《膝骨性关节炎第》word版.doc

蠲痹抗生丸中药保护临床试验方案 目 录 蠲痹抗生丸临床试验方案摘要2临床试验方案（正文）4一、研究背景资料4二、试验目的与观察指标4三、试验总体设计4四、受试者的选择与退出4五、治疗方案7六、临床试验步骤9七、不良事件的观察10八、临床试验的评估11九、数据管理12十、统计分析13十一、临床试验的质量控制与保证15十二、伦理原则15十三、资料保存16十四、方案的修改16十五、参考文献16蠲痹抗生丸临床试验方案摘要一、试验药物名称试验药：蠲痹抗生丸；对照药：骨筋丸胶囊。二、研究题目以骨筋丸胶囊为对照评价蠲痹抗生丸治疗膝骨性关节炎肝肾不足，瘀血阻络证有效性和安全性的随机、双盲双模拟、平行对照、多中心临床研究。 三、试验目的评价蠲痹抗生丸治疗膝骨性关节炎肝肾不足，瘀血阻络证的有效性，以及临床应用的安全性。 四、疗效性评价指标1、疾病疗效；2、中医证候疗效；3、单项症状、体征检查和舌脉。4、疼痛指数、药物起效时间及缓解时间（以VAS量表评分为标准疼痛降低两级的时间为起效时间，疼痛消失时间为缓解时间）。5、WOMAC评分。五、安全性评价指标 1、可能出现的不良反应症状、不良反应发生率； 2、一般体检项目，如体温、心率、呼吸、血压、体重等；3、血常规、尿常规、便常规、心电图和肝功能（ALT）、肾功能（BUN和Cr）。实验室检查指标，疗前正常疗后异常或疗前异常疗后明显加重且有临床意义者，应定期复查至随访终点。六、样本量和样本分配5家中心计划共纳入病例176例。按3：1的比例，试验组132例，对照组44例。七、给药方案 1、试验药用法试验组：蠲痹抗生丸：口服，一次2丸，一日2次。骨筋丸胶囊安慰剂：口服，一次4粒，一日3次。对照组：骨筋丸胶囊：口服，一次4粒，一日3次。蠲痹抗生丸安慰剂：口服，一次2丸，一日2次。2、疗程：4周。3、合并用药规定除试验用药外，不得使用其它治疗膝骨性关节炎的中、西药及与本病治疗相关的其他治疗。八、疗效与安全性评价标准(一)膝骨性关节炎疗效判定标准（参照2002年版中药新药临床研究指导原则有关内容制定）（1）临床控制：WOMAC评分减少95%。（2）显效：WOMAC评分减少70%，95%。（3）有效：WOMAC评分减少30%，70%。（4）无效：WOMAC评分减少不足30%。(二)证候疗效评定标准（参照2002年版中药新药临床研究指导原则有关内容制定）（1）临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积减少95%。（2）显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少70%。（3）有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少30%。（4）无效：中医临床症状、体征均无明显改善，证候积分减少不足30%。注：计算公式（尼莫地平法）为：（治疗前积分治疗后积分）治疗后积分100%。（三）单项证候疗效标准（计算消失率）（四）不良事件轻重程度判断标准1、轻度：受试者可忍受，不影响治疗，不需要特别处理，对受试者康复无影响；2、中度：受试者难以忍受，需要停药中止试验或做特殊处理，对受试者康复有直接影响；3、重度：危及受试者生命，致死或致残，需立即停药或做紧急处理。九、试验进度安排 初步拟定自试验用药、相关物资及经费到位之日起12个月内完成全部观察工作。 22临床试验方案（正文）一、研究背景资料蠲痹抗生丸是由陕西冯武臣大药堂制药厂有限公司研制开发的中药制剂。该制剂由熟地黄、鹿衔草、骨碎补(炒)、肉苁蓉、淫羊藿、鸡血藤、莱菔子(炒)组成，功能主治为补骨、活血、止痛。用于肥大性脊椎炎、颈椎病、跟骨刺，增生性关节炎，大骨节病。二、试验目的与观察指标1、通过观察治疗前后症状体征积分变化，及与骨筋丸胶囊治疗的比较结果，评价蠲痹抗生丸治疗膝骨性关节炎肝肾不足，瘀血阻络证的临床疗效。