EASL临床实践指南慢性乙型肝炎病毒感染的处理.doc

2012年EASL临床实践指南；慢性乙型肝炎病毒感染的处理欧洲肝脏研究学会前言我们对乙型肝炎（HBV）病毒感染自然史的了解及其相关疾病的治疗正不断改善，自2008年起草并在2009年早期发表的EASL临床实践指南(CPGs)1之后，已有新的资料可兹利用。本文稿的目的是更新推荐意见，以优化慢性HBV感染的处理。本CPGs并未充分涉及预防包括疫苗接种，另外，尽管认识提高，但不确定的区域仍然存在，因此，临床医师、患者以及公共卫生当局必须继续基于不断变化的证据作出选择。背景流行病学与公共卫生负担全世界约1/3的人群有既往或现症HBV感染的血清学证据，其中3.5亿人为慢性HBV表面抗原（HBsAg）携带者。慢性HBV感染的疾病谱和自然史是多样化并且是可变的，从非活证据和推荐意见分级 (改编自GRADE系统) 证据分级 注释 标记 高质量 进一步研究不可能改变我们在疗效评估中的信心。 A中等质量 进一步研究可能对我们在疗效评估中的信心有重要影响， B并且可改变评估。低或非常低的质量 进一步研究非常可能对我们在疗效评估中的信心有重要 C影响，并且可能改变评估，任何疗效评估都是不确定的。 推荐意见分级 注释 标记 强推荐意见 影响推荐强度的因素包括：证据质量、推测的患者重要转归，和费用。 1 弱推荐意见 意愿和价值观具有可变性，或更多的不确定性，更可能的弱的推荐。 2推荐强度不确定，高费用或资源消耗。 动的携带者状态到进展性慢性乙型肝炎(CHB)，而后者可发展为肝硬化和肝癌(HCC) 24。HBV相关的终末期肝病或HCC的年死亡人数超过50-100万，并且占当前肝移植病例的5-10% 58。宿主和病毒因素，如合并其它病毒感染，特别是丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）或人类免疫缺陷病毒(HIV)、以及其他合并疾病如酒精滥用和超重，可影响HBV感染的自然史以及抗病毒策略的疗效28。CHB可表现为e抗原(HBeAg)阳性或e抗原阴性的CHB。在过去的10年，随着HBV感染人群的老化和特定的HBV基因型占优，e抗原阴性的CHB发病率上升，并且在许多地区包括欧洲的病例中占多数4,9,10。CHB的发病率和死亡率与持续的病毒复制和进展为肝硬化和/或肝癌(HCC)有关。未经治疗的CHB患者纵向研究表明，在确诊之后，进展为肝硬化的5年累积发病率为8%-20%，未经治疗的代偿期肝硬化患者肝脏失代偿的5年累积发病率约为20%24,1113。未经治疗的失代偿期肝硬化患者预后差，5年生存的可能性为14-35%24,12。全球的HCC发病率增加，绝大多数是由于持续的HBV和/或HCV感染；目前仍占最常见癌症的第5位，占所有癌症的5%。CHB患者中HBV相关的HCC年发病率较高，当肝硬化明确时，HCC年发病率为2%-5%13。然而，HBV相关的HCC发病率因地域而异，且与基础肝病所处阶段和可能暴露的环境致癌物质如黄曲霉素有关。在欧洲和世界其它几个流行率低的国家，人口迁移和移民正改变该病的流行情况和发病率，为降低这一疾病的全球性负担，基础的医疗保健资源是必须的。自然史慢性HBV感染是一种动态过程，其自然史可概括分为5个时期，但这5个时期并非必然是连续性的。 （1）“免疫耐受期”特征是HBeAg阳性、HBV高水平复制（通过高水平血清HBV DNA来反映）、转氨酶正常或低水平、轻微或无肝脏炎症坏死，无或缓慢的肝纤维化进展2,3,6,8。在此阶段，HBeAg自发性阴转率非常低。此期在围产期或1周岁内感染的患儿较常见并且时间更为延长。由于病毒水平高，这些患者有较高的传染性。 （2）“HBeAg阳性免疫应答期”特征是HBeAg阳性、与免疫耐受期比较相对较低水平的病毒复制（通过低水平血清HBV DNA来反映）、转氨酶水平升高或波动、中或重度肝脏炎症坏死，与前期比较，更为快速的肝纤维化进展24,6,8。本期可在免疫耐受数年后出现（耐受部分突破），成年期间感染的患者本期更为常见和/或更为快速的达到，与特定的抗HBV免疫成熟类似，可持续数周至数年，HBeAg自发性阴转率增高，此期终止于出现抗HBe血清学转换。 （3）“非活动性HBV携带状态”发生于HBeAg血清学转换出现抗-HBe抗体之后，其特征为血清HBV DNA水平非常低或检测不到、血清转氨酶正常。在将患者归类为非活动性HBV携带者之前，应最少随访1年的谷丙转氨酶(ALT)和血清HBV DNA水平，ALT至少每3-4个月检测一次，按照惯常的阈值（约为40 IU/ml），ALT应持续维持在正常范围内14，并且血清HBV DNA低于2000 IU/ml。然而，部分非活动性HBV携带者可有HBV DNA水平超过2000 IU/ml（通常低于20000 IU/ml）伴有ALT水平持续正常1417。HBV DNA 2000 IU/ml且ALT升高的患者通常应建议其行肝活检以评估肝损害的病因。