doxazosinmesilate医薬品インタビューフォーム.doc

2009年8月（改訂第8版）日本標準商品分類番号i 872149医薬品日本病院薬剤師会IF記載要領（1998年9月）準拠作成血圧降下剤処方医薬品酸塩錠剤形素錠規格含量0.5mg：1錠中酸塩0.61mg（0.5mg）含有。1mg：1錠中酸塩1.21mg（1mg）含有。2mg：1錠中酸塩2.43mg（2mg）含有。4mg：1錠中酸塩4.85mg（4mg）含有。一般名和名：酸塩（JAN）洋名：doxazosin mesilate（JAN、INN）製造輸入承認年月日薬価基準収載発売年月日製造輸入承認年月日：1990年1月23日薬価基準収載年月日：1990年4月20日発売年月日：1990年4月23日開発製造輸入発売提携販売会社名株式会社担当者連絡先電話番号番号TEL：FAX：本IF2009年8月改訂添付文書記載基改訂。IF利用手引概要日本病院薬剤師会1. 医薬品作成経緯当該医薬品製薬企業医薬情報担当者（以下，MR略）等，当該医薬品評価行必要医薬品情報源使，昭和63年日本病院薬剤師会（以下，日病薬略）学術第2小委員会医薬品（以下，IF略）位置付明確化，記載様式策定。，平成10年日病薬学術第3小委員会新位置付IF記載要領策定。2. IFIF医療用医薬品添付文書等情報補完，薬剤師等医療従事者日常業務必要医薬品適正使用評価情報薬剤情報提供裏付情報等集約総合的医薬品解説書，日病薬記載要領策定，薬剤師等当該医薬品製薬企業作成及提供依頼学術資料位置付。，薬事法規制製薬企業機密等関情報，製薬企業製剤意図反情報及薬剤師自評価判断提供事項等IF記載事項。3. IF様式作成発行規格A4判，横書，原則9以上字体記載，印刷一色刷。表紙記載項目統一，原則製剤投与経路別作成。IF日病薬策定IF記載要領従記載，本IF記載要領，平成11年1月以降承認新医薬品適用，既発売品IF記載要領作成提供強制。，再審査及再評価（臨床試験実施）時点適応症拡大等，記載内容大異場合IF改訂発行。4. IF利用IF策定原点踏，MR，自己調査加IF内容充実，IF利用性高必要。MR調査補足項目，開発経緯，製剤的特徴，薬理作用，臨床成績，非臨床試験等項目挙。，随時改訂使用上注意等関事項関，当該医薬品製薬企業協力，医療用医薬品添付文書，知文書，緊急安全性情報，Drug Safety Update（医薬品安全対策情報）等薬剤師等自加筆，整備。参考，表紙下段IF作成基添付文書作成又改訂年月記載。，適正使用安全確保点記載臨床成績主外国発売状況関項目等承認外用法用量，効能効果記載場合，取扱慎重要。I概要関項目1開発経緯1977年社中央研究所（英国）於開発化合物、交感神経1受容体選択的遮断末梢血管抵抗減少降圧薬。構造上特徴、母核核有、側鎖中環有、母化合物選択性高1受容体遮断作用得、血中濃度半減期1016時間長、臨床的1日1回投与治療効果期待。国内1982年基礎的検討、1983年臨床試験開始、高血圧症褐色細胞腫高血圧症対臨床的有用性認、1990年1月承認申請高血圧症及褐色細胞腫高血圧症効能効果承認得、同年4月錠販売名発売。市販後、9,694例使用成績調査実施再審査申請行結果、1998年3月薬事法第14条第2項各号（承認拒否事由）該当再審査結果得。2製品特徴及有用性（1）1日1回投与優降圧効果示。（2）交感神経系関与大早朝血圧上昇抑制。（3）脂質代謝、感受性改善、血糖値悪影響及。（4）腎機能悪影響及、腎機能障害伴高血圧症患者通常用量投与可能。（5）副作用又臨床検査値異常4.89（508/10,391例）。重大副作用失神意識喪失（0.01）。、不整脈、脳血管障害、狭心症、心筋梗塞、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少、肝炎、肝機能障害、黄疸報告。