（疗效性指标：疾病疗效，证候疗效，中医证候单项指标。）2、通过观察血、尿常规、便常规，心电图、肝（ALT）、肾（BUN和Cr）功能及出现的不良事件，对其安全性作出进一步评价。三、试验总体设计本试验采用阳性药对照、区组随机、双盲双模拟、多中心临床研究的方法。所选病证为膝骨性关节炎肝肾不足，瘀血阻络证，按3:1比例分为试验组和对照组。两组分别使用蠲痹抗生丸和骨筋丸胶囊，疗程为4周。试验组为132例，对照组为44例，共计176例。由陕西中医学院附属医院、陕西省中医医院、安康市中医医院、榆林市中医医院、咸阳市中心医院等单位共同承担。对照药选择及理由：骨筋丸胶囊是临床常用药，与试验用药功效相近，故我们选用骨筋丸胶囊作对照。四、受试者的选择与退出1、西医诊断标准膝骨性关节炎西医诊断标准（参照2007年中国骨关节炎诊治指南KOA的诊断标准）近1个月内反复膝关节痛；X线片（站立或负重位）示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和(或)囊性变、关节边缘骨赘形成；关节液(至少2次)清亮、粘稠，WBC2000个/m1；中老年患者40岁；晨僵小于或等于30min；活动时有骨摩擦音(感)。结合临床、实验室、X线检查，符合1+2或1十3十5+6或1+4+5+6条，可诊断为膝骨性关节炎。2、膝关骨性关节炎放射学分级标准采用Kellgren-LawrenCe分级标准。0级：为正常；I级：关节间隙可疑变窄，可能有骨赘；级：有明显的骨赘，关节间隙可疑变窄；级：中等量骨赘，关节间隙变窄较明确，有硬化性改变；级：大量骨赘，关节间隙明显变窄，严重硬化性病变及明显畸形。3、膝骨性关节炎肝肾不足，瘀血阻络证辨证标准参照中药新药临床研究指导原则（2002年版）、有关内容拟定。主症：关节疼痛，关节肿胀，关节屈伸不利；次要症状：神疲乏力，面色晦暗，盗汗，耳鸣。舌脉:舌红少苔或无苔，或有裂纹，脉细或细数。4、中医证候及体征检查分级量化标准证候分级量化标准主症计0分轻度 计1分中度 计2分重度 计3分计分关节疼痛无疼痛轻，尚能忍受，或仅劳轻或天气变化时疼痛，基本不影响工作。疼痛较重、工作和休息均受到影响。疼痛严重，难以忍受，严重影响休息和工作，需配合使用止痛药物。关节肿胀无关节轻度肿、皮肤纹理变浅，关节的骨标志仍明显。关节中度肿、关节肿胀明显，皮肤纹理基本消失，有标志不明显。关节重度肿胀、关节肿胀甚、皮肤紧、骨标志消失。屈伸不利无膝关节屈曲，活动轻度受限。膝关节屈曲，活动明显受限。膝关节屈曲活动严重受限，行走困难。疾病积分和次症计0分计1分计分神疲乏力无有面色晦暗无有盗汗无有耳鸣无有舌脉计0分计1分-舌质正常舌红舌苔正常苔薄白脉象正常脉浮证候积分和注：证候积分和=主症+次症+舌脉。（二）受试者入选与排除标准1、纳入病例标准：(1)符合膝骨性关节炎诊断标准；(2)符合肝肾不足，瘀血阻络证诊断标准；(3) 经X检查为关节分级为级者；(4)受试年龄在4075岁者；(5)签署知情同意书。2、排除病例标准：(1)不符合诊断标准者；(2)经X检查为级(膝关节Kellgren/Lawrence评分标准)。(3)重叠干燥综合征、痛风、类风湿性关节炎、糖尿病等其他风湿及代谢疾病者；(4)伴有化脓性、非特异性等感染性膝关节炎者；(5)伴有创伤性、绒毛结节色素沉着性等以膝关节滑膜为主要病变者；(6)晚期关节畸形或残废者，严重骨质疏松者；(7)过敏体质及对试验药物过敏者；(8)妊娠、准备妊娠或哺乳期妇女；(9)合并心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者；如果以上任何一项回答“是”，则患者不能纳入研究。（三）受试者中途退出试验条件1、脱落病例标准 研究者决定退出（1）出现过敏反应或严重不良事件，根据医生判断应停止试验者。（2）试验过程中，患者发生其他疾病，影响疗效和安全性判断者。