由于感染的免疫控制，非活动性HBV携带状态具有良好的长期转归，大多数患者肝硬化或HCC风险非常低1820。通常在HBV DNA持续检测不到数年之后，每年有1-3%的患者自发出现HBsAg消失和血清学转换出现抗HBs抗体 15。另一方面，也可进展为CHB，通常是在HBeAg阴性当中21。因此，非活动性HBV携带者应在1年之后至少每6个月检测ALT并终身随访，且定期检测HBV DNA水平14。随访应关注基线血清HBV DNA水平高于2000 IU/ml的患者，在这些患者当中肝纤维化的非侵入性评估可能是有用的，甚至可考虑肝活检14。有报道非活动性携带者血清HBsAg水平 1000 IU/ml，但在CHB患者中偶然也可检测到如此的HBsAg 水平22。 （4）“HBeAg阴性CHB”可发生于免疫应答期HBeAg血清学转换出现抗-HBe抗体之后，或者在非活动性携带状态数年或几十年之后，在慢性HBV感染自然史中代表了免疫应答期的后期。其特征为HBV DNA和转氨酶水平周期性波动和活动性肝炎4,2325。 这些患者HBeAg阴性，并以前C区和或C基因启动子区域核苷酸置换的HBV病毒为主，不能表达或表达极低水平的HBeAg。HBeAg阴性CHB持久的自发性缓解率低4,23。鉴别真正的非活动性HBV携带者与活动性HBeAg阴性CHB患者非常重要，但有时也困难，这是由于后者可出现自发性缓解期，前者预后良好，发生并发症的风险低，而后者有活动性肝病，进展为晚期肝纤维化、肝硬化及其相关的并发症如失代偿期肝硬化和HCC的风险高。必须对患者仔细的评估，如在非活动性携带状态中所描述的，最少随访1年的谷丙转氨酶(ALT)和血清HBV DNA水平，ALT至少每3-4个月检测一次，通常可检测到活动性HBeAg阴性CHB患者活动的波动情况23。 (5) HBsAg消失后的“HBsAg阴性期”，肝脏内可检测到HBV DNA，提示存在持续低水平的HBV复制26。一般情况下，血清中检测不到HBV DNA，而检测到抗HBc抗体有或无抗HBs存在。在肝硬化发作之前HBsAg消失与临床转归改善有关，肝硬化、失代偿及HCC的风险降低。隐匿性HBV感染 肝脏内可检测到低水平的HBV DNA(200 IU/ml)，或血中检测不到HBV DNA 的临床意义尚不清楚26，免疫抑制可导致这些患者的HBV再发27,28。如在自发性或治疗诱导的HBsAg消失之前发生肝硬化，患者仍有HCC风险2931，因此，应持续监测HCC(C2)，尽管在这种情况下监测的成本效益比还没有被明确。方法学本EASL临床实践指南是对2009年早期发表的最近一次EASL HBV临床实践指南的更新，由EASL管理委员会挑选的临床实践指南专家组制定，经2009 HBV临床实践指南专家进行同行评议，并经EASL管理委员会批准。本临床实践指南尽可能以已发表的资料为依据，如不能获取证据，则基于专家个人的经验和意见。对2011年9月之前发表的文稿和重要会议的摘要进行了评估。指南中的证据和推荐意见按照推荐分级的评估，制定与评价系统（GRADE）进行分级，因此，推荐意见的强度反映了相关证据的质量。GRADE系统的原则已阐明，这些临床实践指南的证据质量分为三个等级：高(A)、中（B）或低（C）；GRADE系统对推荐意见提供了2类分级：强（1）或弱（2）（见表1），因此，临床实践指南考虑了证据的质量，证据的质量越高，则越强的推荐意见是合理的，在价值和选择权上变异性越大，或者不确定性越大，则越弱的推荐意见是合理的3237。 对于定义并未提供分级，由于实际应用的原因，在部分文稿中使用月而不是周（如6和12月分别替代24周和48/52周）。 临床实践指南专家组成员考虑到以下问题；l 治疗之前如何评估肝脏疾病？l 治疗的目标和终点是什么？l 应答的定义是什么？l 一线治疗的最佳的方法是什么？l 应答的预测因素是什么？l 耐药的定义是什么以及如何处理耐药？l 如何监测治疗？l 何时终止治疗？l 特殊人群如何治疗？l 目前未解决的问题有哪些？指南肝病治疗之前的评估首先，应建立慢性HBV感染和肝病之间的因果关系，并需要评估肝病的严重程度。另外，应建议慢性HBV感染患者所有的一级亲属和性伴侣检测HBV血清标志物(HBsAg, 抗HBc, 抗HBs)，如这些标志物阴性，应接种疫苗(A1)。 并非所有的慢性HBV感染患者均有持续的转氨酶升高。处于免疫耐受期的患者和非活动性携带者ALT水平可持续正常，一部分HBeAg阴性CHB患者A L T水平也可间歇性正常。因此，适当的纵向长期随访至关重要。 （1）肝病严重程度的评估应包括：生化指标包括谷草转氨酶（AST ）和ALT、-谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶、胆红素、及血清白蛋白和球蛋白，血细胞计数和凝血酶原时间，以及肝脏超声（A1）。通常情况下，ALT水平高于AST，然而，当疾病进展为肝硬化时，此比值可倒置。