II名称関項目1販売名（1）和名錠0.5mg1mg2mg4mg（2）洋名Cardenalin Tablets 0.5mg1mg2mg4mg（3）名称由来心血管系（Cardiovascular）作用意味英語、減少（deadrenaline）意味合合成命名。2一般名（1）和名（命名法）酸塩（JAN）（2）洋名（命名法）doxazosin mesilate（JAN、INN）doxazosin（INN）3構造式又示性式4分子式及分子量分子式：C23H25N5O5CH4O3S分子量：547.585化学名（命名法）()-1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(1,4-benzodioxan-2-ylcarbonyl)piperazine methanesulfonate（JAN）1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(1,4-benzodioxan-2-ylcarbonyl)piperazine methanesulfonate（USAN）6慣用名、別名、略号、記号番号慣用名、別名、略号：記号番号（治験番号）：UK-33,274-277CAS登録番号77883-43-3（酸塩）74191-85-8（）III有効成分関項目1有効成分規制区分処方医薬品注）注）注意医師等処方使用2物理化学的性質（1）外観性状白色帯黄白色結晶性粉末。（2）溶解性溶、酢酸（100）溶、水、又（95）溶、極溶、無水酢酸又溶。（3）吸湿性吸湿平衡測定法各種相対湿度槽（3392、25）7日間保存吸湿増量測定結果、吸湿増量吸湿性認。（4）融点（分解点）、沸点、凝固点融点：約270275（分解）（5）酸塩基解離定数pKa6.9（分光光度法、電位差滴定法）（6）分配係数100以上（/水系、pH7）0.01（/水系、pH7）（7）他主示性値該当資料3有効成分各種条件下安定性固体状態安定性溶液状態安定性溶液状態苛酷条件下生成物分解物（脱体）分解物（環）4有効成分確認試験法第3級呈色反応紫外吸収赤外吸収酸沈殿反応5有効成分定量法電位差滴定法IV製剤関項目1剤形（1）剤形区別及性状（2）製剤物性該当資料（3）識別錠0.5mg：PTC01、錠1mg：PTC02、錠2mg：PTC03、錠4mg：PTC042製剤組成（1）有効成分（活性成分）含量錠0.5mg、1mg、2mg、4mg、1錠中酸塩各0.61mg、1.21mg、2.43mg、4.85mg（0.5mg、1mg、2mg、4mg）含有。（2）添加物錠0.5mg、1mg、4mg錠、1錠中添加物結晶、乳糖水和物、酸、硫酸含有。錠2mg、1錠中添加物結晶、乳糖水和物、酸、硫酸、黄色5号含有。3製剤各種条件下安定性錠0.5mg、1mg、2mg、4mg各種条件下安定性1：PTP包装材質塩化、箔2：苛酷試験0.5mg錠。4混入可能性夾雑物（1）有効成分固体状態長期保存試験及熱、湿度、光苛酷試験分解物生成認（TLC法及HPLC法）。（2）有効成分製造工程中体混入予想、含有率0.02以下（検出限界以下）0.08極少（TLC法）。5溶出試験該当資料6製剤中有効成分確認試験法-4有効成分確認試験法準用。7製剤中有効成分定量法吸光度測定法8容器材質PTP：塩化瓶 ：V治療関項目1効能又効果高血圧症褐色細胞腫高血圧症2用法及用量通常、成人、1日1回0.5mg投与始、効果不十分場合12週間間隔14mg漸増、1日1回経口投与。、年齢、症状適宜増減、1日最高投与量8mg。、褐色細胞腫高血圧症対1日最高投与量16mg。