（3）受试者依从性差（试验用药依从性80或120），或自动中途换药。受试者自行退出（1）无论何种原因，患者不愿意或不可能继续进行临床试验，向主管医生提出退出试验要求而中止试验者。（2）受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访者。2、脱落病例的处理对于中途退出试验病例或失访脱落病例，研究者应积极采取措施，尽可能完成最后一次检测，以备对其疗效和安全性进行分析。所有脱落病例，均应在病例报告表中，填写试验结论表及病例脱落的原因。一般情况下有6种，即发生不良事件（包括药品不良反应和过敏反应）、缺乏疗效（病情恶化或出现并发症）、违背试验方案（包括依从性差）、失访（包括患者自行退出试验）、被申办者中止和其他。 （四）剔除病例标准1、严重违反纳入或排除标准，本不应随机化者；2、纳入后未曾用药者；3、其他。（五）中止试验（中途停止全部试验）的条件1、试验中发生严重安全性事件，应及时中止试验；2、试验中发现临床试验方案有重大失误，或者方案虽好但在实施中发生严重偏差，难以评价药物疗效，应中止试验；3、试验中发现药物治疗效果较差，不具备临床价值，应中止试验；4、申办者要求中止试验；5、行政主管部门撤销试验。五、治疗方案（一）试验药物1、试验药：蠲痹抗生丸，规格：3g/丸。国药准字 Z61021555；由陕西冯武臣大药堂制药厂有限公司生产，批号：1104003，有效期24个月。2、对照药：骨筋丸胶囊，规格：每粒0.32g，12粒/板。国药准字Z23020295；由陕西冯武臣大药堂制药厂有限公司提供，批号：100101。有效期24个月。（二）试验药与对照药的实际用量试验药或对照药，按试验4周所需的最大数量，另加10%的富余量发放给受试者。（三）药品的随机编盲与应急信件1、随机编盲采用分层区组随机设计法。分层因素为5家中心，并按3:1比例随机分为试验和对照组。样本含量为试验组132例，对照组44例，共176例（含脱落放大10%），由5家中心共同完成。分两级设盲：一级设盲以组1、组2表示，二级设盲再分别指定组1、组2的试验组、对照组归属。临床研究负责单位的专业统计人员会同申办单位代表（编盲者），负责用SAS软件产生中心编码分配随机数字、试验病例分配随机数字、处理组分配随机数字，及其中心编码分配情况（用于指定各中心分配的处理编码范围）、试验病例随机编码表（即“处理编码”，一级盲底）、处理组分配情况（二级盲底）。申办者指定“与本次临床试验无关人员”按试验药物包装表进行药品（试验药与对照药）的分配包装。上述两级盲底，连同随机数字的初始值、区组长度等，一式两份，密封后交由临床研究负责单位统计室和申办单位有关负责部门共同掌握。全部药品编码过程应由编盲者书写成编盲记录存档。2、应急信件的设立本试验设立“应急信件”，信封上注明“蠲痹抗生丸临床试验应急信件”字样、药品编号，以及在紧急情况下的破盲规定等内容；“应急信件”内含信纸，纸上印有相应的药品编号和组别，写清可能出现的不良反应的处理措施。“应急信件”应密封，随药品分发至各中心，在试验结束后收回。紧急破盲和揭盲程序，见本方案相关部分。（四）药品包装、分发与保存按照双盲双模拟方法包装药物。每个受试者一个大包装，内含两个中包装，每个中包装内含试验药物及安慰剂16天量，内外包装分别贴统一标签。标签上内容包括：蠲痹抗生丸临床试验用药、批准文号、药物编号（按处理编码编制的试验药物顺序号）、功能与主治、服用方法、装量、批号、生产厂家、贮存条件等。包装标签样式：仅供临床研究使用国药准字Z61021555 药物编号：001蠲痹抗生丸临床研究用药适 应 症：膝骨性关节炎（肝肾不足，瘀血阻络证）功 效：补骨、活血、止痛。用法用量：口服，一次2丸，一日2次。包装规格：每丸重3g，8丸/盒。批 号：有效期：24个月贮 存：室温干燥处。申办单位：陕西冯武臣大药堂制药厂有限公司注解：由于有效期和盲法的原因，标签的批号用最早的批号。