血清白蛋白浓度逐步下降和/或（-）球蛋白升高，以及凝血酶原时间延长，常伴有血小板计数下降，是发生肝硬化之后的特征性观察。（2）HBV DNA检查和HBV DNA水平测定是患者诊断、治疗决策和随后监测的基础（A1）。因为其敏感性、特异性、准确性和宽的动态范围，强烈推荐使用实时PCR定量分析随访3841 (A1)。世界卫生组织（WHO）已制定了HBV DNA浓度规范化表达的国际标准42。血清HBV DNA水平使用IU/ml表达，以确保有可比性。在同一个患者应使用同一方法评估抗病毒治疗疗效。文稿中所有HBV DNA单位均使用IU/ml，拷贝/ml 为IU/ml乘以5。（3）应系统检查慢性肝病的其它病因，包括合并HDV、HCV和/或HIV感染(A1)；慢性HBV感染患者也应检测甲型肝炎病毒相关抗体（抗HAV），如抗HAV阴性，建议接种HAV疫苗。并对合并症进行评估，包括酒精性、自身免疫性、脂肪肝或脂肪性肝炎等代谢性肝病（A1）。（4）常推荐肝活检以明确炎症坏死和纤维化的严重程度，这是由于肝脏组织学有助于判定是否开始治疗（A1）。肝活检的适应症在治疗的适应症中有描述。肝活检也有助于评估肝病的其它病因如脂肪性肝病。虽然肝活检是一种侵入性操作，但严重并发症的发生率非常低（1/4000-10000）。重要的是针吸活检样本要足够大，以精确评估肝损害特别是纤维化的严重程度（A1）。有肝硬化临床证据或治疗指征明确而不需要考虑活动性分级和纤维化分期的患者，通常不需要肝活检（A1）。目前，越来越多的兴趣关注非侵入性方法，包括血清标志物和瞬时弹性测定，在评估肝纤维化上作为一种补充或避免肝活检4451。在欧洲，瞬时弹性测定是一种广泛使用的非侵入性方法，检测肝硬化的诊断准确性高，尽管高ALT水平相关的严重炎症对结果有混淆作用，并且在研究中肝脏弹性测定的最佳阈值亦不同 52,53。治疗目标CHB的治疗目标是预防疾病进展为肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、HCC以及死亡，改善生活质量和生存率。如持续抑制HBV复制，则可达到这一目标。而后，随之相伴的CHB组织学活性减轻使肝硬化和HCC风险降低、特别是在无肝硬化的患者当中54 (B1)。然而，由于被感染肝细胞核内共价闭合环状DNA(cccDNA)持续存在，慢性HBV感染不能完全根除，这可以解释HBV复发26,55,56。此外，HBV基因整合到宿主基因中，可能有利于癌变和HCC的发生5759。治疗终点 治疗必须确保一定程度的病毒学抑制，进而达到生化缓解，组织学改善以及预防并发症的发生。理想的终点是HBsAg消失，然而当前可利用的抗HBV药物很少能实现这一目标，更为现实的终点是诱导持续或维持病毒学缓解。（1） 在HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中，理想的终点是治疗结束后持续的HBsAg消失，有或无血清学转换出现抗HBs，这与CHB活动的完全及最终缓解和长期预后改善有关(A1)。（2）HBeAg阴性患者（基线时为HBeAg阳性患者但有持久的抗HBe血清学转换或者基线时为HBeAg阴性患者），治疗结束后持续的病毒学和生化学应答是一个满意的终点，因为这与预后改善有关 (A1) 。（3）无抗HBe血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者，长期抗病毒治疗维持病毒学缓解（通过敏感的PCR方法检测不到HBV DNA）是另一个令人满意的终点(A1) 。应答的定义 应答可分为生化学，血清学，病毒学和组织学应答，在治疗期间和治疗之后几个时间点评估所有应答。按照治疗时机（治疗中和治疗后）和治疗种类，病毒学应答的定义有所不同。两种不同类型的药物用于CHB的治疗，普通或聚乙二醇干扰素（IFN 或 PEG-IFN）和在本文中统称为NAs的核苷/核苷酸类似物。 生化学应答定义为ALT水平正常化，可在治疗中，治疗结束时和治疗结束之后几个时间点评估，由于随时间的推移，ALT活性常常波动，治疗后应最少随访1年，至少每3个月检测一次ALT，以明确治疗后持续的生化学应答(B1)。应注意的是，有时难于评估治疗后持续的生化学应答率，有些CHB患者在停药之后1年内，在长期生化学缓解之前，可出现短暂（通常3个月）的ALT升高，在这种情况下，为明确治疗结束后持续的生化学缓解，ALT升高之后密切随访ALT至少2年似乎是合理的(C2)。 HBeAg的血清学应答仅适用HBeAg阳性CHB患者，定义为HBeAg消失及血清学转换出现抗HBe。 HBsAg的血清学应答适用所有CHB患者，定义为HBsAg消失和出现抗HBs。IFN /PEG-IFN治疗的病毒学应答原发性无应答；还未很好的界定。病毒学应答；定义为HBV DNA浓度低于2000 IU/ml，常在治疗第6个月和治疗结束时，以及治疗结束之后第6个月和第12个月评估。 