑制剂 染色体 TEM-3041 大肠杆菌 广谱酶 TEM- 44、45 Bush 金属酶 染色体 L1 嗜麦芽窄食单胞菌 铜绿假单胞菌 IMP-1 嗜水气单胞菌 芳香黄杆菌 CcrA 脆弱拟杆菌 Bush 青霉素酶 染色体 分子分型不明 洋葱假单胞菌 分类 名 称 来 源 代 表 酶 主 要 产 酶 菌 Bush 头孢菌素酶 染色体 AmpC 肠杆菌属 拘橼酸杆菌属 肺克 质粒 大肠 铜绿 志贺菌 沙雷氏菌 （2 2） 头孢菌素酶头孢菌素酶 （ AmpCAmpC）（）（ BushBush） 20 l 多数由染色体介导，近来发现有质粒介导 l 最常见于阴沟肠杆菌、枸橼酸菌、沙雷菌、普罗威登菌、 吲哚阳性变形杆菌、摩根菌及铜绿假单胞菌属等，我国产 AmpC菌占临床分离菌的12%、占院内感染 GNB 的1/3； l染色体 AmpD、 AmpR 基因（通常处于被抑制状态）控制 AmpC 酶的产生，酶产量很低；但在抗生素（尤其头孢菌 素）的诱导下可产生突变，去阻抑、活化编码产生大量的 AmpC 酶 21 基因阻遏子基因阻遏子 （AmpD） AmpC AmpC酶酶 诱导诱导 抗生素诱导细菌产抗生素诱导细菌产AmpCAmpC酶机制酶机制 在产诱导酶的菌种中基因阻遏子的失活导致酶的大量产生 内酰胺类内酰胺类 抗生素抗生素 低水平表达（结构酶）低水平表达（结构酶） 敏感菌株敏感菌株 暂时失活的暂时失活的 基因阻遏子基因阻遏子 （ AmpR、E、G） 高水平表达（诱导酶）高水平表达（诱导酶）可逆可逆 22 23 24 发生突发生突 变的基变的基 因阻遏因阻遏 子子 AmpC 去组遏突变株（野生株、固有突变株）或高诱导型菌株去组遏突变株（野生株、固有突变株）或高诱导型菌株 持续高产持续高产AmpCAmpC酶酶，临床检测意义大，临床检测意义大 持续高产持续高产AmpC酶酶 突变突变 稳定突变后持续高产AmpC酶 在产诱导酶的菌种中基因阻遏子的突变导致酶持续产生 AmpD 25 26 固有突变株的选择固有突变株的选择 敏感菌敏感菌 耐药菌耐药菌 27 浙江大学医学院附属第二医院 阴沟肠杆菌 32 株 高产AmpC 酶突变株 9 株 （28.0%） 枸橼酸杆菌 12 株 高产AmpC 酶突变株 3 株 （25.0%） 2 株高耐菌株 ampD 基因测序显示突变 28 药敏表型特点： 1、2、3 代头孢-R 头霉素-R、 BL/BLI-R 4代头孢-S 碳青酶烯类-S 29 3代头孢 氨曲南 酰脲类青霉素等 氨基类青霉素 头孢西丁等 为AmpC的 弱诱导-弱稳定剂 为AmpC的 强诱导-弱稳定剂 为AmpC的 强诱导-高稳定剂 诱导型AmpC：不 足以耐药 筛选或诱导出持续 高产AmpC的去阻 遏突变株：治疗失 败 筛选或诱导出持续高 产AmpC的去阻遏突 变株但治疗仍有效 碳青霉烯类 30 产产AmpCAmpC酶菌酶菌抗生素选择要点抗生素选择要点 l 碳青霉烯类：亚胺培南，美罗培南 l 四代头孢菌素：头孢吡肟，头孢匹罗 l 氟喹诺酮类：环丙沙星等（部分有效） l 氨基糖苷类：阿米卡星等（部分有效） l 避免使用 3 代头孢或酶抑制剂复合制剂 31 全国17家医院产诱导酶肠杆菌科细菌敏感性 敏感率(%) 菌株数=270病例数=261 NPRS- 2004 32 （3） 超超广谱-内酰胺酶（SSBLs） ESBLs + ESBLs + 质粒介导的质粒介导的 AmpC AmpC 酶酶 S Superuper S Spectrumpectrum B Betaeta L Lactamasesactamases BIL-1（Amp C） SHV-5（ESBL） 质 粒 33 SSBLs主要产酶菌：肺炎克雷白杆菌、产酸克雷白杆菌、 大肠杆菌、奇异变形杆菌、产气肠杆菌 耐药性极其严重， SSBLs的耐药表型 头霉素、3 代头孢、氨曲南 R 霉抑制剂 R 4 代头孢 R / S 碳青霉烯类 S 增加了传播力，可象 ESBLs 一样泛滥 质粒介导的 AmpC 酶往往处于持续高水平表达 碳青霉烯类有效，4 代头孢不确切 34 细菌总菌株数 同时高产AmpC酶和 ESBLs的菌株数 % E.coli79181.01 K.pneumoniae8644.65 E.cloacae1061413.21 三种肠杆菌科细菌中同时高产AmpC酶和 ESBLs菌株的检出率 佘丹阳, 刘又宁.中华医学杂志. 2002；82：1355 /管希周，刘又宁.