从认识HCV到了解丙型肝炎.doc

从认识HCV到了解丙型肝炎北京大学人民医院王豪教授：根据1992年我国的流行病学调查数据，在自然人群中丙肝病毒(HCV)抗体的阳性率为3.2%。我国丙型肝炎患者感染多数发生于1990年前后，大多源于输血或血液制品感染。在我国严格规范义务献血后，因输血或血制品而感染HCV的病例大幅度减少。同其他病毒性肝炎一样，HCV感染后多数(80%)患者表现为亚临床感染，无明显临床症状。丙型肝炎慢性化的比例高达70%-90%，包括儿童和成人，一旦感染，极易转为慢性。慢性丙型肝炎患者常常无临床症状，肝功能正常或轻度异常，不易被发现。只有少数病人表现为活动性肝炎，有临床症状和反复肝功能异常。丙型肝炎的进展速度和感染时的年龄相关，婴幼儿或儿童时期的HCV感染，疾病进展较慢，而成年人尤其是老年人感染后病情发展快。一般认为从感染HCV到发展为肝硬化约需10-30年，但免疫功能低下者或老年人也可在2-3年内发展为肝硬化(图1)。根据WHO的数据，丙型肝炎患者中的5%-20%可发展为肝硬化，1%-5%发展为肝细胞癌，5%死于长期感染导致的肝硬化或肝癌。在西方国家，丙型肝炎引起的肝硬化和肝癌是肝移植的主要病因，而且肝移植后丙型肝炎的复发率非常高。 HCV的结构及病毒复制HCV为有包膜呈球形的RNA病毒，如图2所示，病毒核心为RNA链(白色)，由核衣壳(或称衣壳蛋白，蓝色球状)包被。围绕衣壳的是糖蛋白囊膜(黄色和蓝色)，表面蛋白嵌插其中(黄色球体)。HCV的复制方式是以正链RNA基因组作为病毒复制的模板，复制为负链RNA，再转录成多个正链RNA。免疫组织化学和原位杂交证实HCV主要存在于肝细胞胞质内，肝细胞是HCV复制的主要场所。HCV也可在外周单核细胞内复制。HCV肝外复制场所作为HCV的储藏地，可能是干扰素治疗后复发、肝移植后再感染和输入含有HCV抗体和HCV RNA阴性血液仍可以感染HCV的原因之一。 丙型肝炎的病理学表现丙型肝炎的病理学表现与甲型、乙型及丁型肝炎相似，主要是肝细胞坏死和淋巴细胞浸润，一般称为坏死性炎症。多项关于慢性丙型肝炎的肝脏组织病理学表现的研究结果有所不同，但较为一致的是研究者都认为，HCV感染者的肝脏汇管区淋巴样细胞聚集、胆管损伤和脂肪变检出率均明显高于HBV感染(表1)。表1 3种肝炎的组织病理学对比丙型肝炎乙型肝炎自身免疫性肝炎脂肪变31%-72%22%-51%16%-19%淋巴样细胞聚集45%-78%18%-52%10%-42%胆管损伤22%-55%10%-55%10%-60%(摘自 临床肝胆病学 姚光弼 主编)慢性丙型肝炎的肝外表现北京大学人民医院魏来教授：关于慢性丙型肝炎肝外表现的研究已有较长历史，但是由于我国研究还较少，有必要和临床医师，特别是非感染科和非肝病科医师一起复习相关研究，以提高对慢性丙型肝炎的整体认识，当面对具有一些肝外表现的患者，临床医师应该想到检测HCV感染标志物。由于研究人群和队列的选择不同，以及分析方式存在差异，对于慢性丙型肝炎肝外表现研究的结论不完全一致。既往认为，慢性丙型肝炎的肝外表现涉及皮肤(迟发性皮肤卟啉病、白癜风、扁平苔藓)，肾脏(膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎)，血液系统(冷球蛋白血症、霍奇金及非霍奇金淋巴瘤)，内分泌系统(糖尿病、甲状腺炎)和风湿性疾病(干燥综合征)。近年来，基于住院和门诊的大样本病例对照研究显示，与HCV感染相关程度不同的疾病见表2。在发生肝外表现的患者中，年龄、女性和肝脏纤维化是重要的相关因素。