持续治疗后病毒学应答；定义为治疗结束之后至少12个月，HBV DNA浓度低于2000 IU/ml。NA治疗的病毒学应答原发性无应答；定义为治疗3个月后，HBV DNA从基线水平下降小于1log10 IU/ml。病毒学应答；定义为通过敏感的PCR方法检测不到HBV DNA，根据肝病的严重程度和NA的种类，常在治疗期间每3-6个月进行评估。 部分病毒学应答；定义为依从性良好的患者，在治疗至少6个月之后，HBV DNA水平下降大于1log10 IU/ml，但仍可检测的到。病毒学突破；定义为治疗过程中，与最低点（最低值）比较，证实HBV DNA水平升高超过1log10 IU/ml；可发生在以ALT水平升高为特征的生化学突破之前。NA治疗过程中病毒学突破的主要原因是治疗的依从性差和/或选择性耐药HBV变异（耐药）（A1）HBV对NA (s)耐药；其特征为有氨基酸置换的选择性HBV变异，使其对服用的NA (s)敏感性降低，耐药可导致原发性无应答或在治疗过程中发生病毒学突破(A1)。终止NA (s)；迄今为止很少终止NA (s)，然而，在部分患者可以终止NA (s)。NA (s)的持续治疗后病毒学应答的定义与IFN治疗的定义相似，亦即在终止治疗之后至少12个月，HBV DNA低于2000 IU/ml。组织学应答定义为炎症坏死的活动性（HAI或Ishaks系统2）下降，与治疗前组织学改变比较，纤维化无进展。 完全性应答定义为持续治疗后病毒学应答以及HBsAg消失。治疗适应症 HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB的治疗适应症通常是一样的，主要是基于以下3个标准的组合；血清HBV DNA水平血清ALT水平肝病的严重程度当患者HBV DNA水平大于2000 IU/ml，血清ALT水平大于正常上限(ULN)和肝活检（或曾经在HBV感染患者中经过验证的非侵入性标志物）评估肝病的严重程度，通过标准化的评分系统显示中到重度活动性炎症坏死和/或至少中度以上纤维化，应考虑治疗(A1)。满足上述HBV DNA和肝病的严重程度组织学标准的患者，即使ALT水平正常，也可开始治疗(A1)。治疗适应症也应考虑到年龄，健康状况，HCC或肝硬化家族史和肝外表现。在以下亚组患者当中，应分别考虑到肝活检和治疗的需要。 免疫耐受的患者；有持续ALT水平正常和高HBV DNA水平的30岁以下HBeAg阳性患者，同时无任何肝病证据，并且无HCC或肝硬化家族史，不需要立即肝活检或治疗，但必须至少每3-6个月随访一次(B1)。在年龄大于30岁和/或有HCC或肝硬化家族史的这些患者应考虑肝活检或甚至治疗。有持续ALT水平正常（至少每3个月检测一次ALT，并最少1年以上）和HBV DNA水平大于2000 IU/ml但小于20000 IU/ml的HBeAg阴性患者，同时无任何肝病证据，不需要立即肝活检或治疗(B1)，但必须密切随访，每3个月检测一次ALT，每6-12个月检测一次HBV DNA，并至少3年以上(C1)。在3年之后，如同所有的非活动性慢性HBV携带者一样，应终身随访。在这些患者当中，通过非侵入性方法如Fibroscan评估纤维化的程度可能是有益的(C2)。 有明显活动性CHB患者；ALT大于2倍正常上限(ULN)和血清HBV DNA大于20000 IU/ml的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，可以开始治疗，甚至在无肝活检的情况下(B1)。在这些患者当中，肝活检可提供其它有用的信息，但通常不会改变治疗的决策。在无肝活检而开始治疗的患者中，使用非侵入性方法评估纤维化的程度，重要的是明确或排除肝硬化，是非常有帮助的(B1)。 可检测到HBV DNA的代偿期肝硬化患者，必须考虑治疗，甚至在ALT正常情况下(B1)。可检测到HBV DNA的失代偿期肝硬化患者，需要紧急予以NA(s)抗病毒治疗，显著的临床改善与控制病毒复制有关6062。然而，抗病毒治疗可能并不足以解救一些非常晚期的肝病患者，这些患者同时应考虑到肝移植治疗(A1)。当前治疗的结果 可用于治疗CHB的药物包括IFN, PEG-IFN和6种NAs， 治疗HBV的NAs分为核苷类似物（拉米夫定，替比夫定，恩曲他滨，恩替卡韦）和核苷酸类似物（阿德福韦和替诺福韦）。在大多数欧洲国家未批准PEG-IFN-2b和恩曲他滨用于HBV治疗，拉米夫定，阿德福韦，恩替卡韦和替诺福韦在欧洲被批准用于HBV治疗，结合恩曲他滨与替诺福韦在一起的恩曲他滨替诺福韦片剂被批准用于HIV的治疗。这些药物的疗效已经过1年（替比夫定2年）的随机对照试验评估，现在，来自随机试验的延续有时是在亚组患者和几项队列研究的长期结果可兹利用，表2和表3显示来自不同试验的这些药物的应答率，这些试验使用不同的HBV DNA检测方法，并且所有药物均无头对头比较。