3臨床成績（1）臨床効果1） 2） 3） 4） 二重盲検比較試験含開発時臨床試験成績疾患別有効率以下通。（2）臨床薬理試験：忍容性試験健常成人男子6名0.5、1及2mg単回経口投与、血圧用量依存的低下、低下投与48時間後顕著。脈拍数血圧低下一致増加5）。注）本剤高血圧症対承認用法用量0.58mg、1日1回。腎機能正常本態性高血圧症患者（7例）腎機能障害合併高血圧症患者（5例）対象、2mg1日1回朝食後経口投与場合臥位血圧推移検討結果、降圧効果投与開始前血圧値比較、腎機能正常群1時間後有意降圧得、効果12時間持続。腎機能障害群有意降圧投与1.5時間2時間後降圧効果認、1012時間後有意6）。、2mg1日1回朝食後58日間連続経口投与、投与終了日降圧効果推移、降圧効果投与前血圧値比較腎機能正常群24時間有意降圧効果維持、腎機能障害群平均血圧1時間後10時間後有意降圧効果認。腎機能正常群、腎機能障害群最大降圧投与46時間後認6）。注）本剤高血圧症対承認用法用量0.58mg、1日1回。（3）探索的試験：用量反応探索試験本態性高血圧症患者141例対象、本剤1日1回朝食後0.5mg投与開始、効果不十分場合1日最高投与量16mg漸増12週間投与結果、累積有効率1日4mg70.0、8mg80.6、16mg80.6、通常1日4mg以下投与量十分降圧効果得考。、16mg増量場合、有効率上昇認、1日最高投与量8mg妥当考1）。注）本剤高血圧症対承認用法用量0.58mg、1日1回。一方、褐色細胞腫高血圧症患者24例対象、本剤治療期約2週間、1日1回朝食後0.516mg原則、必要応14回分割投与結果、1日516mg投与量良好効果認症例、本症場合1日16mg増量考慮判断7）。注）本剤褐色細胞腫高血圧症対承認用量0.516mg。（4）検証的試験1）無作為化平行用量反応試験該当資料2）比較試験本態性高血圧症患者252例対象、本剤（0.54mg、1日1回）有用性（1.56mg/日、分3）対照薬12週間二重盲検群間比較試験検討結果、本剤有用性認4）。3）安全性試験本態性高血圧症患者61例対象、0.516mg1日1回1年以上投与結果、本剤有用性確認8）。注）本剤高血圧症対承認用法用量0.58mg、1日1回。4）患者病態別試験重症高血圧症：重症高血圧症患者28例対象、他剤併用下1日0.516mg朝食後418週間投与結果、本剤有用性確認9）。：未治療時拡張期血圧120mmHg以上、利尿薬1遮断薬以外降圧薬併用拡張期血圧110mmHg以上注）本剤高血圧症対承認用法用量0.58mg、1日1回。腎障害伴高血圧症：腎性高血圧症及腎障害伴高血圧症患者25例対象、0.58mg1日1回朝食後412週間投与結果、本剤有用性確認10）。（5）治療的使用1）使用成績調査特別調査市販後臨床試験使用成績調査高血圧症対有効率（下降以上）、75.5（7,155/9,483）、開発時比較殆差認。（-3（1）臨床効果参照）2）承認条件実施予定内容又実施試験概要該当。VI薬効薬理関項目1薬理学的関連化合物又化合物群受容体遮断剤（、）、誘導体（塩酸塩、塩酸塩、塩酸塩水和物）2薬理作用（1）作用部位作用機序1）作用部位：血管平滑筋交感神経1受容体11） 12） 2）作用機序：末梢血管1受容体選択的遮断、末梢血管拡張、全末梢抵抗減少結果降圧作用示11） 12）。（2）薬効裏付試験成績1）1受容体選択性摘出肺動脈用実験1受容体選択性指数（2/1）600以上、289、0.12、選択性2倍、約5000倍優11）。2）降圧作用i 動物投与経路結果単回投与高血圧自然発症（SHR）12） 13） 経口0.55.0mg/kg経口投与用量依存的血圧下降示、血圧下降13時間後得、8時間後持続。血圧30mmHg下降要量（ED30）0.95mg/kg。