表2 慢性丙型肝炎的肝外表现相关程度疾病密切相关的疾病迟发性皮肤卟啉病扁平苔藓白癜风特发性混合性冷球蛋白血症膜增生性肾小球肾炎可能有关的疾病非霍奇金淋巴瘤糖尿病低度恶性B细胞淋巴瘤Mooren角膜溃疡自身免疫性甲状腺炎干燥综合征特发性肺纤维化关节痛肌痛HCV基因型及疫苗北京地坛医院徐道振教授：根据来自世界各地的HCV分离株的部分或全序列分析，目前至少有6种不同的主要基因型，按照发现次序的先后，用阿拉伯数字1、2、3表示，各基因型中分别又有几个亚型，用英文字母a、b、c以下角方式表示。目前，对HCV基因型的流行病学意义、HCV基因型与疾病发展的关系、不同基因型对药物治疗的反应性等不甚清楚，对HCV基因型的研究一直为各国学者的研究热点。目前认为，HCV 1型和4型的复制水平、致病性可能较强，且对干扰素治疗的应答较2型和3型差。在我国，大多数慢性丙型肝炎患者，多为HCV 1b型感染，该型病毒对干扰素有一定耐药性，因而治疗较为困难。一直以来，丙肝疫苗的研发工作面临巨大挑战，主要因为 同病毒株和基因型病毒不断发生多基因变异，尤其是在同一患者体内存在显著抗原变异的病毒准种，同时自然感染后的保护性免疫应答缺失。目前仍无预防HCV感染的疫苗。急性丙型肝炎丙肝病毒(HCV)感染后的平均潜伏期为6-7周，潜伏期可因感染病毒量和感染方式不同而长短不同。急性HCV感染期的主要症状与甲型、乙型肝炎病毒感染相似，即肝区不适、乏力、嗜睡、厌食、腹痛、黄疸、轻度肝脾肿大、斑丘疹、关节痛等，这些症状可能持续2-12周。但在急性感染期，60%-75%的HCV感染者并无症状表现，少部分具有症状表现者亦常被认为是由于其他原因造成的不适，而这种不适亦很快消失，因此报告症状者更少。在急性HCV感染阶段，暴发性肝炎非常少见。在HCV感染后的第1-3周，从感染者的血液中可检出HCV RNA，较病毒抗体出现时间约早1个月。如果在感染6个月后仍可从血液中检测出HCV RNA，则被认为转为慢性感染，且病毒水平保持在一个较高或较低(HCV RNA0.5 log)的水平上。HCV感染后的病毒血症可呈3种表现： 一过性病毒血症，约1/4 HCV感染者感染后出现短期ALT升高、HCV RNA阳性，之后HCV RNA转阴，随之ALT下降至正常; 持续性病毒血症，HCV RNA持续阳性伴ALT持续升高; 间断性病毒血症，ALT波动性变化，HCV间断阳性(图1)。后两者提示病情持续进展，或发展成为慢性阶段。在HCV感染后的第3-12周时，感染者的血清谷氨酸氨基转移酶(ALT)水平升高，提示肝脏发生损害，ALT水平可高至正常高值的10倍以上。部分急性丙型肝炎患者可呈自限性过程，即症状消失，HCV RNA转阴、ALT水平恢复正常，这部分患者可占15%-25%。慢性丙型肝炎HCV感染者的HCV RNA阳性持续6个月以上，则为慢性丙型肝炎患者。部分慢性感染患者可有肝区不适、恶心、腹痛及瘙痒等症状，还有大部分患者无明显症状。对慢性丙型肝炎患者进行内科查体，可见慢性肝病特征，如蜘蛛痣、肝掌、毛细血管扩张等，至疾病后期，当进展为肝硬化时，则可出现黄疸、脾大、腹水、食管静脉曲张及肝性脑病等。慢性丙型肝炎患者还可出现肝外表现(见上期系列报道)。在丙型肝炎由急性期转为慢性期的过程中，血清转氨酶和HCV RNA水平可有波动性变化，在某些时间段，患者的ALT和HCV RNA可为阴性。但一旦转为慢性丙型肝炎后，患者的HCV RNA应持续为阳性，自发的HCV RNA转阴十分罕见。血清ALT水平可持续或间断升高，而ALT水平与肝炎活动性并不十分相关。