（1）HBeAg阳性患者12个月 PEG-IFN治疗之后6个月的应答率和NA治疗12个月的应答率见表26370，抗HBe血清学转换率PEG-IFN为30%，NAs约为20%，6个月疗程的PEG-IFN-2a 和/或低剂量次于推荐的12个月疗程71。PEG-IFN治疗最初6个月抗HBe血清学转换率增加63,72。抗HBe血清学转换率随持续的NA治疗而提高7378，但如出现耐药则会受到影响79。与PEG-IFN治疗比较，NA停药后，抗HBe血清学转换不持久7982 (B1).。更强效的药物如恩替卡韦和替诺福韦治疗，其抗HBe血清学转换之后的持久性还需要进一步评估。治疗依从性良好的患者，恩替卡韦或替诺福韦治疗3年，可维持病毒学缓解率90% 78,8385。 12个月治疗之后HBsAg消失率，PEG-IFN为3%-7%，拉米夫定为1%，阿德福韦为0%，恩替卡韦为2%，替比夫定为0.5%，替诺福韦为3%6370。PEG-IFN治疗结束之后，有持续治疗后病毒学应答的患者HBsAg消失率增加72,8688，延长NA(s)治疗的患者HBsAg消失率也增加77,78,84,85,89。（2）HBeAg阴性患者 12个月 PEG-IFN治疗之后6个月的应答率和NA治疗12个月的应答率见表368,70,9093，12个月 PEG-IFN治疗之后6个月的持续治疗后病毒学应答率为20%， 但NA(s)治疗12个月停药后持续治疗后病毒学应答率5% 9092,94,95。治疗依从性良好的患者，恩替卡韦或替诺福韦治疗3-5年，可维持病毒学缓解率95% 84,96。 12个月治疗之后HBsAg消失率，PEG-IFN-2a（在治疗结束之后6个月）为3%，而拉米夫定，阿德福韦，恩替卡韦为，替比夫定或替诺福韦均为0%68,70,9093.。PEG-IFN-2a治疗之后第3年HBsAg消失率增加至9%，第5年增加至12%97,98，与此相反，HBeAg阴性CHB患者NA(s)治疗最初的4-5年HBsAg消失十分少见77,84,99,100。应答预测因素 预测后续应答的某些一般基线和治疗中的因素已明确。现有抗病毒治疗的应答预测因素，不同的药物在不同的时间点是不相同的。预测因素有助于指导开始和继续抗病毒治疗。（1）以IFN/PEG-IFN为基础的治疗治疗前因素 HBeAg阳性CHB，抗HBe血清学转换的预测因素为病毒载量低（HBV DNA小于2 x 108IU/ml），血清ALT水平高（大于2-5倍ULN），HBV基因型和肝活检显示活动性评分高（至少为A2）63,64,101,102 (B2)。PEG-IFN治疗后，与HBV基因型为D和C比较，基因型为A和B的抗HBe血清学转换率与HBsAg消失率更高63,64,103,104。 HBeAg阴性CHB，还没有强有力的治疗前病毒学应答的预测因素。治疗期间HBeAg阳性CHB，在12周时HBV DNA下降至20000IU/ ml，有50%的机会出现抗HBe血清学转换105，HBV DNA下降随后出现免疫诱导ALT发作，抗HBe血清学转换更为常见106 (B2)。近期资料显示，在12周时HBsAg水平下降低于1500 IU/ ml是出现抗HBe血清学转换强有力的预测因素107,108 (C2)，而在12周时HBsAg水平20000IU/ ml或没有下降，则随后出现抗HBe血清学转换的机率非常低107109 (C2).。在24周时HBeAg水平也可预测抗HBe血清学转换105 (B2)。 HBeAg阴性CHB，在12周时HBV DNA下降至20000IU/ml，据报道有50%的机会出现持续的治疗后应答110。在欧洲基因型D的HBeAg阴性患者， HBsAg无下降同时HBV DNA下降幅度2 log10 IU/ml似乎是无应答的预测因素111,112 (B2)。几项近期的报道显示，HBsAg下降是持续治疗后病毒学应答和HBsAg消失的预测因素113115，然而，尚需进一步的研究阐明在临床实践处理患者当中HBsAg水平如何优化使用。（2）以NA为基础的治疗治疗前因素 HBeAg阳性CHB，治疗前预测抗HBe血清学转换的因素是病毒载量低（HBV DNA小于2 x 108IU/ml），血清ALT水平高，肝活检显示活动性评分高69,70,77,116 (A1)。HBV基因型并不影响任何NA的病毒学应答117 (A1)。治疗期间在HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中，拉米夫定或替比夫定治疗在24周时或阿德福韦治疗在48周时病毒学应答（HBV DNA检测不到），则耐药的发生率低，亦即持续病毒学应答的机会得到提高，并且HBeAg阳性患者抗HBe血清学转换的机会更高77,100,118,119 (B1)。HBeAg阳性患者NA治疗期间，HBsAg下降可识别后续HBeAg或HBsAg消失的患者120122 (C2)。