一方（0.3 mg/kg）経口投与血圧下降1時間後示、投与10時間後、投与前値。ED300.3mg/kg腎性高血圧12） 13） 経口0.55.0mg/kg投与、SHR同様血圧下降示。ED300.92mg/kg。ED300.33mg/kgDOCA高血圧12） 経口0.55.0mg/kg投与用量依存的血圧下降示、投与2時間後得、降圧作用8時間以上持続。ED300.96mg/kg正常血圧12） 経口10、30mg/kg経口投与血圧影響、100mg/kg投与軽度血圧下降認。腎性高血圧12） 経口0.11.0mg/kg経口投与用量依存的血圧下降示、投与46時間後。作用持続（0.1mg/kg）8時間以上持続、24時間後投与前値戻。（但、0.3mg/kg以上24時間後作用認。心拍数対、0.11.0mg/kg投与投与前値有意差認。一方0.11.0mg/kg経口投与血圧下降投与12時間後。）i 動物投与経路結果連続投与高血圧自然発症（SHR）12） 経口1mg/kg1日1回14日間連続経口投与時、降圧作用耐性認。腎性高血圧11） 経口0.5mg/kg/日10日間連続経口投与、降圧作用耐性認、心拍数殆影響及。高血圧自然発症（SHR）12） 経口併用降圧作用増強傾向認（8日間連続投与）。3）血漿活性動物投与経路結果腎性高血圧12） 経口0.10.3mg/kg経口投与4時間後血漿活性投与前値比有意変化認。4）運動負荷血圧上昇心拍数増加及影響腎性高血圧運動負荷血圧上昇及心拍数増加対心拍数増加影響血圧有意抑制、心拍数増加。）社内資料5）脂質代謝及影響高摂食組織及肝脂肪分解酵素活性投与時14、13増加傾向示対、-20、-9抑制傾向示、両群間有意差認14） 15） 16） 17）。6）心拍数、心拍出量及心左室駆出分画及影響本態性高血圧患者投与時、心拍出量増加傾向、心拍数変動認、左室駆出分画増加傾向認。一方、非選択性1遮断薬tilisolol心拍数減少、心拍出量有意低下、左室駆出分画変動認18）。VII薬物動態関項目1血中濃度推移測定法（1）治療上有効血中濃度該当資料、腎機能正常腎機能障害有高血圧症患者、本剤薬物動態降圧効果検討結果、有効血中濃度明確規定、最高血中濃度到達時間最大降圧効果時間的認規定考6）。（2）最高血中濃度到達時間対象投与量例数Tmax健康成人5） 0.5mg単回経口1mg単回経口2mg単回経口6661.6時間1.61.7腎機能正常本態性高血圧症患者6） 2mg単回経口2mg連続経口771.41.5腎機能障害合併高血圧症患者6） 2mg単回経口2mg連続経口551.31.4（3）通常用量血中濃度1）健康成人単回投与5） 健康成人男子6名対象錠0.5mg、1mg及2mg空腹時単回投与（法）時血漿中濃度推移下図如、用量依存的増加示。2）高血圧症単回投与6） 腎機能正常本態性高血圧症患者（7例）腎機能障害合併高血圧症患者（5例）対象、2mg朝食後単回経口投与場合血漿中濃度（HPLC法測定）推移検討。血漿中濃度腎機能正常群障害群間有意差認。3）高血圧症連続投与6） 腎機能正常本態性高血圧症患者（7例）腎機能障害高血圧症患者（5例）2mg1日1回朝食後58日間連続経口投与、投与終了日血漿中濃度（HPLC法測定）推移、血中濃度推移腎機能正常群障害群有意差認。4）腎機能障害患者参考外国人19） 健常成人、腎機能障害伴高血圧症患者及末期腎不全透析行患者1mg単回投与結果、腎機能障害伴高血圧症患者、末期腎不全透析行患者薬物動態健常成人有意差認。5）肝機能障害患者参考外国人20） 肝機能低下患者（肝硬変患者）12例及健常成人12名錠2mg単回経口投与結果、臨床的影響明、肝機能低下患者AUC24684nghr/mL健常成人値17261nghr/mL比有意増大。