2、 试验用药品的分发与回收：受试者入选后，由试验用药品管理员（每单位设试验用药品管理员，负责试验药品的保存、发放、回收、记录和返还或追还）按入选时间的先后顺序确定受试者编号，并根据随机编码表载明的组别依次发放药物，及时填写试验用药使用记录。试验药物于用药开始时发放，并于最后复诊时回收剩余药物（或空盒）。全部试验结束后，由药品管理员负责将剩余药品集中返还申办单位，填写试验用药返还证明存档。3、试验用药品的保存：建立试验药品试验期管理制度，设专柜保管试验药品，并储藏在通风、干燥、温度适宜的场所，由试验用药品管理员进行统一管理。（五）用药方法1、用法：试验组：蠲痹抗生丸，口服，一次2丸，一日2次。骨筋丸胶囊安慰剂，口服，一次4粒，一日3次。对照组：骨筋丸胶囊，口服，一次4粒，一日3次。蠲痹抗生丸安慰剂，口服，一次2丸，一日2次。2、疗程：4周。（六）药品清点和受试者用药依从性判断1、试验用药品的清点每次复诊时，观察医生应清点患者剩余的药品或空盒，询问是否按时按量服药，有无遗失、漏服、少服等情况，并及时记录在病例报告表中，以用于临床用药依从性的判定。2、受试者依从性判定在临床试验过程中，受试者的依从性主要是按规定用药，应使受试者充分理解按时用药的重要性，严格按规定用药，避免自行加用其他治疗方法。受试者用药依从性的判定，采用药物计数法，必要时结合询问法：试验用药依从性（已服用的处方总药物量应该服用处方的药物总量）l00%（七）合并用药规定试验期间所有的合并用药(即其他疾病的治疗药物/治疗措施)均应详细记录。包括药物名称、每日总剂量、使用原因、开始日期、中止日期或末次就诊时仍在使用等。六、临床试验步骤（一）各中心的任务分配中心名称中心编号分配例数陕西中医学院附属医院0116陕西省中医医院0216安康市中医医院0348榆林市中医医院0448咸阳市中心医院0564合计176（二）研究工作的进度与活动安排 初步拟定自试验用药、相关物资及经费到位之日起6个月内完成全部观察工作。（三）病例观察的具体步骤1、受试者筛选：对拟纳入的病例，先诊查病史、症状体征等情况，做相关的实验室检查，符合入选条件又不符合排除标准者，在取得本人的知情同意、签署“知情同意书”后，即可入选。应将受试者的筛选情况记录在案，填写受试者筛选表存档。2、正式开始试验：确定入选后，开始按时间先后顺序、随机编码依次发放试验药物，并按要求进行药品发放登记，开始用药。按要求认真书写研究病历并填写病例报告表，记录受试者的性别、年龄、病史、症状、体征，以及血常规、尿常规、便常规、心电图、肝功能（ALT）、肾功能（BUN和Cr）、X线等内容。3、观察时点：开始用药后，于用药满2周复诊一次，全面复查症状体征，并记录在案，观察、记录不良事件发生情况，询问试验用药品的应用情况、分发下一阶段用药并记录。用药满10天后，除观察、记录上述指标外，复查实验室检查，临床疗效评价及安全性评估，计算试验用药的依从性，并对脱落病例的原因进行分析。4、病例随访：对于发生不良事件（包括实验室检查出现异常）者，应追踪观察，直到得到妥善解决或病情稳定。5、CRF表的填写：在观察过程中，应认真及时填写CRF表，研究结束后应及时完成此表，并报本中心项目负责人，以供审查、核实。七、不良事件的观察（一）试验药品的常见不良反应前期临床试验结果，未发现本药物有毒副作用。（二）不良事件的记录在研究病历和病例报告表中，设置“不良事件记录表”，要求研究者如实填写不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。并判断不良事件与试验药物的关系，其五级判断标准。1、不良反应评价指标（包括症状、体征、试验指标） 不良反应出现的时间与用药时间吻合； 不良反应与该药已知不良反应有关； 不良反应不能用其它原因解释； 不良反应停药后减轻或消失； 不良反应在给药后再现。