治疗策略；如何去治疗 目前，HBeAg阳性和HBeAg阴性患者有两种不同的治疗策略；(PEG-)IFN的疗程有限，而NA(s)需长期治疗。理论上，(PEG-)IFN的主要优点是无耐药，对HBV感染具有潜在的免疫调控作用，有机会获得治疗后持续的病毒学应答，在达到并维持HBV DNA检测不到的患者中有机会出现HBsAg消失。副作用多见与需皮下注射是(PEG-)IFN治疗的主要缺点。(PEG-)IFN的禁忌症是HBV相关的失代偿期肝硬化或自身免疫性疾病，未控制的严重抑郁或精神病患者和妊娠期女性(A1)。 恩替卡韦和替诺福韦是强效HBV抑制药物，耐药屏障高67,70,78,85,92,123 (图1)，因此，可放心的用作一线的单药治疗1（A1）。 如耐药屏障高的强效药物无法获取或不合适，则只能使用其它3种NAs治疗CHB (A1)。拉米夫定是一种廉价的药物，但长期使用耐药率非常高124127。阿德福韦疗效差，比替诺福韦贵，耐药率较高70,85,100。替比夫定是强效抑制HBV复制的药物，但耐药屏障低，在基线HBV DNA水平高和那些治疗6个月后可检测到HBV DNA的患者，耐药发生率高68,77，基线HBV DNA水平低（HBeAg阳性者2 x108IU/ml，HBeAg阴性者2 x106IU/ml）并且治疗6个月后检测不到HBV DNA的患者，替比夫定的耐药率相对较低77,128。（1）使用(PEG-)IFN或NA有限疗程治疗，这一策略旨在实现持续的治疗后病毒学应答(A1)。(PEG-)IFN有限疗程治疗；在CHB治疗中，PEG-IFN替代普通IFN主要是由于其易于使用（每周一次）。HBeAg阳性患者主要推荐48周的PEG-IFN治疗，有最好的抗HBe血清学转换机会，也能用于HBeAg阴性患者，因为这几乎是有限疗程治疗之后获取持续治疗后应答机会仅有的选择。应提供 (PEG-)IFN与NA(s)的优点，不良反应和不便之处的所有信息（表4），以便患者能够参与决策(A1)。PEG-IFN联合拉米夫定治疗显示较高的治疗中病毒学应答，但并未显示较高的持续治疗后病毒学或血清学应答63,64,91。PEG-IFN联合替比夫定治疗显示强效的抗病毒效果，但由于严重的多发性神经病风险高而禁用129。因此，目前不推荐PEG-IFN联合拉米夫定或替比夫定治疗(A1)。PEG-IFN联合其它NA(s)治疗的疗效和安全性方面的信息有限，目前不推荐这种类型的联合治疗。治疗中出现抗HBe血清学转换的HBeAg阳性患者，NA有限疗程治疗是切实可行的，然而，在治疗之前无法预测疗程，因为这取决于出现抗HBe血清学转换的时机和抗HBe血清学转换之后的后续治疗。停用NA(s)之后，抗HBe血清学转换并不能维持长久，至少在低效的药物治疗中。在治疗停止后，这些患者中相当大比例的人需要密切监测病毒学变化。尝试有限疗程的NA治疗应选用耐药屏障最高的最强效药物，以快速降低病毒载量至无法检测到的水平，避免由于HBV耐药导致的突破(A1)。一旦在NA治疗过程中发生抗HBe血清学转换，应继续治疗12个月130；预期40%-80%的这些患者可实现持久的治疗后应答（持久的抗HBe血清学转换）79,80,130134 (B1).。（2）NA(s)的长期治疗；预期不能或无法达到持续治疗后病毒学应答并需要继续治疗的患者这一策略是必要的，亦即未出现抗HBe血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者。这一策略也推荐用于肝硬化患者，而不论其HBeAg状态或治疗出现抗HBe血清学转换(C1)。有最佳耐药性的最强效药物即替诺福韦和恩替卡韦应用作一线单药治疗(A1)。无论使用哪种药物，达到和维持实时PCR检测不到的HBV DNA水平是最理想的(B1)。恩替卡韦和替诺福韦长期疗效，安全性，耐受性仍不清楚。替诺福韦或恩替卡韦单药治疗3年在绝大多数患者可达到持续的病毒学缓解(A1)。还没有资料表明接受恩替卡韦或替诺福韦的NA初治患者体内联合NA(s)治疗有何优势135 (C1)。治疗失败 重要的是区分原发性无应答，部分病毒学应答和病毒学突破41,136。（1）原发性无应答. 恩替卡韦或替诺福韦，替比夫定或拉米夫定治疗发生原发性无应答十分少见。对任何NA产生原发性无应答的患者，重要的是检查其依从性。依从性良好的原发性无应答患者，HBV病毒株基因分型用于识别可能的HBV耐药突变，有助于制定一种挽救策略，尽早合理的换用更强效的药物，积极拮抗HBV耐药变异(B1)。 与其它NAs比较，阿德福韦治疗产生原发性无应答更为多见(大约1020%)，这是由于其抗病毒疗效并非最佳。对阿德福韦原发性无应答的NA(s)初治患者，推荐尽快换用替诺福韦或恩替卡韦(B1)。（2）部分病毒学应答.所有NA(s)均可能出现部分病毒学应答，检查其依从性始终重要。使用拉米夫定或替比夫定（耐药基因屏障低的药物）24周时发生部分病毒学应答的患者，或使用阿德福韦（耐药出现相对较晚的中效药物）48周时发生部分应答的患者，推荐换用无交叉耐药的更强效药物（恩替卡韦或替诺福韦）(A1)。 