中华医学杂志.2004；84：1872 35 SSBLsSSBLs的治疗的治疗 碳青霉烯类碳青霉烯类 新新氟喹诺酮类可能有效喹诺酮类可能有效 第四代头孢菌素第四代头孢菌素 + + 酶抑制剂酶抑制剂 36 （4）耐酶抑制剂广谱酶 （ br br ） Bush 头孢菌素酶 染色体 AmpC 肠杆菌属 拘橼酸杆菌属 沙雷氏菌 质粒 肺克 大肠 铜绿 志贺菌 Busha 青霉素酶 质粒 PC1 G+球菌（金葡菌） 极少见于大肠 b 广谱酶 质粒 TEM-1、2 大肠 克雷白 嗜血杆菌（ROB-1） SHV-1 奈瑟菌 沙门菌 志贺菌 假单胞菌 be 超广谱酶 质粒 TEM-329 大肠杆菌 克雷白菌 （ESBLS） SHV-26 铜绿假单胞菌（PER-1） CTX- M 染色体 KI、PER-1 产酸克雷白菌 铜绿假单胞菌 br 耐酶抑制剂 染色体 TEM-3041 大肠杆菌 广谱酶 质粒 TEM- 44、45 f 碳青霉烯酶 染色体 IMI-1、NMC-A 肠杆菌属 假单胞菌 Sme-1 粘质沙雷菌 Bush 金属酶 染色体 L1 嗜麦芽窄食单胞菌 铜绿假单胞菌 IMP-1 嗜水气单胞菌 芳香黄杆菌 CcrA 脆弱拟杆菌 Bush 青霉素酶 染色体 Zinc-Lam 洋葱假单胞菌 分 类 名 称 来 源 代 表 酶 主 要 产 酶 菌 37 l 90年代初发现耐克拉维酸的-内酰胺酶 l 分子分类：A类，功能分类： br组 l 目前至少已发现 17 种耐酶抑制剂的TEM型-内酰胺酶 l 多见于大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、奇异变 形杆菌和弗劳地枸橼酸菌中 l 本类产酶株多见于法国 38 l 此类酶不被克拉维酸、舒巴坦抑制，故该类产酶株对阿 莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴 坦等复方制剂耐药。 l 耐酶抑制剂的 TEM 型酶结构基因的突变位点与ESBLs不 同，但最近发现了 TEM-50 同时具有 ESBLs 和耐酶抑制 剂的变异位点，因而对克拉维酸和广谱头孢菌素类均耐 药。 l 碳青霉烯类有效。 39 临床上常见的非发酵菌有 铜绿假单胞菌 嗜麦芽窄食单胞菌 鲍曼不动杆菌 洋葱伯克霍尔德菌 黄杆菌属（脑膜炎黄杆菌） （5）目前临床上最耐药的 GNB 为非发酵菌 40 铜绿假 单胞菌 产 ESBL：3 代无效, 带酶抑制剂有效 产Amp C 低产：3代有效 高产：3代及酶抑制剂无效 膜通透性低（porin D2） ：仅碳青霉烯类耐药，不影 响其它抗生素 生物被膜形成：细菌难于清除，红霉素有效 主动外排系统（MexAB-OprM）：美罗培南无效且 多重耐药，亚胺培南有效 产-内 酰胺酶 41 我国铜绿假单孢菌的耐药性 22% 头孢哌酮 /舒巴坦 哌拉西林 /三唑巴坦 亚胺培南 15%16%14% 19% 15% 头孢他啶头孢吡肟阿米卡星 王辉 陈民钧 中华医学杂志2003年3月10日第83卷第5期 第385-390页 42 不动杆菌属（Acinetobacter Spp.） 对青霉素类和窄谱头孢菌素耐药，是由于TEM-1（广谱酶）； 对广谱头孢菌素耐药是由于高产AmpC； 对碳青霉烯类耐药，是由于质粒介导的ARI-1（金属酶）； PBP改变及通透性改变：多重耐药。 大多数菌株对酶抑制剂尤其是舒巴坦敏感。 43 耐药最严重的是鲍曼不动杆菌（ABA） 鲍曼不动杆菌感染有上升趋势，特别容易引起医院感染。 鲍曼不动杆菌耐药问题严重，全世界和我国许多地区报告出 现 MDR / PDR-ABA。 鲍曼不动杆菌的耐药机制复杂，目前研究资料不需要深入研 究。 急需制定针对 PDR ABA 的临床预防和治疗措施 需要加强针对 PDR ABA 的监测、流行病学分析和感染控制 工作 44 出现了出现了PDR-PDR-鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 阿米卡星R 庆大霉素R 氨苄西林+舒巴坦R 哌拉西林+他唑巴坦 R 头孢吡肟R 头孢他啶R 亚胺培南R 环丙沙星R TMPco R 45 我国不动杆菌属的耐药性 3% 头孢哌酮 /舒巴坦 哌拉西林 /三唑巴坦 亚胺培南 16% 44% 44% 35% 42% 头孢他啶 头孢吡肟阿米卡星头孢噻肟 头孢曲松 46% 48% 王辉 陈民钧 中华医学杂志2003年3月10日第83卷第5期 