2、不良反应判断标准 肯定有关：反应出现符合用药后合理的时间顺序，反应符合所疑药物已知的反应类型，停药后改善，重复给药再出现该反应。 可能有关：反应出现符合用药后合理的时间顺序，反应符合所疑药物已知的反应类型，病人的临床状态或其它治疗方式有可能产生该反应。 可能无关：反应出现不太符合用药后合理的时间顺序，反应不太符合所疑药物已知的反应类型，病人的临床状态或其它的治疗方式有可能产生该反应。 肯定无关：反应出现不符合用药后合理的时间顺序，反应有符合非试验药物已知的反应类型，病人的临床状态或其它的治疗方式可能产生该反应，疾病状态改善或停止其它治疗方式反应消除，重复使用其它治疗方法反应出现。 无法判定：反应出现与用药后的时间顺序无明确关系，与该药物已知的反应类型相似，同时使用的其它药物也可能引起相同的反应。肯定有关、可能有关、无法判定3项可视为药物的不良反应。（三）不良事件的轻重度判断轻：轻度不适，受试者可以忍受不影响治疗，不需要特殊处理，对受试者康复无影响。中：中度不适，受试者难以忍受，需要特殊处理，对受试者康复有直接影响。重：危及受试者生命，致死或致残，需立即做紧急处理。（四）严重不良事件的处理在试验中如出现严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取必要措施，保护受试者安全，并在24小时内报告当地省级药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局主管部门、申办者和监查员、临床研究负责单位伦理委员会，并通报各参试单位。申办者将保证满足所有法律法规要求的报告程序。（五）应急信件的拆阅和处理 随药品发放的应急信件，只有在该患者发生了严重不良事件、需立即查明所用药品的种类时，由各研究单位的主要研究者拆阅，称为紧急破盲。一旦破盲，该患者即被停止试验，应作为脱落病例处理，同时将结果通知研究负责单位、申办者和监查员。研究者应在病例报告表中记录揭盲的理由、注明日期并签字。（六）未缓解的不良事件的随访所有在疗程结束时尚未完全缓解的不良事件（包括药品不良反应），均应追踪观察至妥善解决或病情稳定。八、临床试验的评估（一）观测指标1、 人口学资料：性别、年龄、身高、体重、民族（只在基线点采集）。2、 诊断及疗效性指标：X线。3、其他疗效性指标：（1）疾病疗效；（2）中医证候疗效；（3）单项症状、体征检查和舌脉。（4）疼痛指数、药物起效时间及缓解时间（以VAS评分为标准，疼痛降低两级的时间为起效时间，疼痛消失时间为缓解时间）。（5）WOMAC评分。4、安全性评价指标（1）可能出现的不良反应症状，用药后随时观察。（2）一般体检项目，如体温、脉搏、呼吸、血压等。（3）血常规、尿常规、便常规、心电图和肝功能（ALT）、肾功能（BUN和Cr）。治疗前正常治疗后异常者，应定期复查至随访终点。主要采用不良反应发生率作为安全性评价指标。5、上述各项指标的观测时点，参照试验流程表。（二）病证疗效评定标准1、膝骨性关节炎疗效判定标准（参照2002年版中药新药临床研究指导原则有关内容制定）（1）临床控制：WOMAC评分减少95%。（2）显效：WOMAC评分减少70%，95%。（3）有效：WOMAC评分减少30%，70%。（4）无效：WOMAC评分减少不足30%,。2、中医证候疗效：证候疗效评定标准（参照2002年版中药新药临床研究指导原则有关内容制定）（1）临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积减少95%。（2）显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少70%。（3）有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少30%。（4）无效：中医临床症状、体征均无明显改善，证候积分减少不足30%。注：计算公式（尼莫地平法）为：（治疗前积分治疗后积分）治疗后积分100%。