在使用恩替卡韦或替诺福韦（耐药基因屏障高的强效药物）的情况下，部分病毒学应答患者最佳的处理方法目前尚有争议。48周时发生部分病毒学应答的此类患者，必须考虑到48周时的HBV DNA水平与其动力学，血清HBV DNA水平下降的患者可继续同一药物（恩替卡韦或替诺福韦）治疗，随时间推移，病毒学应答率可上升，并且这两种药物长期单药治疗的耐药性非常低137 (B1)。部分专家建议加用其它药物，以预防长期用药过程中发生耐药，特别是在少部分患者，尽管其药物依从性良好但并无进一步的HBV DNA水平下降 (C2)。，（3）病毒学突破. 依从性良好的患者发生病毒学突破与HBV耐药有关。已明确病毒学突破的依从性良好的患者，可行基因型耐药检测，尽管在拉米夫定或替比夫定单药治疗有明确病毒学突破的NA初治患者这并不是绝对必要(B1)。使用不同的NAs直至5年之后的耐药率见图1，恩替卡韦和替诺福韦初治患者5年耐药率分别为1.5%与0%78,123，因此，接受恩替卡韦或替诺福韦初治患者的病毒学突破通常是由于药物依从性差。 耐药风险与基线HBV DNA水平高，HBV DNA下降缓慢以及既往不是最佳的NA治疗有关，通过监测HBV DNA尽早在生化学突破（ALT升高）之前识别耐药，并鉴别耐药突变的类型以调整治疗策略。实际上，临床与病毒学研究已证实，一旦病毒载量增加就尽早调整治疗方案的益处99,138 (B1)。 在耐药的患者中，应开始恰当的挽救性治疗，使用无交叉耐药的最有效抗病毒药物，以减少诱发多重耐药株的风险(A1)。应注意的是，由于出现多重耐药株的风险高，应严格避免序贯使用屏障低的中到高耐药风险药物（拉米夫定。阿德福韦，替比夫定）单药治疗(C1)。表5显示最常见HBV耐药变异交叉耐药方面的资料139。 在拉米夫定耐药的患者中，基于当前的证据，多数专家建议，换用替诺福韦与在拉米夫定基础上加用替诺福韦疗效相似140。在阿德福韦耐药的患者中，一种选择是换用恩替卡韦或替诺福韦或恩曲他滨替诺福韦片（一种单一的片剂）141,142，有报道，由于阿德福韦耐药相关的病毒学突破导致的高血清HBV DNA水平患者，替诺福韦单药治疗的疗效并不是最佳140。在替比夫定耐药的患者中，首选换用或加用替诺福韦136。有关治疗少见的恩替卡韦耐药方面的资料较少，在此类患者换用或加用替诺福韦可能是优先选择136。迄今为止，尚无替诺福韦耐药方面的报道，推荐在此类患者应由专门的实验室检测基因型耐药和表型耐药，以明确交叉耐药情况。明确有替诺福韦耐药的患者，应优先选择附加核苷类似物联合治疗，如患者既往无拉米夫定耐药，换用恩替卡韦可能就足够。在多重耐药的患者中，基因型耐药检测非常有价值，并应联合核苷类似物和核苷酸类似物（首选替诺福韦）治疗。拉米夫定耐药；换用替诺福韦（如无法获取替诺福韦，可加用阿德福韦）(B1)。阿德福韦耐药；如在阿德福韦治疗之前为NA初治患者，换用恩替卡韦或替诺福韦(B1)；有高病毒血症的此类患者，优先选择恩替卡韦(C2)；如患者既往有拉米夫定耐药，可换用替诺福韦和加用一种核苷类似物(C1)。替比夫定耐药；换用或加用替诺福韦（如无法获取替诺福韦，可加用阿德福韦）(C1)。恩替卡韦耐药；换用或加用替诺福韦（如无法获取替诺福韦，可加用阿德福韦）(C1)。替诺福韦耐药；迄今为止，尚未检测到替诺福韦耐药，因此，尚无该方面的经验。如明确有替诺福韦耐药，加用恩替卡韦，替比夫定，拉米夫定或恩曲他滨似乎是合理的(C2)，如患者既往未经拉米夫定治疗，换用恩替卡韦可能就足够，既往有拉米夫定耐药的患者，首选加用恩替卡韦(C2)。如何检测治疗与停药PEG-IFN有限疗程治疗 PEG-IFN治疗的患者，应每月检测全血细胞计数和血清ALT水平，每3个月检测TSH，为安全起见，所有患者均应在治疗的12个月中进行监测。HBeAg阳性患者；在治疗的第6个月和第12个月与治疗后的第6个月和第12个月，应检测HBeAg和抗HBe抗体以及血清HBV DNA水平。持续治疗后抗HBe血清学转换与ALT正常以及血清HBV DNA小于2000 IU/ml是期望的结果(A1)。在随访期间通过实时PCR检测不到HBV DNA是最佳的结果，因为与HBsAg消失这一显著变化有关(B1)。PEG-IFN治疗出现抗HBe血清学转换的HBeAg阳性患者，需要长期随访，因为有发生血清学逆转为HBeAg或进展为HBeAg阴性CHB可能81,82 (A1)。如HBV DNA检测不到，在抗HBe血清学转换之后，应每间隔12个月检测HBsAg，这是由于HBsAg消失率随时间推移而增加87，HBsAg阴转的患者应检测抗HBs。通过3-6个月PEG-IFN治疗达到HBV DNA和/或HBsAg水平快速下降的患者，其应答可能性增加。相反，通过3个月PEG-IFN治疗未达到HBsAg水平低于20000 IU/ml或任何程度的HBsAg下降，其达到抗HBe血清学转换的可能性低107109，因此，应考虑停止PEG-IFN治疗(C2)。