6）高齢者参考外国人21） 高齢健常者12名（平均71.4歳）及若年健常成人6名1mg静注、又2mg単回経口投与結果、高齢健常者若年健常成人比分布容積有意高値示、及血漿中濃度半減期有意変化認。7）食事影響参考海外22） 健常成人12名1mg法空腹時食後（朝食後20分）単回経口投与結果、最高血漿中濃度到達時間2.3時間及3.9時間、最高血漿中濃度6.8ng/mL、血漿中濃度時間曲線下面積（AUC036）空腹時及食後投与間有意差認、吸収及食事影響少考。（4）中毒症状発現血中濃度該当資料2薬物速度論的（1）吸収速度定数該当資料（2）参考外国人23） 64.513.9（3）消失速度定数5） 0.181/hr（2mg投与時）（4）5） 8.57L/hr（2mg投与時）（5）分布容積5） 1.203L/kg（2mg投与時）（6）血漿蛋白結合率24） 98.9（平衡透析法、100ng/mL）血清：96.7（蛋白濃度：40mg/mL）：77.1（蛋白濃度：20mg/mL）1- ：87.5（蛋白濃度：0.9mg/mL）3吸収吸収部位：腸管吸収率：参考外国人23） 健常成人男子2名経口（2mg）及静注（1mg）結果、生物学的利用率63。4分布参考動物（雄）14C-10mg/kg経口投与場合、各種臓器組織内放射能濃度、投与1時間後達。時濃度肝臓最高、次腎、副腎、肺、順脂肪、皮膚、筋肉血漿中濃度同程度、脳、脊髄、精巣内濃度血中約1/41/7低、投与後48時間臓器組織検出限界以下低下。）社内資料14C-10mg/kg経口投与臓器組織内放射能濃度（1）血液脳関門通過性参考動物（雄）10mg/kg経口投与場合、脳分布少、脳関門通過性低考。（2）胎児移行性参考動物妊娠10mg/kg経口投与場合、僅胎仔移行認。）社内資料（3）乳汁中移行性参考動物自然分娩授乳10mg/kg経口投与場合、乳汁中濃度投与4時間後最高濃度3.02g/g達、投与2時間後最高血漿中濃度（0.33g/mL）約9倍値示投与24時間後0.023g/g低下。）社内資料（4）髄液移行性該当資料（5）他組織移行性5） 健常成人6名錠2mg単回経口投与血漿中濃度成績算出分布容積1.2L/kg、組織移行性良好考。5代謝（1）代謝部位及代謝経路高血圧症患者4例2mg単回経口投与24時間後尿HPLC法分析行結果、尿中排泄率3.0、未変化体及代謝物下表。）社内資料参考外国人25） Kaye、14C-2mg単回経口投与、投与7日目糞便、尿中排泄率代謝物検索（Radio TLC法）行結果、糞便中及尿中放射能排泄率、投与量63、9、同定得糞便中未変化体及代謝物下表、排泄率合計45。以上尿糞便中排泄成績、代謝経路次図推定。推定代謝経路（2）代謝関与酵素（CYP450等）分子種該当資料（3）初回通過効果有無及割合該当資料参考-3吸収参照（4）代謝物活性有無及比率参考12） 血中認6-遊離体高血圧自然発症、同程度降圧作用。（5）活性代謝物速度論的高血圧症患者2mg8日間連続経口投与患者血中6-遊離体認、Tmax2時間、Cmax0.5ng/mL。）社内資料6排泄（1）排泄部位該当資料（2）排泄率-5（1）代謝部位及代謝経路参照単回経口投与健常成人6名錠0.5mg、1mg又2mg単回経口投与投与後24時間未変化体尿中排泄率1以下5）。反復経口投与高血圧症患者（腎機能正常例）7例2mg1日1回5日又8日間経口投与、投与初日及最終日投与後24時間未変化体尿中排泄率0.59、1.166）。参考外国人25） Kaye14C-2mg単回経口投与時投与7日目糞便、尿中排泄率投与放射能63、9糞便中移行主。、未変化体糞中排泄率投与量5。（3）排泄速度該当資料7透析等除去率（1）腹膜透析除去19）。（2）血液透析除去19）。