第385-390页 46 全国17家医院革兰阴性菌总体敏感性 敏感率(%) 菌株数=2013病例数=1749 NPRS- 2004 47 目前中国已上市的碳青霉烯类 抗生素 Painon 48 肠杆菌科细菌对三种碳青霉烯的敏感性 中国抗感染化疗杂志2002年3月30日第二卷第一期 (3051) (357) (2118) (208) (1143) ( 22) uu 微生物学资料微生物学资料 49 1g亚胺培南和美罗培南静滴药时曲线 02468 1 10 100 1000 imipenem (9 例病人) meropenem (10例病人) mg/l 小时 1g药物30min内静滴，亚胺培南与美罗培南的药-时曲线 下面积（AUC）有统计学差异（PMIC(%) MIC4g/lMIC1g/l IMP 500mg q6h4578 MEP 1g q8h4671 美罗培南美罗培南 1g/q8h 1g/q8h 相当于相当于 3g/d3g/d 亚胺培南亚胺培南 0.5g/q6h, 0.5g/q6h, 相当于相当于 2g/d2g/d 53 推荐剂量与价格 泰能 197 元/0.5g 0.5g q8h 0.5g q6h 788元 美平 248元/0.5g 0.5g q8h 1g q8h 1488元 克倍宁 220元/0.5g 0.5g q12h 1g q12h 880元 价格 中度 重度 每日费用 uu 药物经济学资料药物经济学资料 54 对细胞因子释放的影响 内毒素 炎性因子如TNF-，IL-6 尤其高水平的内毒素与炎性因 子释放相关 高水平的炎性因子 败血症患者的发热、低血压 密切相关 抗生素诱导的内毒素释放，炎性因子增加，是治疗中的危险 因素。 Infection 26(1998) No 2 pages 77-84 uu 其它有关资料其它有关资料 55 亚胺培南：内毒素释放量低 内毒素促进细胞因子的释放，而细胞因子与败血症患者 的病情恶化有关 亚胺培南诱导内毒素释放的能力比美罗培南低34倍 内毒素 (EU/ml) 1000 750 500 250 0 5x MIC MERO CEF 对照 IPM 0 4 8 1000 750 500 250 0 50x MIC 0 4 8 MERO CEF 对照 IPM IPM = 亚胺培南; MERO = 美罗培南; CEF = 头孢他啶 Norimatsu M et al. J Infect Dis 1998;177:1302-1307. 56 抗生素治疗和其诱导的内毒素副作用的临 床前期和临床证据 动物数据 通过和青霉素结合蛋白相互作用，抗生素治疗时可能导致 细胞壁上的内毒素释放。 体内应用和青霉素结合蛋白-3结合的抗生素治疗时可能导 致内毒素相关的死亡 临床数据 过量的内毒素释放和感染性休克时的化学标志物如TNF和 白介素-6有关。 在人类中细胞因子升高和临床副作用有关。 57 亚胺培南 vs 美罗培南与PBPs的亲和力 与美罗培南、头孢他定相比，亚胺培南对大肠杆菌PBP2亲和 力较强，因而内毒素释放最低。 JID May 1998;177 pages 1302 -1307 亚胺培南 58 美罗培南在 0.252 MIC 值时，与 PBP3 亲和力较强，在 10 MIC 时，方与 PBP2 有较强亲和力。 JID May 1998;177 pages 1302 -1307 美罗培南 亚胺培南 vs 美罗培南与PBPs的亲和力 59 内毒素释放和抗生素治疗：临床证实 在 30 个尿脓毒症患者中，和用头孢他啶治疗相比， 用亚胺培南治疗导致更快的 TNF水 平和IL-6下降。 和用头孢他啶治疗相比，用亚胺培南发热期更短。 因为影响到内毒素的释放，所以在选择抗生素治疗 时青霉素结合蛋白结合力可能是一个重要因素。 60 亚胺培南: 疗效 结果结果 亚胺培南亚胺培南 (n=101)(n=101) 美罗培南美罗培南 (n=100)(n=100) P P 值值 平均退热时间1.83天2.46 天0.046 平均疗程6.7 天7.2 天0.019 临床治愈率98%95%ns 细菌学清除率96%98%ns 这是亚胺培南(1.5 g/日)与美罗培南(3 g/day)治疗严重腹腔感染患 者的开放式、前瞻性、随机、对照研究，结果证实：亚胺培南组的患者 退热更迅速，疗程显著缩短。 Basoli A et al. Scand J Infect Dis 1997;29:503-508.