HBeAg阴性患者；在治疗的第6个月和第12个月与治疗后的第6个月和第12个月，应检测血清HBV DNA水平，有HBV DNA2000 IU/ml的持续病毒学应答通常与肝病缓解有关。通过实时PCR检测不到HBV DNA是理想的期望持续治疗后应答，就长期而言，HBsAg消失的可能性更高。如HBV DNA仍然检测不到，应每间隔12个月检测HBsAg (B1)。HBsAg阴转的患者应检测抗HBs。一个疗程PEG-IFN治疗之后第12个月达成持续治疗后应答的HBeAg阴性患者，需要长期随访，因为仍有将来疾病再发的风险，但随时间推移这种可能似乎减少143 (A1)。HBeAg阴性患者，特别是那些基因型D的患者，通过3个月PEG-IFN治疗未达到任何程度的血清HBsAg水平下降和血清HBV DNA水平2 log10 IU/ml下降，则应答的可能性低，因此，应考虑停止PEG-IFN治疗111,112 (B2)。HBeAg阳性患者NAs有限疗程治疗 NAs有限疗程治疗的目的是维持治疗后抗HBe血清学转换，HBV DNA 2000 IU/ml和ALT正常，甚至HBsAg清除(A1)。应每6个月检测HBeAg和抗HBe，在治疗期间每3-6个月通过敏感的PCR方法检测HBV DNA。实时PCR检查HBV DNA抑制到检测不到水平和随后抗HBe血清学转换与生化学及组织学应答有关。研究显示，NA治疗能在抗HBe血清学转换之后的12个月停用(B1)。部分抗HBe血清学转换之后停止NA治疗的患者，可能需要再治疗，因为他们难以维持血清学和/或病毒学应答79,80,131134。因此，NA治疗可能将继续，直至HBsAg清除有或无抗HBs，特别是在有严重肝纤维化或肝硬化的患者(C1)。抗HBe血清学转换之后，应每间隔12个月检测HBsAg，然而，在NA治疗期间或之后，并不常观察到HBsAg消失（表2）。NAs长期治疗 理想上，应达到HBV DNA下降至实时PCR检测不到的水平（即低于1015 IU/ml）以避免耐药，因而HBV DNA监测是检测治疗失败的关键(A1)。在第3个月时应检测HBV DNA水平以查明病毒学应答情况，然后每3-6个月检测。在耐药屏障高的药物恩替卡韦或替诺福韦治疗期间，一旦患者依从性和疗效可明确，则随访监测HBV DNA的频率可以减少(C1)。 NAs经肾脏代谢，肌酐清除率50 ml/min的患者推荐适当调整剂量(A1)。因此，所有拟行NA治疗的患者，均应在治疗前检查血清肌酐水平和估算的肌酐清除率(A1)。另外，所有患者均应评估基线时肾脏风险，肾脏高危风险包括以下一点或数点；失代偿期肝硬化，肌酐清除率60 ml/min，未控制的高血压，蛋白尿，未控制的糖尿病，活动性肾小球肾炎，伴随的肾毒性药物，实体器官移植。据报道所有NAs治疗均有轻微的肾脏功能下降，或许除外替比夫定，后者似乎可改善肌酐清除率144 (C1)。核苷酸类似物潜在的肾毒性似乎较高，特别是阿德福韦145 (B1)。因此，阿德福韦或替诺福韦治疗期间，所有CHB患者通过血肌酐（估算的肌酐清除率）和血清磷酸盐水平监测肾脏不良反应目前是恰当的，核苷类似物治疗期间，具有肾脏高危风险的CHB患者通过血肌酐（估算的肌酐清除率）监测肾脏不良反应也是恰当的(C1)。在治疗第1年每间隔3个月监测肾功能，之后在无恶化的情况下每6个月监测一次；肾脏风险低的患者最初的3个月每月监测一次，然后每3个月监测一次直至1年，之后在无恶化的情况下每6个月监测一次；具有肾脏高危风险的患者(C2)，如肌酐清除率60 ml/min或血清磷酸盐水平2 mg/dl应密切监测(C1)。 不同程度肝损害患者的药物浓度相似，但尚无充足的研究证实。替诺福韦治疗的HIV阳性患者骨密度下降罕有报道，评估替诺福韦治疗的CHB患者骨密度的研究正在进行。恩替卡韦治疗的CHB患者癌变的长期监测也正在进行。替比夫定治疗的CHB患者肌病罕有报道，几种NAs联合治疗包括替诺福韦和恩替卡韦的长期安全性目前尚不清楚。严重肝病患者的治疗肝硬化患者的治疗 PEG-IFN可增加晚期肝硬化患者菌血症感染和肝脏失代偿风险146，然而，与治疗CHB方案类似的PEG-IFN可用于治疗代偿良好的肝硬化患者147 (A1)。在NAs中，优先选择替诺福韦或恩替卡韦单药治疗，这是由于其疗效以及耐药风险低148,149 (A1)。在此类患者不应使用拉米夫定。重要的是在治疗的第1年每间隔3个月密切监测HBV DNA水平，直至HBV DNA检测不到。由于乙型肝炎发作可发生在需急诊处理的肝硬化患者当中，因此，肝硬化患者需长期治疗，密切检测耐药和恶化。 临床研究表明，持久及充分抑制HBV DNA可使患者病情稳定，预防进展为失代偿肝病54,99 (A1)。据报道，持久抑制病毒复制的患者可出现肝纤维化消退甚至肝硬化逆转150。然而，尽管NA(s)治疗下病