在ALT水平持续正常的患者中，其肝脏病变并非均为轻中度。1. 持续性病毒血症2. 一过性病毒血症3. 间断性病毒血症 2004年中华医学会丙型肝炎防治指南之丙型肝炎的诊断与治疗急性丙型肝炎的诊断有下述1+2+3或2+3者可诊断。1. 流行病学史：有输血史、应用血液制品史或明确的丙肝病毒(HCV)暴露史。2. 临床表现：全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少数伴低热，轻度肝肿大，部分可出现脾肿大，少数可出现黄疸。部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染。3. 实验室检查：谷氨酸氨基转移酶(ALT)多呈轻度和中度升高，抗HCV和HCV RNA阳性。HCV RNA常在ALT恢复正常前转阴，但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者。慢性丙型肝炎的诊断HCV感染超过6个月，或发病日期不明、无肝炎史，但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可诊断。抗病毒治疗的药物干扰素(IFN)是抗HCV的有效药物，包括普通IFN、复合IFN和聚乙二醇IFN(PEG IFN)。PEG IFN半衰期较长，每周1次给药即可维持有效血药浓度。如无利巴韦林的禁忌证，均应采用IFN和利巴韦林联合疗法。慢性丙型肝炎治疗方案只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。治疗前应进行HCV RNA基因分型(1型和非1型)和血中HCV RNA定量，以决定抗病毒治疗的疗程和利巴韦林的剂量。1. HCV RNA基因为1型，或(和)HCV RNA定量2106 copies/ml者，可选用下列方案之一。PEG IFN联合利巴韦林治疗方案：PEG IFN-2a 180 g，每周1次，皮下注射，联合口服利巴韦林1000 mg/d，至12周时检测HCV RNA。 如HCV RNA下降幅度2个对数级，则考虑停药; 如HCV RNA定性检测为阴转，或低于定量法的最低检测限，继续治疗至48周; 如HCV RNA未转阴，但下降2个对数级，则继续治疗到24周。如24周时HCV RNA转阴，可继续治疗到48周;如果24周时仍未转阴，则停药观察。普通IFN联合利巴韦林治疗方案：IFN 3-5 MU，隔日1次，肌肉或皮下注射，联合口服利巴韦林1000 mg/d，建议治疗48周。不能耐受利巴韦林不良反应者的治疗方案：可单用普通IFN、复合IFN或PEG IFN，方法同上。2. HCV RNA基因为非1型，和(或)HCV RNA定量2106 copies/ml者，可采用以下治疗方案之一。PEG IFN联合利巴韦林治疗方案：PEG IFN-2a 180 g，每周1次，皮下注射，联合应用利巴韦林800 mg/d，治疗24周。普通IFN联合利巴韦林治疗方案：IFN 3 MU，每周3次，肌肉或皮下注射，联合应用利巴韦林800-1000 mg/d，治疗24-48周。不能耐受利巴韦林不良反应者的治疗方案：可单用普通IFN或PEG IFN。3.对于治疗后复发或无应答患者的治疗：对于初次单用IFN治疗后复发的患者，采用PEG IFN-2a或普通IFN联合利巴韦林再次治疗，可获得较高持续病毒学应答(SVR)率(分别为47%和60%)。对于初次单用IFN无应答的患者，采用普通IFN或PEG IFN-2a联合利巴韦林再次治疗，其SVR率