（3）直接血液灌流該当資料VIII安全性（使用上注意等）関項目1警告内容理由該当2禁忌内容理由禁忌（次患者投与）本剤成分対過敏症既往歴患者3効能効果関連使用上注意理由該当4用法用量関連使用上注意理由該当5慎重投与内容理由慎重投与（次患者慎重投与）（1）5阻害作用有薬剤服用患者相互作用項参照（2）肝機能障害患者主肝臓代謝、血中濃度時間曲線下面積（AUC）増大（薬物動態項参照）。解説-1血中濃度推移測定法参照6重要基本的注意理由及処置方法重要基本的注意（1）起立性低血圧、臥位立位又坐位血圧測定行、体位変換血圧変化考慮、坐位血圧。（2）本剤投与初期又用量急増時等、立、脱力感、発汗、動悸心悸亢進等。際仰臥位適切処置行。、必要応対症療法行。（3）本剤投与初期又用量急増時等起立性低血圧基等、高所作業、自動車運転等危険伴作業従事場合注意。解説既承認類似化合物（塩酸塩、塩酸塩）及社使用上注意準。7相互作用（1）併用禁忌理由該当（2）併用注意理由i i 併用注意（併用注意）i 薬剤名等臨床症状措置方法機序危険因子i i 利尿剤又他降圧剤相互作用増強、減量注意。相互作用増強。i 5阻害作用有薬剤塩酸水和物酸併用等自覚症状伴症候性低血圧来報告26） 27）。血管拡張作用降圧作用有、本剤降圧作用増強。i 8副作用（1）副作用概要開発時及承認後6年間調査（再審査終了時）28）、10,391例中508例（4.89）副作用又臨床検査値異常認。副作用主、感（0.74）、起立性（0.51）、頭痛頭重（0.35）、動悸心悸亢進（0.30）等。臨床検査値異常ALT（GPT）上昇（0.42）、AST（GOT）上昇（0.31）、Al-P上昇（0.24）等。1）重大副作用初期症状失神意識喪失：失神意識喪失（0.01）。起立性低血圧多、症状場合投与中止、仰臥位適切処置行。不整脈：不整脈、異常認場合投与中止適切処置行（頻度不明）注）。脳血管障害：脳血管障害、異常認場合投与中止適切処置行（頻度不明）注）。狭心症：狭心症、異常認場合投与中止適切処置行（頻度不明）注）。心筋梗塞：心筋梗塞、異常認場合投与中止適切処置行（頻度不明）注）。無顆粒球症、白血球減少、血小板減少：無顆粒球症、白血球減少、血小板減少、観察十分行、異常認場合投与中止適切処置行（頻度不明）注）。肝炎、肝機能障害、黄疸：肝炎、AST（GOT）、ALT（GPT）、-GTP著上昇等伴肝機能障害、黄疸、観察十分行、異常認場合投与中止、適切処置行（頻度不明）注）。注：自発報告頻度不明。2）他副作用i i 次副作用認場合、必要応、減量、投与中止等適切処置行。i i 0.11未満0.1未満頻度不明注1）i i 肝臓AST（GOT）、ALT（GPT）、Al-P上昇LDH上昇胆汁滞i 循 環 器起立性、起立性低血圧、低血圧、動悸心悸亢進、頻脈、（顔面潮紅等）胸痛胸部圧迫感徐脈i 精神神経系、頭痛頭重、眩暈眠気、不眠、感耳鳴、興奮、振戦、知覚鈍麻、不安、病、神経過敏i 消 化 器悪心嘔吐腹痛、口渇、食欲不振、下痢、便秘消化不良、鼓腸放屁i 筋骨格系i 関節痛、筋力低下、筋痙直、筋肉痛、背部痛i 呼 吸 器i 息苦、鼻出血、鼻炎、咳気管支痙攣悪化、呼吸困難i 泌尿生殖器i 頻尿夜間頻尿、尿失禁持続勃起、勃起障害、射精障害（逆行性射精等）、血尿、排尿障害、多尿i 過敏症注2）i 発疹、瘙痒感蕁麻疹、血管浮腫、光線過敏症i 血液白血球減少血小板減少紫斑i 眼i 目、術中虹彩緊張低下症候群（IFIS）i 他倦怠感浮腫、脱力感、異常感覚、発熱発汗、疼痛、体重増加、女性化乳房、脱毛i 注1：自発報告頻度不明。注2：発現場合投与中止。i （2）項目別副作用発現頻度及臨床検査値異常一覧開発時及承認後6年間調査（再審査終了時）28）、10,391例中508例（4.89）以下副作用又臨床検査値異常認。