3、单项证候疗效标准（计算消失率）九、数据管理（一）病例报告表的记录要求1、全部病例，无论是符合试验方案的病例还是脱落病例，均应按本方案规定，在完整准确书写研究病历的基础上，认真填写病例报告表。各临床试验参加单位主要研究者应对本中心试验数据的真实性负责。2、原始化验单必须齐全并粘贴在研究病历上。病例报告表中记录的实验室检查数据或描述，要与研究病历中的原始检验报告核对无误，监查员应对此负责。3、对实验室检查项目在临床可接受范围以外的数据，无论疗前疗后，研究者均应加以核实，属于非试验疾病或非允许合并的疾病所致者，应及时复查，确属异常者，疗前不能入选，疗后要追访至正常。4、有关填表说明，见研究病历、病例报告表。（二）数据库的建立和数据的锁定1、负责本研究统计工作的单位，负责建立“蠲痹抗生丸临床试验专用数据库”及全部试验数据的录入工作。采用Access数据库进行数据管理，数据录入采取二次录入方式，并对两人独立完成的数据库进行逐项核查、更正，确保录入数据的准确无误。2、全部病例数据录入完成后，有关数据管理人员进行数据的逻辑核查，对所有核查疑问，数据管理员应填写“数据库核查疑问表”，通过监查员向研究者发出询问，研究者应尽快予以解答，数据管理员据此进行数据的修改、确认，必要时可再次发出疑问表，最后完成数据盲态核查报告，由主要研究者、申办者、统计分析人员和监查员在盲态下对数据进行最后审核，并按统计分析计划，划分分析人群后对数据库进行锁定。3、一级揭盲后，进行统计分析。然后，将统计分析报告提交临床试验工作会议，由各参试单位主要研究者讨论，进行二级揭盲。最后，由各参试单位主要研究者完成临床试验分中心小结表，临床研究负责单位主要研究者完成多中心总结报告。（三）揭盲规定揭盲程序分两级。数据锁定后，交统计人员进行统计分析时，进行一级揭盲，开出A、B组。统计分析结束后，进行二级揭盲，开出试验组与对照组。揭盲地点：一级揭盲，统计分析单位所在地；二级揭盲，临床试验工作会议举办地。参加揭盲人员：申办者代表和/或CRO组织人员、监查员、机构有关负责人、主要研究者、统计分析人员、数据管理人员等。十、统计分析专业统计学工作者承担统计分析任务，并参与从试验设计、实施至分析总结的全过程。 试验方案和病例报告表完成后制定统计分析计划，并在试验过程中根据需要进行必要的修改,数据分析完成后提供统计分析报告。（一）数据集的定义与选择1、全分析数据集（FAS）包括所有随机入组、至少用药一次、并至少有一次访视记录的全部受试者，用全分析数据集进行ITT分析。2、符合方案数据集（PPS）包括遵守试验方案、基线变量没有缺失、主要变量可以测定、没有对试验方案有重大违反的全部受试者。3、安全性数据集（SS）包括随机入组、至少用药一次、并至少进行一次用药后安全性访视的全部受试者。4、数据集的选择本试验的疗效评价，同时采用FAS分析和PPS分析；对安全性指标的评价，采用SS分析。 （二）统计方法 2、统计方法的选择（1）对定量数据，以均数、标准差、例数、最小值和最大值，或加用中位数、上四分位数（Q1）、下四分位数（Q3）、95%可信区间做描述性统计分析。两组组间或组内治疗前后对比分析，先对变量分布进行正态检验。服从正态分布时，用t检验或自身t检验，方差不齐者，用t，检验；非正态分布，用非参数统计方法。若考虑到中心或其他因素的影响，用协方差分析。（2）对定性数据，以频数表、百分率或构成比做描述性统计分析。两组组间或组内治疗前后对比分析，用X2检验、Fisher精确概率法、Wilcoxon秩和检验或Wilcoxon符号秩和检验；两分类指标及等级指标的比较若考虑到中心或其他因素的影响，采用CMHX2检验。除优效性检验外，假设检验统一使用双侧检验，取=0.05。以上所有数据统计均采用PEMS3.1统计软件进行统计。（三）统计分析内容统计分析计划书由统计人员撰写，包括数据管理、统计方法和分析内容。由统计结果书写统计报告书，包括各试验单位及汇总数据的统计报告书，以多种表格组成。并在正式统计分析前加以确认和细化。主要分析内容包括：1、两组病例分布：两组总脱落率和由于不良事件而脱落的脱落率的比较，将采用X2检验。2、可比性分析：比较人口学资料和其他基础值指标，以衡量两组的可比性。3、有效性分析：由于本研究是多中心临床试验，分析时应考虑中心效应的影响，对试验药和对照药进行优劣效性分析。4、依从性分析：比较两组病人是否按时按量使用试验药物，未用方案中禁用的药物。5、影响疗效因素分析：如年龄、性别、病情、合并用药等因素对疗效的影响。6、安全性分析：首先根据不良反应相关性的要求，列表描述两组的不良事件和不良反应（包括各种不良事件的例数、实验室检测指标在试验前后“正常转异常”或“异常加剧”的例数和转异率）。采用X2检验对不良反应进行统计分析。十一、临床试验的质量控制与保证（一）质量控制措施1、实验室的质控措施（1）各参试单位实验室应按标准操作规程和质量控制程序进行检测。（2）各参试单位应提供本单位“实验室检查正常值范围”，试验中如有变动，需及时补充说明。 2、参加临床试验的研究者的资格审查：必须具有临床试验的专业特长、资格和能力，经过资格审查后确定，人员要求相对固定。 3、临床试验开始前培训：通过临床试验前培训使研究人员对于临床试验方案及其各指标具体内涵的充分理解和认识。对于自觉症状的描述应当客观，切勿诱导或提示；对于所规定的客观指标，应当按方案规定的时点和方法进行检查。应注意观察不良反应或未预料到的毒副作用，并追踪观察。 4、采用药物计数法结合询问法监控受试者试验用药的依从性，并对监护人做好解释工作，加强随访，保证受试者依从性良好。 5、告知家长试验药品可能出现不良反应，及一旦发生不良反应要采取的处理方法。（二）质量保证措施 1、建立多中心试验协调委员会：临床研究负责单位主要研究者为多中心试验协调委员会总负责，各参研单位的主要研究者和申办者为协调委员会成员。协调委员会负责整个试验的实施，研究解决试验有关问题。申办者负责与国家食品药品监督管理局保持联系。2、由申办者任命有经验人员担任监查员，保证临床试验中受试者的权益得到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案、药品临床试验质量管理规范和有关法规。十二、伦理原则（一）临床试验正式开始前，必须将由研究者与申办者共同讨论、修订并签字的试验方案（即本方案），报临床研究负责单位伦理委员会审批后，方可开始实施试验。如本方案在临床试验实际执行过程中出现问题，需要对本方案进行修订，请向申办者提出，经多中心协调委员会协商讨论，由临床研究负责单位对方案作出修订，以书面形式提交申办者和各参研单位签字认可，再次报请伦理委员会批准后实施；如发现涉及试验用药品的重要新资料则必须将知情同意书作书面修改送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意。（二）受试者临床试验开始前，研究者必须向受试者提供有关临床试验的详细情况，包括试验性质、试验目的、可能的受益和危险、可供选用的其它治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试者法定代理人充分了解后表示同意并签署知情同意书后方能开始临床试验。每位受试者都要留下详细的联系地址、电话、身份证等资料，同时医生要将自己的联系电话留给受试者，以便受试者在出现病情变化时能够随时找到医生，这也有利于医生随时了解病情变化，提醒受试者及时复诊，避免失访。十三、资料保存全部病例无论是观察完成还是脱落，均应按要求完成研究病历和病例报告表的填写。研究病历由各参试单位自行存档。病例报告表采用无碳复写三联单格式，在数据录入完成后，分别由临床研究负责单位、申办者存档。十四、方案的修改本方案经伦理委员会批准后，若在实施过程中有重大修改，由临床研究负责单位主要研究者撰写“方案修改说明书