（3）基礎疾患、合併症、重症度及手術有無等背景別副作用発現頻度（4）薬物対注意及試験法-2禁忌内容理由参照9高齢者投与高齢者一般過度降圧好（脳梗塞等起）、低用量投与開始患者状態観察慎重投与。10妊婦、産婦、授乳婦等投与（1）妊娠中投与関安全性確立、妊婦又妊娠可能性婦人、治療上有益性危険性上判断場合投与。（2）動物（）乳汁中移行報告24）、授乳中婦人投与場合授乳中止望。（3）胎仔器官形成期投与試験、120mg/kg投与及100mg/kg投与胎仔死亡率増加報告29）。-4（3）乳汁中移行性、-2（3）生殖発生毒性試験参照11小児等投与低出生体重児、新生児、乳児、幼児又小児対安全性確立。12臨床検査結果及影響特13過量投与症状：過量投与低血圧起可能性。処置：過量投与結果低血圧場合、直患者足高仰臥位保。他必要応適切処置行。本剤蛋白結合率高、透析有用。参考米国添付文書30）下記記載。40mg服用：故意服用青年2例、胃洗浄及活性炭投与完全回復。60mg服用：慢性腎不全、及病合併32歳女性故意服用例、低血圧大発作起死亡。血中濃度0.9g/mL（通常用量服用中高血圧患者血中濃度0.02g/mL）。70mg服用：39歳女性及服用低血圧起、補液有効。4mg 服用：2歳幼児誤服用事故、胃洗浄行、救急治療室5時間観察行間、血圧正常。1mg 服用：6月乳児誤服用事故、眠気招報告。14適用上及薬剤交付時注意（患者等留意必須事項等）薬剤交付時：PTP包装薬剤PTP取出服用指導（PTP誤飲、硬鋭角部食道粘膜刺入、更穿孔縦隔洞炎等重篤合併症併発報告）。重要基本的注意（3）本剤投与初期又用量急増時等起立性低血圧基等、高所作業、自動車運転等危険伴作業従事場合注意。15他注意1遮断薬服用中又過去服用経験患者、1遮断作用考術中虹彩緊張低下症候群（Intraoperative Floppy Iris Syndrome）報告。解説本剤服用中患者白内障等眼科手術受際、手術前眼科医本剤服用旨伝指導。16他IX非臨床試験関項目1一般薬理一般薬理試験成績一覧表2毒性（1）単回投与毒性試験（2）反復投与毒性試験1）亜急性毒性試験20、60、150、300、600mg/kg1日1回30日間経口投与実験、150mg/kg以上群体重増加抑制、SGOT、SGPT上昇、肝細胞変性壊死。最大無影響量60mg/kg/日。2）慢性毒性試験5、20、50、100mg/kg1日1回12月間経口投与実験、薬物起因死亡例、20mg/kg以上投与群雄自発運動減少、眼瞼下垂、軽度体重増加抑制認。20mg/kg以上軽度血脾臓重量増加、臨床化学的所見、剖検及組織学的所見等諸検査成績変化認。最大無影響量諸検査成績対照群差5mg/kg/日。（3）生殖発生毒性試験29） 妊娠前及妊娠初期、100mg/kg群親動物軽度体重増加抑制、交尾率、受胎率影響認。胎仔器官形成期投与試験、120mg/kg群及100mg/kg群胎仔死亡率増加、催奇形作用認。、出生仔影響認。周産期及授乳期投与試験、50mg/kg群出生仔軽度体重増加抑制、発育遅延、20mg/kg以上群出生仔生後4日生存率軽度低下認。（4）他特殊毒性1）抗原性試験抗原性、全身性試験、IgE抗体産生試験、抗血清用沈降反応、passive cutaneous anaphylaxis（PCA）反応及赤血球凝集反応検討、場合陰性。2）変異原性試験微生物用復帰突然変異試験、V79培養細胞用染色体異常試験検討、変異原性認。3）原性該当資料参考国外2.5、10、40mg/kg24月間経口投与実験、特定腫瘍発生増加、自然発生腫瘍対照群差異、催腫瘍性認。4）視覚及影響12月間経口投与試験、眼科学的検査、眼球病理組織学的検査異常認。5）聴覚及影響100、300mg/kg/日28日間経口投与